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河北医科大学 硕士学位论文 银屑病的生物治疗进展 姓名：要少茹 申请学位级别：硕士 专业：皮肤病与性病学 指导教师：四荣联 20090301 中文摘要 银屑病的生物治疗进展 摘要 银屑病是一种慢性T 细胞介导的炎性增殖性皮肤病，随着银 屑病免疫病理机制研究的不断深入及基因工程技术的突飞猛进。 人们陆续开发出多种生物制剂，可以特异性作用于T 细胞活化过 程中不同的信号转导分子及途径，从而阻断疾病进程，在临床试 验或临床治疗中取得了良好的效果。根据作用靶点不同，这些生 物制剂可分为抑制抗原呈递和共刺激、抑制T 淋巴细胞活化、直 接杀伤活化的T 淋巴细胞、抑制炎症介质和调节细胞因子平衡5 类。目前有少数应用生物制剂与传统药物联合治疗银屑病的资料。 生物制剂与传统药的联合应用方案，其远期疗效和不良反应尚需 进一步研究、观察。 总之，一些靶位特异性生物制剂，无论是在缓解银屑病病情、 延长复发间歇期，还是在安全性方面都表现出独特的治疗优势，展示 了良好的临床应用前景。但是，生物制剂临床使用仍不成熟，相信 随着医药生物技术的不断进步，通过多分子靶标策略、多靶位联合 用药以及把传统治疗和新的生物制剂结合起来使用，有望使银屑病 的病情长期缓解甚至治愈，大大改善患者的生活质量。 关键词：银屑病；生物制剂；生物治疗 英文摘要 A d v a n c e so fb i o l o g i ca g e n t si nt h et r e a t m e n to f p s o r i a s i s A B S T R A C T P s o r i a s i sI SB O Wm o r e r e c o g n i z e d a sac h r o n i c T l y m p h o c y t e m e d i a t e di n f l a m m a t o r ya n d p r o l i f e r o u s s k i n d is e a s e W i t ht h es t u d yo fi m m u n e p a t h o g e n e s i sa n dt h ep r o g r e s s o f g e n e t i ce n g i n e e r i n g t e c h n o l o g y ，i t h a sb e e ng r a d u a l l y d e v e l o p e daw i d er a n g eo fb i o l o g i c a la g e n t s ，w h i c hc a nb e r o l e - s p e c i f i c t od i f f e r e n t s i g n a l t r a n s d u c t i o nm o l e c u l e sa n d c h a n n e l si nt h ec o u r s eo fTc e l la c t i v a t i o n ， b l o c k i n gt h e d i s e a s ep r o c e s s B i o l o g i c a la g e n t sh a v ea c h i e v e dg o o dr e s u l t si n c l i n i c a lt r i a l sa n dc l i n i c a lt r e a t m e n t A c c o r d i n gt ot h er o l eo f t a r g e t s ，t h e y c a nb ed i v i d e di n t o5 c a t e g o r i e s ：i n h i b i t a n t i g e n - - p r e s e n t i n g a n dC O s t i m u l a t i o n ；Qi n h i b i tTl y m p h o c y t e a c t i v a t i o n ；d i r e c t a n t i a c t i v a t e dTl y m p h o c y t e s ；i n h i b i t i n f l a m m a t o r ym e d i a t o r s ； r e g u l a t i o no fc y t o k i n eb a l a n c e T h e r e i saf e wo fi n f o r m a t i o na b o u tt h ea p p l i c a t i o no fb i o l o g i c a l a g e n t sa n dt h et r a d i t i o n a lm e d i c i n e i nt r e a t m e n to fp s o r i a s i s ，t h e jo i n ta p p l i c a t i o n s ，a n d i t s l o n g - t e r me f f i c a c y a n da d v e r s e r