GMP制剂操作技术（培训讲义） .doc

gmp、制剂基本操作技术培训讲义一、gmp1、什么是药品药品是用于预防、治疗、诊断人的疾病的有目的调节人体生命机能，明确用量用法和适应症的物质。药品是特殊的商品，它的质量好坏是关系到人民用药安全有效和身体健康的大事。质量好的药品可以治病救人；劣质的药品，轻则贻误病情，重则致人于死地。所以药品质量是制药企业的工作重点之一，非同小可，药品质量必须达到安全性（即不良反应小，毒副作用小）、有效性（即对疾病能够产生有效的医疗作用）、稳定性（有效期内质量稳定）、均一性（同一批药品其内在质量必须是均匀的）、合法性（其质量须符合国家药品标准）。2、什么是保健食品 保健食品系指表明具有特定保健功能的食品。即适宜于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为目的的食品。3、什么是gmpgmp是药品生产质量管理规范的英译(good manufacture practice for pharmaceutical products)缩写。4、我国为什么要强制要求制药企业实施并通过gmp 药品质量不仅仅是检验出来的而是设计和生产出来的，药品质量体现在从原料到销售的全过程中，各个环节都要进行严格的管理和控制，只有把产品的检验与生产过程管理结合起来，才能确保药品质量。推行gmp具有十分重要的意义，一是与国际标准接轨，使医药产品进入国际市场的先决条件，二是企业和产品增强竟争力的保证，三是医药企业对人民用药安全高度负责精神的具体体现，是企业形象的重要象征。 二、口服固体制剂基本技术1、称量称量操作的准确性，对于保证药剂质量和疗效具有重大意义，因此称量操作是制剂工作的基本操作技术之一。1.1 称重操作 主要用于固体或半固体药物的称量。常用的衡器是天平。1架盘天平 又称上天平。最大先量可达5000g，常用500g、1000g两种。2扭力天平 又称托盘天平。其称量一般为100g，分度值可达0.01g。3称量注意事项。（1）按药物的轻重和称重的允许误差，正确选用天平。一般可天平的分度值（感量）来计算相对误差如下式： 相对误差pq100p为天平的分度值（感量），q为所要称重的量。例如，欲称取0.01g的药物，若按规定允许误差应不得超过10%，则应选择分度值为0.01g的扭国生平。但在称理0.1g以下的剧毒药时，则须使用分析天平。（2）称重时，首先应检验天平的正确和灵敏；被称药物应放在左盘，砝码在右盘；还防止称重药物时撒落、损坏天平。（3）称得完毕应注意砝码、天平的还原。平时还应保持天平的清洁和干燥。（二）测量操作 一般用于液体药物的最取。常用的量器有筒、量坏、量瓶、滴定管等测量时应注意：1用量杯或筒量取体时，一般应该左手持量器和瓶盖，右手取芭瓶或试剂瓶，瓶签应朝上，取用后立即盖回原瓶。2量取时应保持量器垂直，保证正确读数；一般透明液体以液体凹面最低处为准，不透明液本或深色液体，则以表面为准。二、粉碎、筛析与混合粉碎是用物理方法机械力将大块固体物料碎成适宜程度的操作；筛析是指粉状物料通过一种网孔性工具（即筛）以使粗粉与细粉离的操作。（一）粉碎的方法与器械1干法粉碎 一般药物经适当干燥，含水量降至5以下时，均可分别采取单独粉碎和混合粉碎。混合粉碎的优点是可使一些粘软药物与其它药物掺合后便于粉碎，节省工时。2湿法粉碎 对于些难性溶、剌激性药物，加入适量水或其它液本进行研磨粉碎可减少发子间引力而利于粉碎，同时可避免药粉飞杨，例如中药朱砂、炉甘石、滑石常用此法粉碎。3粉碎的器械按其主要作用力可分为截切、挤压、撞击、研靡及劈裂等类。应根据被药物的特性如硬度、含水分情况等，如对于坚碍的药物以挤压、撞击有效，对韬性药物用研磨较好，而对于脆性药物以劈裂为宜。常用粉碎器械详见第14章。（二）筛析 亦称过筛，析还指借空气或液体（水）流动或旋转力，使粗细粉分离的操作。