e a c t i o n sr e q u i r e sf u r t h e rs t u d ya n do b s e r v a t i o n I ns h o r t ，an u m b e ro f t a r g e t s p e c i f i cb i o l o g i c a la g e n t s ， w h e t h e ri nt h ep s o r i a s i sd i s e a s er e m i s s i o n ，r e c u r r e n c ei n t e r v a l p r o l o n g a t i o n ，o rs e c u r i t yh a v e s h o w nu n i q u ea d v a n t a g e so ft h e t r e a t m e n t ，s h o w i n gag o o dc l i n i c a la p p l i c a t i o np r o s p e c t 2 英文摘要 H o w e v e r , c l i n i c a lu s eo fb i o l o g i c a la g e n t si s s t i l ln o tr i p e W i t h t h ea d v a n c e so fp h a r m a c e u t i c a lb i o t e c h n o l o g y ，t h r o u g ht h e m u l t i m o l e c u l a rt a r g e ts t r a t e g y , m u l t i - t a r g e tc o m b i n a t i o na sw e l l a st h ec o m b i n a t i o no ft r a d i t i o n a lt r e a t m e n ta n dan e wb i o l o g i c a l a g e n t s ，w eb e l i e v et h a tp s o r i a s i sw o u l db el o n g t e r mr e m i s s i e d o re v e nc u r e d ，a n dt h eq u a l i t yo fl i f eo fp a t i e n t sw o u l db e g r e a t l yi m p r o v e d K e yw o r d s ：p s o r i a s i s ；b i o l o g i c a la g e n t s ；b i o l o g i c a lt h e r a p y 河北医科大学 学位论文使用授权及知识产权归属承诺 本学位论文在导师( 或指导小组) 的指导下，由本人独立完 成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北医科大 学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。 凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医 科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北 医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。 研究生签名：孽弦导师签章：撒二级学院领导 of ，年 占 河北医科大学 研究生学位论文独创性声明 月8日 本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果， 除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经 发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本 人独立撰写，文责自负。 研究生签名：凄怂 导师签章：拟 o 年6 其8 E t 综述 综述 银屑病的生物治疗进展 银屑病是一种反复发作的、以表皮增殖和炎症为特征的 红斑鳞屑性皮肤病，俗称“牛皮癣”，它最具特征性的损害是 慢性、境界清楚的银白色鳞屑性红色斑丘疹及斑块。其病因 尚未完全明确，可能与遗传、感染、内分泌紊乱、环境及精 神等因素有关。目前人们较为公认银屑病是在多基因遗传背 景下发生的、以T 细胞为主的多种免疫细胞共同参与的免疫 功能调节异常的疾病，其中T 细胞的活化及其功能的异常发 挥对疾病的发生、发展、转归有着重要的作用。虽然临床上 有诸多的治疗药物及方法，但仍没有彻底根治的方法，使该 病反复发作，迁延不愈。随着对银屑病发病机制及免疫学机 制研究的不断深入，人们陆续开发出多种生物制剂，可以特 异性作用于T 细胞活化过程中不同的信号转导分子及途径， 从而阻断疾病进程，在临床试验或临床治疗中取得了良好的 效果。免疫生物制剂因为没有靶器官毒性，具有更好的安全 性，因而为长期控制银屑病带来了希望。现进行综述如下。 1 银屑病生物治疗的免疫病理基础 过去认为银屑病的特征是角质形成细胞( K C ) 增殖与分 化异常、伴显著的炎症细胞浸润。近年研究上有了显著的突 破，现认为银屑病是多基因遗传背景下的T 细胞异常的免疫 性疾病。比较一致的观点是：银屑病的发病机制与细胞免疫， 尤其与T 细胞密切相判1 1 。其病理过程包括T 细胞浸润、真皮 血管的改变、表皮角质细胞过度增生和异常分化。真皮内的 C D 4 + T 细胞及其产生的细胞因子是银屑病发病的中心环节， 综述 角质细胞与血管内皮细胞的变化只是继发于细胞免疫机制 异常的一种改变 2 1 。 若要皮肤产生T 细胞应答，则抗原提呈细胞( 表皮中的 L a n g e r h a n s 细胞) 加工处理自身抗原并迁移至局部淋巴结， 接触天然T 细胞( C D 4 5 R A + ) 。分子间的相互作用激活T 细胞， 后者分化为C D 4 5 R O + 记忆T 细胞并表达皮肤归巢受体一皮肤淋 巴细胞相关抗原( c u t a n e o u sl y m p h o c y t e a s s o c i a t e d a n tig e n ，C L A ) 。活化后的T 细胞( C D 4 5 R O + 和C L A + ) 再次进入 循环并移行至皮肤炎症部位。针对不同的抗原，T 细胞发挥 不同的效应功能，包括分泌炎症性细胞因子【3 】。 银屑病的细胞免疫过程可简单归纳如下：( 1 ) 朗格罕斯 细胞、树突状细胞等抗原呈递细胞( A P C ) 捕获抗原，加工处理 后呈递于细胞表面。( 2 ) 活化的A P C s 经毛细血管后静脉丛进 入皮肤淋巴结。( 3 ) 在淋巴结内，A P C 将抗原呈递给自然T 细 胞( C D 4 5 R A + ) ，T 细胞活化增殖分化成为记忆效应性T 细胞 ( C D 4 5 R O + ) 。( 4 ) 活化的T 细胞表面表达皮肤淋巴细胞相关 ( C L A ) 抗原，促进T 细胞进入外周皮肤组织( 表皮主要为C D 8 + T 细胞，真皮内为C D 4 + T 细胞) 。( 5 ) 活化的T 细胞在病灶内诱 导产生各种炎症因子和细胞因子，而发生级联反应，导致了银 屑病一系列特征性病理改变的发生如角朊细胞增殖和分化 不全、血管内皮细胞的改变等【4 1 。 2 生物制剂简介 生物制剂是从动物组织提取或利用重组D N A 技术大规 模合成具有一定药理作用的生物蛋白质分子，可以模拟或干 扰体内某种蛋白质分子的功能。根据其生物学特性可分为三 类：单克隆抗体、免疫球蛋白融合蛋白及重组人源细胞因子 综述 【，6 J o 单克隆抗体( M o n o c l o n a lA n t i b o d y ，M c A b ) 即单个B 淋巴细胞克隆所分泌的抗体。抗体主要由B 淋巴细胞合成， 每个B 淋巴细胞有合成一种抗体的遗传基因。当机体受抗原 刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基 因的B 细胞。被激活的B 细胞分裂增殖形成该细胞的子孙， 即克隆。如果选出一个合成一种抗体的细胞进行培养，就可 得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。单克隆 细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。 既往的单抗大多为鼠源性的，作为异体蛋白质作用于人体 时，其一，半衰期短，在体内很难发挥效果：其二，反复使用 后，会诱导机体产生抗鼠抗体( H A M A ) ，限制了临床的应用。 改进的主要目的是降低鼠单抗的免疫原性，技术包括将己有 的鼠单抗进行基因工程的人源化重组，目前己成功地构建了 人一鼠嵌合抗体( x i m a b ) ，含有周期性鼠源性序列的人源化 抗体( z u m a b ) 及完全人源化抗体。这样既可提高其安全性， 延长半衰期，同时又大大地降低了非特异免疫性，这种基因 工程重组的单抗更具有种特异性，比普通免疫抑制剂疗效更 高【7 ，8 1 。 免疫球蛋白( I g ) 融合蛋白是指在基因水平将目的蛋白 基因同I g 部分片段基因相连，并在真核或原核细胞中表达 的具有上述2 部分结构域的重组蛋白。由于目的蛋白同免疫 球蛋白部分结构域融合，使重组蛋白获得了多种新的特性： ( 1 ) 引入的重链稳定区C H 结构域使重组蛋白具有更长的半衰 期，更适合于体内的应用。( 2 ) 通过抗F c 段亲和层析，葡萄 球菌A ( G ) 蛋白可以方便地进行纯化及免疫共沉淀实验。( 3 ) 综述 由于存在大量商品化的与F c 段配套的产品，使融合蛋白的 检测更加方便、特异、敏感。( 4 ) F c 段具有穿过胎盘、结合 补体并介导补体依赖的细胞毒作用，介导A D C C 效应等，这 一特性被应用于某些疾病的靶向性治疗。( 5 ) 不同I g ( I g G 、 I g M 、I g A ) F c 结构域可以形成多聚体分子，提高重组蛋白结 合抗原或配体的能力。由于上述因素，工g 融合蛋白被广泛应 用于细胞膜表面分子结构与功能研究。已经在感染性疾病、 自身免疫性疾病及移植排斥反应的治疗方面发挥着越来越 重要的作用。 从分子结构来看，细胞因子都是小分子的多肽，多数由 1 0 0 个左右氨基酸组成。