即根据制药要求，以分离得到细度适宜的药粉。1国家药典筛 可选用国家标准的r403系列的药典筛。表421为中国药典1990年版规定的药筛规格和粉末分等标准。表421 药典筛的规格表筛号筛孔内径um （平均值）筛号筛孔内径um（平均值）筛号筛孔内径um（平均值）一筛号200070四筛号2509.9七筛号1255.8二筛号85029五筛号1807.6八筛号904.6三筛号35513六筛号1506.6九筛号754.1粉末的分等标准：最粗粉 指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20的粉末。粗粉 指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40的粉末。中粉 指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60的粉末。细粉 指能全部通过五号筛，并含有能通过六号筛不少于95的粉末。最细粉 指能全部通过六号筛，并含有能通过七号筛不少于95的粉末。极细粉 指能全部通过八号筛，并含有能通过九号筛不少于95的粉末。2工业标准筛 目前在制剂生产中还常用，以目来表示号和粉末的粗细，每英寸（2.54cm）长度有多少孔即标为少目筛。例如每英雨有100个孔即为100目筛，能通过100目筛的粉末称为100目粉，应用时需与药典筛孔内径对照，按药典筛换算。工业标准规格见表422。3过筛器械（详见第14章）（三）混合 混俣是使多种固体粉末相互交叉分散的过程，混合操作亦是散剂的关键工疗。表422 工业标准筛规格表不同村料筛孔径（mm）锦纶 纳纶镀锌 铁丝铜丝不同村料筛孔径（mm）锦纶 纳纶镀锌 铁丝铜丝目数目数101.61.981.66400.270.4110.271121.31.661.375600.27141.171.431.27800.510.172161.061.2111.0961000.14180.921.0960.9951200.11200.520.9540.614140300.380.6130.4621混合方法与器械 常用的手工混合方法有研磨、搅拌及过筛三种；机器混合常按切变混俣、对流混俣及扩散混合等机理设计而成。如：（1）混合筒：有v开字形、双贺锥形和正方形状，将轴不对称地固定在筒的两面，由传装置带动，进行混合操作。常用的为v形混合筒，适用于比重相近的粉末的混合。（2）槽形混合机与三用混合机：槽形混机的混合槽由不锈钢制成，槽内轴上装有“”形的撑 ，适用于各种药粉也可用于制备冲，片、九剂、软膏剂时团块的捍合和混合。三用混合机，系将粉碎、过筛和混合三个操作联结合在一个机器内。适用于复合剂的混全，也可用于九剂和片剂的配料混俣。（3）双螺旋锥形混合机：又称诺塔混合机。如slh型双螺旋锥形混俣机，nx混合机（日本）等，系新型的高效混合设备，适用于2040目干粉的混合。主要由锥体、螺旋杆、转臂、传动部分等组成。振作时由电动机带动比级摆线针轮减速机，经轴输出公转和自转两种速度，使俩根螺旋杆带动转臂作公转、同时快速自转将料自下而上提升，锥体内的物料在料短时间混合均匀。2混合原则 当药粉等量混合时，一般容易混合均匀；若药物比例量相差悬殊时则不易混匀，采用“等量递增法”效果较好。其操作方法是：取小量的组分及等量的量大组分，同时置于混合器中混合均匀，再加入怀混合物等量大组分衡释均匀，如此倍量地增加址至加守全剖理大组分为止，混匀，过筛。中药料进行混俣时常用“打底套色法”。打底系指将量小，质重、毒剧药粉先放入乳体钵（之前用其它色浅药物先抱和乳钵内面表面能）作为基础，即为“打底”，然后将量大、质轻、色浅的组分逐渐分次加入乳钵中，轻研，使之混匀，即为“套色”混合操作可时可参照上述方法进行。 