细胞因子与靶细胞表面的细胞因子 受体特异结合后才能发挥其生物学效应，这些效应包括促进 靶细胞的增殖和分化，增强抗感染和杀肿瘤细胞效应，促进 或抑制其他细胞因子的合成，促进炎症过程，影响细胞代谢 等。细胞因子的这些作用具有网络性的特点，即每种细胞因 子可作用于多种细胞；每种细胞可受多种细胞因子的调节； 不同细胞因子之间具有相互协同或相互制约的作用，由此构 成了复杂的细胞因子免疫调节网络。由于细胞因子为人体自 身成分，通过调节机体生理过程和免疫力来治疗疾病，在低 剂量即可发挥作用，因而疗效显著、副作用小，是一种全新 的生物疗法。目前，基因重组的细胞因子作为一种新型的生 物应答调节剂在临床应用上取得了令人瞩目的成就。 3 治疗银屑病的生物制剂 随着对银屑病发病机制及免疫学机制研究的不断深入， 人们陆续开发出多种生物制剂，可以特异性作用于T 细胞活 化过程中不同的信号转导分子及途径，从而阻断疾病进程。 综述 此类生物制剂均通过生物工程技术获得，按性质大致可以划 分为重组单克隆抗体( 单抗) 、重组抗体融合蛋白、重组细 胞因子或生长因子等3 大类；根据不同的作用靶点，这些生 物制剂可分为抑制抗原呈递和共刺激、抑$ 1 J T 淋巴细胞活化、 直接杀伤活化的T 淋巴细胞、抑制炎症介质和调节细胞因子 平衡5 类p J 。 3 1 抑制抗原呈递和共刺激的生物制剂。 3 1 1E f a li z u m a b ( 依法利珠单抗) 3 1 1 1 化学结构和药理作用 该药商品名为R a p ti v a ，是一种针对C D ll a 的人源化单克 隆I g G l 抗体。L F A 一1 是T 细胞的表面分子，它通过与抗原呈递 细胞膜表面的 5 4 相互作用，为T 细胞活化提供共刺激信号。 这对于T 细胞的活化以及向皮肤的迁移、T 细胞与血管内皮和 角质形成细胞的黏附均发挥重要的作用。C D ll a 矛D C D l 8 是组 成L F A - 1 的亚单位，抗C D ll a 单克隆抗体通过阻断T 细胞表面 的L F A 一1 与抗原呈递细胞、血管内皮和角质形成细胞表面 C D 5 4 的相互作用，减少T 细胞向皮损内的迁移、抑制皮损内促 炎细胞因子的分泌而发挥治疗作用【10 1 。美国F D A 于2 0 0 3 年1 0 月批准该药用于治疗中重度寻常型银屑病。 3 1 1 2 临床研究 G o r d o nK B 等报告临床试验证明依法利珠单抗治疗1 2 周，5 9 的患者( n = 3 6 9 ) P A S I 减少了5 0 ，而安慰剂组患者 ( n = 1 8 7 ) 仅减少1 4 。依法利珠组2 7 的患者P A S I 减少7 5 ，而 安慰剂组仅4 【7 】。在最初1 2 周治疗后，继续延长1 2 周开放性治 疗，P A S I 减少5 0 和7 5 的患者比例继续增高。对接受6 0 周治 疗的2 2 8 f f 0 患者的分析，结果5 8 的患者在第6 0 周H 寸P A S I 减少 综述 7 5 ，其中2 9 的患者P A S I 减少9 0 ，接近完全消退水平【1 。 G o t t l i e b 等【1 2 】报道了一项剂量递增的开放性多中心研 究，3 9 例中到重度斑块型银屑病患者被分成3 组：第1 组每周 或每2 周静脉给药0 1 m g k g ，第2 组每周静脉给药0 3 m g k g ， 第3 组周剂量从0 3 m g k g 增2 D N 0 6 或1 O m g k g ，共治疗7 周， 分别在用药前用药后第2 8 天和第5 6 天取皮肤活检。结果发 现，用药剂量与临床疗效和组织学变化具有相关性，3 种剂 量组的P A S I 评分依次下降1 0 、4 5 和4 7 。在组织学方面， 第2 、第3 组的表皮和真皮中的T 淋巴细胞数、表皮厚度、 I C A M l 和角蛋白1 6 ( K 1 6 ) 均明显下降，第1 组则无改变。提 示静脉应用e f a liz u m a b 的周剂量达到O 3 m g k g 或以上才可 获得较明显的临床疗效。一项研究比较了依法利珠单抗皮下 与静脉注射给药所产生的疗效，发现皮下注射给药的不良反 应较静脉用药明显减轻，而且用药方便，患者也更易于接受。 G o u d o nK B 等进行的一项依法利珠单抗的I I I 期临床试验 观察中，采用皮下注射该药1 - 2 m g k g ，每周一次，连续用药 1 2 周，停药后再观察1 2 周；对P A S I 评分下降未超过5 0 以上 者再进行另外一个1 2 周的重复治疗。结果，第1 2 周时，P A S I 评分下降达5 0 以上者l m g k g 治疗组为2 2 ，2 m g k g 组达2 8 ， 而安慰剂组为5 ，治疗组与安慰剂组间有非常显著性差异 ( P O 0 0 1 ) ；再次接受依法利珠单抗治疗的患者中7 7 继续进 步，并维持疗效达2 4 周，而安慰剂组仅为2 【1 3 】。 C r a igL 等报告在一项用依法利珠单抗治疗银屑病的临 床I I I 期试验研究中，约2 ，7 0 0 名银屑病患者参加，试验分为短 期( 1 2 周) 、中期( 2 4 周) 、长期( 3 6 月) 及安慰剂对照组，其临 床P A S I7 5 下降率分别为2 7 、4 4 $ N 4 7 。该药治疗过程中 综述 可出现轻度流行性感冒样症状、血小板减少等副作用【1 4 】。 C o s t a n z oA 等报告两项随机双盲安慰对照I I I 期临床研究： 所有患者为中重度银屑病，P A S I 1 2 0 ，皮损面积1 0 体表 面积，3 9 4 歹0 患者每周接受1 O m g k g ，连续1 2 周，4 0 9 列患者每 周接受2 O m g k g ，连续1 2 周，2 9 2 f f I 每周接受安慰剂治疗，在 治疗8 4 d ，1 O m g ( k g 周) 组2 9 2 的患者$ n 2 O m g ( k g 周) 组2 7 6 患者P A S I 改善7 5 ，而安慰对照组仅3 4 ：此 外，1 O m g ( k g 周) 组5 5 6 的患者和2 O m g ( k g 周) 组5 4 5 患者P A S I 改善5 0 ，而安慰剂对照组仅1 5 1 。最常见的副 作用是头痛、恶心、寒战、疼痛和发热【1 5 】。 C o l s m a nA 等报告应用依法利珠单抗l m g k g ，每周一次， 治疗1 2 周，6 0 的银屑病患者P A S I 积分可以减少5 0 以上。但 是3 9 患者在用药后有类似流感的症状出现【16 1 。 3 1 1 3 安全性和不良反应 依法利珠单抗在治疗银屑病临床试验中，少数患者于最 初几天有轻到中度流感样症状，如头痛、恶心、寒战、疼痛 和发热等，注射3 次后症状往往消失：有暂时腹部不适，白细 胞升高的报道，未见感染并发症的出现。 3 1 2C T L A 4 I g ( C y t o t o x i cL y m p h o c y t eA n t i g e n4 ，C T L A 4 ) 3 1 2 1 化学结构和药理作用 C T L A 4 I g 是一种可溶性嵌合蛋白，由C T L A 4 的胞外区和人 I g G I F c 部分组成。该药可与C D 8 0 及C D 8 6 高亲和力结合，阻断 后两者与T 细胞上C D 2 8 结合从而抑$ 1 J T 细胞活化所需的协同 刺激作用，从而抑制T 淋巴细胞活化。药动学研究显示 ”】， 该药的半衰期为1 4 7 天，主要用于寻常型银屑病的治疗。 3 1 2 2 临床研究 综述 在I 期临床试验中，4 3 歹J j 稳定的寻常型银屑病患者分成 8 个剂量组0 5m g k g ，1m g k g ，2m g k g ，4m g k g ，8 m g k g ，1 6m g k g ，25m g k g50m g k g ，5 周内静脉给药4 次，观察随访到26 周，病情获得50 以上缓解者为4 6 ，且临床疗效随剂量递增，最高剂量组效果最好。随着 临床症状的改善，该药还能减少病灶内T 淋巴细胞数量，减 缓角质形成细胞增生，但T 淋巴细胞凋亡未见明显增多 1 8 】。 皮肤活检发现，C T L A 4 I g 可以降低病灶区角质形成细胞表面 C D 4 0 、C D 5 4 禾D M H CI I 类H L A - D R 抗原的表达，同时可以降低病灶 区树突细胞表面C D S O ，C D 8 6 ，C D 4 0 ，M H CI I 类分子，C D 8 3 及 C D l l c 的表达通过多种途径抑制病灶内T 淋巴细胞的活化，改 善病理状态，从而达到缓解病情的目洲1 9 】。 3 1 3g a li x i m a b ( I D E C 一1 1 4 ) 3 1 3 1 化学结构和药理作用 该药是抗B 7 1 ( C D 8 0 ) 分子的单克隆抗体，用于治疗银屑 病、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病和炎症性疾病。抗原 呈递细胞表面的B 7 能为T 细胞活化提供必需的共刺激信号， 在银屑病的发生和发展中起着重要的作用。该药能与抗原呈 递细胞表面的B 7 结合，从而阻断B 7 一1 分子与C D 2 8 分子之间的 相互作用，阻断两者提供的协同刺激信号，抑制T 淋巴细胞的 病理性活化，终止异常免疫过程，减轻炎症反应。 3 1 3 2 临床研究 G o t t l i e b 等在一项临床研究中评价- f a l i x i m a b 对中至 重度银屑病的疗效、安全性和药动学，结果发现在不同的剂 量组中，单次给药剂量最高( 1 5 m g k g ) 的患者，其银屑病皮 损范围和严重指数( P A S I ) 评分等临床指标获得明显改善，而 综述 在给药剂量为l O m g k g 的患者中，皮损厚度变薄和皮损内 C D 3 + 署I C D 8 + T 淋巴细胞计数减少则较为突出心刚。 3 1 3 3 安全性和不良反应 I D E C - I1 4 通过基因工程合成，其结构与人的抗B 7I g G l 抗体相同，因而不良反应较轻微，可用于长期治疗瞳u 。该药 不良反应少，仅表现为轻微和一过性乏力、寒战和头痛，而 且单次给药患者的顺应性好，具有一定的临床应用前景。 3 1 4S i p l i z u m a b ( 希普利珠单抗) 该药是人源化的抗C D 2 单克隆抗体，是一种可用于治疗 移植物抗宿主反应的生物制剂乜刳。