三、提取与过滤当需要以植物药材为原料制剂备浸出制剂时，一般均择适宜的浸出方法和溶媒，将药材中有效成分可有效发提取出来，然后将取液过滤以作进一步处理。（一）提出 又称浸提。浸提过程一般分为三个阶段：浸润渗透一解吸溶解一扩散及溶剂置换。影响浸提的因素有：药材粉碎度、温度、时间、浓度差（即细胞内外浓度）以及溶媒的ph值等。常用的提取方法有以下几种：1浸渍法 适用于有效 成分遇热易挥发和易破坏的药。按溶剂的温度分为热浸、温浸和冷浸等数种。中药酒剂的制备常用此法，质轻的花、叶也可用浸渍法提取有效成分。此外庆采用二或三次浸渍，以减少由于药渣吸附导致的损失。2煎煮法 系制剂最用的浸提方法之一。此法简便易行，能煎出大部分有效成分，但煎出液中杂质较多，且容易易霉变，一些不耐热挥发性成分易损失。一般药材宜煎2次。（1）小型煎煮器：传统的有砂锅、铜罐及木筒等以砂锅较知宜。制剂室煎药器。电力为源，如zyy2型电热定时调温煎药机（齐齐哈尔家电器厂，专得号85203057）。由程序控制的远红外加热煎药机近年来也逐步应用。据报道，甘省医疗器械厂生产的多孔式远红外辐射中药煎药器tyla型，15孔两台，12孔壹台。药罐为不锈钢蒲板制成，利用电夹层加热由测温控仪控制温度。并配备了高压消毒柜（供服药瓶消毒作），煎药工作间设有药物浸泡器，可供中药制室效仿、此外以多锅组合、蒸气煎煮、回流工艺并行于一体的新型中药煎器系利用不锈钢等材料制成，由下层加热，上层凝，使挥发性、芳香药物冷凝回锅，避免了此类药物的损失。（2）蒸气加热煎煮器：多为搪次罐，由层通入蒸汽，又称反应罐，如kl50、100等不同类型的搪次反应罐。（3）多功能式中药提取罐：该缺勤可使整个提取地程在密闭的可循环系统内进行，既可常温常压提取，也可高温高压提取，或减压，或回流，也可水蒸汽蒸馏，提取挥发性成分。（4）渗滤法：渗透因能提高浓度差，优于浸渍法。操作时注意先使药材透露膨胀，筒后需浸渍2448h，按中国药典附录项进行操作。酊剂、流浸膏剂常用此法提取药材中有效成分。此外，为了提取药材中有效成分或有效部位。可根据药材的性质，采用回流法、水蒸汽蒸馏等法。（二）过滤 浸提液用过滤法可使因体（药渣等）和液体（含可溶性成分的浸出液）得以分离。除过滤外，还可选用虹吸法、离心分离法（在此不细述）。1常用滤材 纱布、麻布、棉花、绸布、滤纸、石棉板以及各种高分子物质制成的多孔性薄膜等。2常用滤器 漏斗9玻璃漏斗、布氏漏斗、垂熔玻璃漏斗）、压滤器、板框压滤机、微孔滤器及超滤器等。3垂熔玻璃器、微孔滤器及超滤器。（1）垂熔玻璃滤器：系以硬质玻璃烧结成具有一定孔经的滤板，再粘连不规格的漏斗、滤球而成。按滤板孔径大小分为16（c1c6）六种规格。一般12号滤除大颗粒的沉淀，34号滤除细沉淀物，56号可滤除细菌。，应用时在板上面盖12层纸，以减压抽即可。（2）微孔滤器：系以高分子材料（如混合纤维素酯）制成的多孔性薄膜为滤过介质，孔径约140.025um左右，能滤除菌，制备注射液时用此滤器。（3）超滤器：超滤法能从含有微粒介质中分离出10100a的微粒，是唯一能用于分子分离的滤方法。具有不需加热，消耗量少，不破坏热敏药物等优点。为脱盐、浓缩，分给、提纯时选用。四、蒸馏、蒸发与干燥蒸馏、蒸发与于干燥都是制剂生产常用的三个基本操作，利用热能而进行。例如蒸馏水的制备、乙醇的回收中草药浸出的浓缩、颗粒的干燥等。（一）蒸馏 系指加热使液体汽体，再经冷凝为液体过程。常用的蒸馏方法有以下几种。1常压蒸馏 系指在常压下将溶液加热，变成蒸汽，然后经冷凝器冷却后收集蒸馏液的蒸馏主法。如蒸馏水的制取及药中水的回收。此法虽然易于操作，但由于受热面积小，液本表面压力大，表面分子必须获得较高温度才能汽化，因此较率亦低。2减压蒸馏 减压蒸馏系指在减低压力下使液体在较低湿度时的蒸馏方法。