其作用机制是与活化T 淋 巴细胞上高表达的C D 2 + 结合，从而抑带I J C D 2 + 与L F A - 3 的结合， 通过阻断C D 2 与L F A - 3 共刺激通路，选择性地干扰记忆性T 细 胞( C D 4 5 R O + ) 的激活过程，并刺激抗体依赖的记忆性T 细胞 溶解，促进临床恢复。且主要是通过抗体依赖细胞介导的细 胞毒作用( A D C C ) 及补体依赖性细胞毒性( C D C ) 作用，而 不是通过促凋亡机制优先杀伤高表达C D 2 的活化T 细胞，因而 对C D 4 5 R O + 细胞的作用更强。 临床试验( I I I 期) 结果显示，对中到重度患者在试验 剂量下P A S I 均有改善，高剂量更为明显。其耐受性良好，不良 事件通常均为轻度，最常见的是寒战和头痛。该药2 0 0 1 年已 用于银屑病治疗的临床研究晗引。 3 2 抑制T 淋巴细胞活化的生物制剂 3 2 1H U M 2 9 1 3 2 1 1 化学结构和药理作用 它是美国P r o t e i nD e s i g nL a b s 公司研制的人源化抗 C D 3 单抗，商品名为N u v i o n 。其可变区来自鼠源性抗C D 3 单 综述 抗O K T 3 ，重链恒定区为人的I g G 2 链，这样可以降低抗体 与F c 受体的亲和力，从而减轻细胞因子释放引起的副作 用。经T 细胞抗原受体( T C R ) - C D 3 复合物的信号转导途径 是T 细胞活化的核心。T C R 接受特异性抗原刺激后，可由 C D 3 分子将信息传入胞质内。C D 3 的各条肽链均能活化蛋白 酪氨酸激酶( p r o t e i nt y r o s i n ek i n a s e ，P T K ) ，引起T 细 胞的活化。针对C D 3 抗体与T 细胞上C D 3 结合后诱导一种凋亡 机制选择性地清除抗原反应性T 细胞，还通过减少T H l 型细胞 因子以及增力H T H 2 型细胞因子调节两型反应间的平衡，与T 细 胞上C D 3 结合后部分激活T C R 复合物，从而导致T 细胞无能状 太 2 4 ，匕、 o 3 2 1 2 临床研究 H U M 2 9 1 单次给药的起效剂量为0 0 1 5m g k g 一1 ( 1m g 7 0 k g ) ，给药后2 6hT 细胞绝对数降至最低点，4 8h 恢 复至基线。随着剂量加大，T 细胞绝对数最低点有下降趋势， 恢复至基线的时间也相应延长。临床试验中主要的副作用有 头痛、寒战、发热、恶心等，为细胞因子释放过多造成晗引。 3 2 2 抗C D 4 抗体 抗C D 4 抗体是一种针对C D 4 的人源化单克隆抗体。C D 4 是 成熟T 细胞不同亚群的表面标志，它在T 细胞活化中有两个功 能：作为黏附分子起稳定作用；与P T K 家族成员P 5 6 1 c k S H 连， 参与T 细胞活化的信号转导。针对C D 4 的抗体可以阻断抗原递 呈后的T 细胞激活。在银屑病早期皮损中主要有C D 4 T 细胞浸 润。抗C D 4 抗体通过与T C R 复合物中C D 4 结合而达到抑S U T 细胞 活化的作用。 3 2 2 1H u M a x C D 4 综述 H u M a x C D 4 是丹麦生物工程公司G e n m a b 生产的一种全人 源化抗C D 4 抗体。国外临床试验乜6 3 将8 5 例中到重度的银屑病 患者随机分组，给予不同剂量的H u M a x - C D 4 或安慰剂，每周 用药1 次，连续4 周，结果显示治疗组银屑病皮损面积和严重 程度指数( P A S I ) 低于安慰剂组，当H u M a x - C D 4 用到最高剂 量每周2 8 0m g 时，1 8 ( 6 1 6 ) 的患者P A S I 下降2 5 以上。尽 管两组之间的差异没有统计学意义，但研究者认为，如果长 期治疗下去一定会有显著效果。H u M a x - C D 4 耐受性好，副作 用轻微。试验中与药物明确相关的严重副作用是有1 例患者 出现银屑病恶化。 3 2 2 2O K T c d r 4 a O K T c d r 4 a 是由美国I m u c l o n e 公司研制的针对C D 4 的 人源化单抗。B a c h e l e zH 等报告的一项有6 例顽固性寻常型 银屑病患者参与的临床试验表明，此O K T c d r 4 a 有良好的耐 受性。治疗后4 周，P A S I 评分平均下降4 6 。有3 例患者病情 减轻持续达6 个月，其中1 例持续到治疗后1 年时间晗7 1 。 3 2 3 达克利珠单抗( d a c l i z u m a b ，Z e n a p a x ，赛尼哌) 和巴斯 力莫( b a s i l I m a b ) 3 2 3 1 化学结构和药理作用 C D 2 5 是T 细胞上I L 一2 受体的Q 链，与银屑病的发展和持 续有相关性。达克利珠单抗为人源化抗C D 2 5 的单克隆抗 体，9 0 为人I g G l ，1 0 为鼠源性。巴斯力莫则是7 5 的人源性 和2 5 的鼠源性的嵌合蛋白。二者均可特异性地作用于激活 的T 细胞上白介素一2 ( I L 一2 ) 受体的Q 亚单位( T a c C D 2 5 ) ，通 过竞争性地与I L - 2 受体结合，拮抗I L 一2 与I L 一2 受体结合所介 导的T 细胞活化和增殖。 综述 3 2 3 2 临床研究 达克利珠单抗是1 9 9 7 年美国F D A $ 比准治疗移植后急性排 斥反应的药物，近来不断有治疗银屑病的研究报道。K r u e g e r 等进行了一项I I 期临床研究，采用d a c li z u m a b 静脉注射治疗 1 9 例寻常型银屑病，初始剂量为2 m g k g ，第2 、4 、8 、1 2 周 分别给药l m g k g ，抗体注射后1h 外周T 细胞表面的C D 2 5 即被 封闭，第8 周P A S I 评分平均下降30 ，第1 6 周I L - 2 受体Q 链的表达下降4 4 8 。在前4 周的治疗中，d a c l i z u m a b 对C D 2 5 的阻断作用较为稳定，随着用药剂量的减少，阻断作用也有 所减弱，同时临床病情缓解率也相应下降。整个治疗期间， 外周血细胞和皮损内T 淋巴细胞的绝对计数无明显变化，也 未引起明显的药物不良反应，患者均能较好耐受。达克利珠 单抗和巴斯力莫半衰期均较长乜引，给药间隔时间可以稍长。 达克利珠单抗应用剂量稍高于巴斯力莫。 二者具有人源性特点，过敏反应和首剂反应很少发生， 与其他免疫抑制剂合用，不增加免疫抑制剂相关的毒副作用 发生率和严重程度。 3 2 4B a s i l i x i m a b ( 巴利昔单抗) 3 2 4 1 化学结构和药理作用 该药是一种抗C D 2 5 的嵌合单克隆抗体，商品名为 S i m u l e c t ，其作用机制类似于达克珠单抗，与活化T 细胞的 I L 一2 R 特异性结合，强有力地抑制T 细胞增殖。能特异性地结 合C D 2 5 ，抑制T 细胞介导的炎症反应。1 9 9 8 年美国F D A 批准本 品用于。肾移植。临床试验中发现它还可用于治疗脓疱型、泛 发型等严重的银屑病。 3 2 4 2 临床研究 综述 有与环孢素合用治疗银屑病的报道，并取得了良好的疗 效瞳9 1 。在临床应用中偶可出现肌痛不良反应。M r o w i e t z 等应 用巴利昔单抗治疗2 N 慢性顽固性银屑病患者，I N 在第0 d 、 2 1 d 各静脉注射此药2 0m g ，皮损未见好转：而另1 例迅速恶化 的银屑病患者在第0d ，2 1d ，4 2d 分别静脉注射其2 0 、4 0 、 4 0m g ，第1 周瘙痒即显著减轻，P A S I 积分下降8 3 5 ，治疗 后银屑病的复发间隙延长至4 个月。这说明此药的疗效与剂 量有明显关系口0 | 。 3 3 直接杀伤活化的T 淋巴细胞的生物制剂 3 3 1A l e f a c e p t ( 阿法赛特) 3 3 1 I 化学结构和药理作用 其商品名为A m e v i v e ，是一种人源性淋巴细胞功能相关 抗原- 3 ( L F A ) I g G 一1 融合蛋白，由L F A 一3 膜外第一区与人I g G l 的F c 片断组成。主要作用于C D 2 + 细胞( 主要为活化的T 淋 巴细胞和C D 4 5 R O + 记忆一效应T 淋巴细胞) ，L F A 一3 膜外区部 分与T 淋巴细胞表面的C D 2 + 结合后，F c 部分与自然杀伤 ( N K ) 细胞表面的F c 受体结合，刺激N K 细胞释放颗粒酶B ， 再与穿孔素共同作用使桥联的C D 2 + 靶细胞发生胞内级联反 应，最终导致靶细胞凋亡。此外，该药还可以阻断C D 2 + 分子 与L F A - 3 结合，减弱促使T 淋巴细胞活化的协同刺激作用， 减少银屑病患者病灶局部和周围血循环中活化T 淋巴细胞和 记忆一效应T 淋巴细胞，由此达到缓解银屑病的治疗目的。 美国F D A 于2 0 0 3 年元月批准该药用于治疗中至重度银屑病。 3 3 1 2 临床研究 2 0 0 1 年E l l i s 等报道，2 2 9 例慢性蚀斑型银屑病患者分为 3 个剂量组( 分别每周静脉给予0 0 2 5 、0 0 7 5 并n o 15 0 m g k g ) 综述 和1 个安慰剂对照组( 给予生理盐水) ，治疗1 2 周，之后继 续随访1 2 周。结果显示，在治疗完成后第2 周，3 个剂量组 患者的病情改善率( P A S I 评分) 均明显高于对照组；在治疗 后第1 2 周，3 个剂量组( 1 7 0 例) 中有2 8 例患者皮损完全消 退，而安慰剂组( 5 9 例) 仅3 例，且这3 例患者还同时接受 其他抗银屑病药物治疗，提示a l e f a c e p t 与银屑病病情的缓 解明显相关婚副。 2 0 0 2 年K r u e g e r 等报告1 项5 3 3 例患者随机双盲、安慰剂 对照多中心I I I 期研究：5 5 3 例银屑病患者接受2 个疗程的治疗， 静脉注射阿法赛特或安慰剂1 2 周和随访1 2 周为一个疗 程，5 5 3 N 银屑病患者随机分为3 组：第1 组( n = 1 8 3 ) 接受2 个 疗程阿法赛特7 5 m g 周：第2 组( n = 1 8 4 ) 先接受1 个疗程阿法 赛特7 5 m g 周，再接受1 个疗程安慰治疗；第3 组( n = 1 8 6 ) 先接 受1 个疗程安慰治疗，再接受1 个疗程阿法赛特7 5 m g 周。