其原理是降低液面压力，使液体的沸点相应降低减压的真空越高，沸点降低的程度亦愈高，同时顺改善湿度差，使热导良好，所以此法在制剂备时常用。如有机溶媒（乙醇等）的回收及药液的浓缩等。（二）蒸发 蒸发系指加热溶液使溶剂部分汽化而被除去，从而提高溶液浓度的操作过程。蒸发的打件是溶液不断获得热能，从而不断排除挥发出的蒸气。影响蒸发的因素是湿度差。蒸发面积、蒸汽浓度（蒸发浓度大、分子不易逸出，蒸发越慢）、搅拌及液面力等。减压蒸发、薄膜发因能使蒸发面积增大或减低液面压力等，故蒸发效率较高。1常压蒸发 在一个大气压下加热使溶剂汽化的操作。适用于以水的溶剂的药液的浓缩。蒸发锅一般应选敞口，大生产蒸汽夹层蒸发锅。2减压蒸发 系指在蒸发器内形成一定真宽度，使溶液的沸点降低而进行蒸发的主法，它具有湿度低、蒸发速度快等优点，适于热敏药液的蒸发或以有机溶剂的药液的浓缩。常用设备与减压馏相同。3薄膜蒸发 该去是目前较先进的发方法。由于发时液体形成苴膜，具有极大表面积，热传播快而均匀，能连继操作。常用的有离心式、旋转式两种。如适于小量蒸发的le0.1型离薄膜蒸发器，发能力为50kg/h由厦门化工机械厂制作。（三）干燥 干燥是指从湿物料中除去水分的操作。除用过滤、离心等机械去湿法外，还可用石灰、硅胶剂物理化学法除湿。这是重点讨论通过汽化作用除物料中水分的热能去湿法。常用的干燥设备如下；1烘箱、烘房 为静态干燥方法：因热气流只能斥过物料表面，故适宜于粉末、颗粒等固体料，有条件时可采用红外。远红外隧道式干燥器。2真空干燥器 较难干燥的膏料可真空干燥不法。由于真空干燥时加热温度较低，干燥速率快，故中药制剂应室应添置此设备。经真空干燥后的浸膏呈疏松海棉状。易于热粉碎。3沸腾干燥 又称流床干燥，是利用热气使湿颗粒悬浮，在“沸腾状态”下进行热交换，达到干燥目的。一般适宜大量生产。此外还有喷雾干燥法（见制粒项详述）。五固体制粒单元操作（一）制粒 制粒是固体型如冲剂、胶襄剂和片剂的操作之一，以便更好地改善药物的粘附性，便于流动（充填）、压缩（成形）及服用。制粒分为湿法、干法及喷雾等制粒方法。1湿法制粒 湿法制剂由混合、湿润（或粘合）、制炊材、过筛、干燥、整粒等步骤组成。目前常用的设备仍是摇摆式制剂机，如yk160a型（上海制药机械三厂）。其主要构造是料斗底部用一个六角棱柱级成的滚轴，由齿轮带动作倒顺回转、以便软材通过筛风制成颗粒，此机器的特点是装拆和清理比较方便。缺点是不适用于对湿热敏感的药物。为了缩短制粒工时，国内kjz10快速混合制粒机约提高工率4倍；湿热敏药物还可选用干法制粒。制剂室仍可用yk90型台式摇摆颗粒机（广西柳州医院器械三厂）。2干法制粒 干法制粒是由压紧、碾碎、分级等步骤而成。此法粉尘多、粒度分布广、制成的颗粒一般用于胶襄剂的制备。干法制粒时先将粉末压薄片，然后再进行解碎，前一步用滚压机，然后再用解碎机，较先进的干法制粒机是将轧碾（有两个轧辊沿水平轴以相对方向转动）和解碎机联装而成，且为密封式装置，因此制得的颗粒还可压制成片。如tf208型干式造粒机及研究室用的tfmini型（机重170kg）干式毛料机。3流化喷雾制粒亦称“一步制粒法”是将粉末置流化床内保持“动的悬浮”，以粘合剂为媒介粉末相互凝集成粒的制料方法，此法的优点是药粒末仅受质变几分钟，制成的粒均匀，尤适于亲水笥和吸湿性小的世料制粒。但此法一般用于大生产。小型制料可用喷雾干燥制粒法。4喷雾干燥制粒 此法系将衡药液（含水量可达7080以上）经雾化后直接干燥 成颗粒（或粉末）的制粒方法，已作为一项较先进的干燥技术应用于药剂制备。制品不仅外观和内在质量好，而且适用于热敏性物料。中药提人浓缩至能均匀流动时，即能用此法直接雾化成粉或颗粒。但引法对含挥发性成分或贵重药的药液不适用。制剂室在有条件时应添置喷雾干燥器，对于制备冲剂、胶襄剂及片剂等，均为单元基本操作的优质设备。（二）压片 压片是制备片剂的基本操作。