2 4 周后，接受阿法赛特7 5 m g 周患者银屑病皮损面积及严重程 度指数( p s o r i a s i sa r e aa n ds e v e r i t yi n d e x ，P A S I ) 平均 积分下降7 5 和5 0 者分别占2 8 和5 6 ，明显高于安慰剂 组( P O 0 0 1 ) ，医师总体评价2 3 患者皮损消退或完全消退。 在4 8 周后，患者P A S I 平均积分下降7 5 和5 0 者分别占 4 0 $ D 7 1 ，医师总体评价3 2 患者皮损消退或接近消退。大 多数患者病情缓解而且安全性极高，不增加引起感染和恶变 的概率，病情缓解期平均在1 0 个月，有的患者缓解期超过1 年 3 3 o 2 0 0 3 年G o r d o n 等报告一项随机、双盲安慰剂对照多中心 的肌内注射阿法塞特I I I 期研究，比较了应用阿法塞特的两种 剂量肌内注射与安慰剂作对比。阿法塞特1 0 m g 肌内注射 综述 ( n = 1 7 3 ) 、阿法塞特1 5 m g 肌内注射( n = 1 6 6 ) 和安慰剂( n = 1 6 8 ) 各1 组。结果阿法塞特1 5 m g 肌内注射组5 7 的患者、1 0 m g 肌内 注射组5 3 的患者和安慰剂组3 5 的患者P A S I 评分减少5 0 。 其中用阿法塞特1 5m g 肌内注射组3 3 的患者，1 0 m g 肌内注射 组2 8 的患者和安慰剂组1 3 的患者P A S I 评分减少7 5 。用阿 法塞特15 m g 、lO m g 肌内注射组和安慰组对照，结果各有2 4 、 2 2 、8 的患者达到皮损几乎消退。用阿法塞特1 5 m g 、1 0 r a g 肌内注射组和安慰剂组在治疗6 周后各有4 6 、4 1 $ 1 2 5 的患 者P A S I 评分下降达到最大的幅度。接受阿法塞特1 5 m g 肌内注 射单一疗程P A S I 减少7 5 的患者中，P A S I 评分减少5 0 能维持 达7 个月。医师总体评价消退或几乎消退患者( n = 4 0 ) 中P A S I 评分减少5 0 能维持达8 个月口钊。 2 0 0 5 年K o r m a m 等指出应用阿法塞特每周1 次，每次1 5m g 肌内注射，共1 2 周，随后观察1 2 周。当C D 4 计数 2 5 0 m m 3 。 3 3 2 地尼白介素- 2 ( d e n i l e u k i nd i f t i t o x ，O n t a k ) 3 3 2 1 化学结构和药理作用 该药是通过D N A 重组技术构建的融合蛋白毒素，由 I L 一2 的受体结合区与具有酶活性的白喉毒素的跨膜片段融 合在一起组成，具有3 个功能域：与靶细胞受体结合的靶域， 刺破细胞膜的分子注射域和包含进入细胞的作用物的毒性 域。药物与I L 一2 R 结合后使白喉毒素分子部分进入到表达 I L - 2 R 的细胞中，导致细胞凋亡。它对活化T 细胞上I L 一2 R 的 亲和力是静息T 细胞的1 0 0 0 倍，故能选择性地杀伤活化T 细 胞，抑带1 T h l 介导的炎症反应，并能导致T h l 向T h 2 发生漂移， 从而控制银屑病的发生。 3 3 2 2 临床研究 1 9 9 9 年美国F D A 批准它作为治疗皮肤T 细胞淋巴瘤 的药物上市，但1 9 9 8 年就有应用此药治疗银屑病的报道。 B g a e lJ 等进行的I I 期多中心临床试验对4 1 歹I J 银屑病患者采 用静脉给药的方法观察它的治疗疗效及安全性。患者被随机 综述 分成安慰剂组、5 l ag k g 、1 0l ag k g 及1 5pg k g 治疗组，每 周连续用药3 天，共治疗4 周，停药后再观察4 周。结果显示： 治疗结束时，安慰剂组、5 l ag k g 、1 0ug k g 、1 5ug k g 齐l j 量组的P A S I 评分下降超过5 0 的分别有O 、9 、2 0 幂D 2 0 ：停 药4 周后则分别为1 3 、3 6 、1 0 矛1 3 2 5 ，与安慰剂相比，治 疗组效果明显，有显著统计学意义。 M a r t i n 等报道，3 5 例严重的蚀斑型银屑病患者被分成 低、中、高3 个剂量组，分别每日静脉给药O 5 、1 5 或5u g k g ，每2 周连续给药3 天，共8 周。结果有8 例患者P A S I 评分下降5 0 ，其中低剂量组为0 例1 0 例，中剂量组为1 例 1 0 例，高剂量组为7 宛J 1 5 例，结果显示P A S I 评分下降呈一 定的剂量效应关系8 J 。 3 3 2 3 安全性和不良反应 地尼白介素一2 是一种有潜力的治疗银屑病的制剂，但此 药有一定的副作用，研究中常见的不良反应包括发热、无力、 皮疹、背痛、恶心和呕吐，高剂量组不良反应的发生率高于 其他两组。治疗组中因1 0 例出现明显副作用而无法继续治疗 b 8 l 。所以剂量不能太高，不适作为常规药物治疗。一般认为， 每2 周给药3 天，一日5pg k g ，可能是本品治疗银屑病的最 小剂量。 3 4 抑制炎症介质的生物制剂 3 4 1 依那西普( e t a n e r c e p t ，E n b r e l ) 3 4 1 1 化学结构和药理作用 研究证实T N F 能诱导皮肤内粘附因子的产生，从而促使 白细胞浸润，促进银屑病皮损内郎格罕细胞的成熟，增强其 活化T 淋巴细胞的能力，加强银屑病病灶内角质形成细胞的 综述 增生。因此，T N F 是银屑病发病