小量制备时可单冲压片机（80片min），其特点是易拆装，操作简便，但由于该机由一冲加压，易出现图片，且躁音较大。亦可选用19冲、33冲旋转式压片机，如zp19旋转式压片机（上海第二制药机械厂）。（三）包衣 常用的包衣锅（糖衣锅）有莲蓬形和荸蔼形两种形式。规格大小不一，由不锈钢；紫铜衬锡等材料制成。优质的包衣锅应有加热、除尘（或排风）等装置，近年已有全自动（程序控制）包衣锅问世。包衣锅不但适用于片剂，也可用于丸剂的包衣。包衣后的药剂不仅外观整洁饭服用，而且也增加了药物稳定笥。有条件时应添置包衣设备，掌握包衣技术（请参看有关专业书籍，在此不再赘述）。型的全自动糖衣；薄膜包衣装着眼于缩短工时，操作安全，使产品均一，在密闭机构内装有先烈原减压通气装置，只需12h即能完成薄膜衣、肠溶衣的包衣；只需57就包完糖衣。如atg型、fmc6型及at型等全自动糖衣、薄膜衣包装置（进口hicoater）等。应用新型包衣技术的还有离心流层包衣造粒装置：通过转子、定子、自喷射枪将粘结液均匀地喷雾在进行涡状离心流协的粉末上，从而得到球形度很高的粒子。由于喷射泵能定流量输送，故适于多层包衣丸剂、缓释制剂的制备。此外还有流层造粒包衣干燥装置，是将混合、制粒、包衣、干燥在密闭装置内一步完成的设备。如友谊产业株式会社的flo120型批量连续式造粒包衣装置，由加料混合制粒干燥冷却筛分连续完成，制粒速度极其快，制备颗粒疏松，流动性好、对颗粒、丸剂、片剂能进行保护层、薄膜层、肠溶衣、着色包衣及缓效性包衣。为了确保制剂的质量，应根据生产的剂型种类，设计操作室，并配置质量检查部门，对于注射等无菌制剂应严格按无菌操作要求乾地制备和质量控制。中草药注射剂由于药材来源、产地、炮制加工等方面易带来差异，产品质量往往不易稳定，目前主要存在着剌激性、澄明度和疗效不稳定等问题。为了除尽鞣质，减少剌激性，提高澄明度，应注意对夺药材来源的监定，设计合理的提取精制方法，以保留有效成分，除尽杂质，保证临床用上药安全、有效。各制剂室应安置必要的仪器，设备，设备规格尽量为同，以便于联动生产，逐步扩大规模。同时应注意设备的利用率，选择经久耐用、“一专多能”的国内优质设备，以中小型为宜。并加强的维护管理。为了不断制剂车间的建设，除有仪器装备、技术人员外，车间还应加强对外联系。（1）制剂室应与科研机构、临床医师密切配合，在制备常用制的同时，不断研制新的制剂。有条件时，应成立小型研究室。（2）制剂室与高、中等医药院校，上给卫生行政部门等建立联系。主动承担医药院校学生实习、进修的培养任务，以便交流信息，更好地为医疗。科研服务。六、常用制剂设备简介（供参考）（一）粉碎、筛析与混合器械序号名称型号重量（kg）生产单位1粉碎机sf2501000上海中药机械厂2粉碎机sf200500上海中药机械厂3粉碎机红旗270100北京密云县农机厂4四缸球磨机sqm164350上海中药机械厂5胶体磨wsjtmrf140190渐江温州胶体械厂6低噪振动vsm560300上海中药机二厂7旋转筛fts190（颗粒分级）200江苏江阴魂药厂8槽形混合器dch=1501000江苏无锡县胡埭轻化工机械厂（二）提取、蒸发与干燥器械9多功能提取罐dt-38000武汉药机厂10液压式多能提取罐djzy-150019000北京化工设备厂11搪瓷反应罐kl-50500北京化工设备厂搪瓷反应罐kl-50600北京化工设备厂搪瓷反应罐kl-20002600北京化工设备厂12搪瓷冷凝器4m585重庆药机厂13移动式自吸泵25fb(m)z-850安徽省天县江淮泵石厂14真空泵w3450山东淄博温州人民机器厂15蒸馏回流真空浓缩罐700l800熟药机厂16多吸离心泵75tswa(80d124)200上海第一水泵厂17超滤器duf545北京真空技术公司18薄膜蒸发器0.9m700天津化工修配厂19板框压滤机xas0.3-172/862