骨质疏松诊治策略.ppt

1,南方医科大学附属珠江医院蔡德鸿,骨质疏松诊治策略,2,骨的基本生理过程,血骨交换,骨折时出现,修复：,原有骨结构吸收，建立新骨,重建：,生长的骨体积构成适合力学要求的骨代谢,构形：,骨体积增长,生长：,骨重建的生理过程,激活期破骨细胞前体转化为破骨细胞吸收期1个月破骨细胞出现，吸收骨质，吸收陷窝形成转换期破骨细胞消失至成骨细胞出现形成期3个月成骨细胞制造新骨，填充吸收陷窝,4,骨量的变化与年龄的关系,年龄（岁）,8,12,16,20,30,50,70,90,男性,女性,骨量,60,80,40,老年骨质疏松,绝经后骨质疏松,5,小梁骨骨再建过程步骤,A,B,C,D,H,E,F,G,骨重建的调节因素,7,钙平衡及其调节激素,低钙,饮食,肠道,皮肤2-3%,血钙,Ca2+20-40%,Ca70-80%,活性VD,胃,尿20-25%,+,+,Ca2+,甲状旁腺,甲状腺C细胞降钙素,骨骼,+,PTH,+,+,+,活性VD,PTH,15-20%,高钙,骨结构与骨强度,骨结构,骨强度,20岁,40岁,60岁,应力-应变曲线,张力,剪切力,骨质量的重要性,改变结构显著提高骨强度，但材料量变化甚微,10,抗骨吸收药物如何降低骨折发生率骨量vs骨质量两个看似矛盾的概念,体外研究：60%-80%压缩性骨折由骨的矿物质含量决定1流行病学研究：BMD基线值可预测绝经妇女发生骨质疏松性骨折的危险性2随机对照临床研究：抗骨吸收药物增加BMD同时降低骨折发生的危险3因此BMD的变化被假定为评估骨折危险性治疗效果的替代终点,1.TurnerCH.JBiomechEng.1989;111:256-260.2.MarshallDetal.BMJ.1996;312:1254-1259.3.EastellR.NEnglJMed.1998;338:736-746.,11,.但这样的假设并不正确!1,2,1.SarkarSetal.JBoneMinerRes.2002;17:1-10.2.RiggsBL,MeltonLJIII.JBoneMinerRes.2002;17:11-14.,抗骨吸收药物如何降低骨折发生率骨量vs骨质量两个看似矛盾的概念,12,骨量vs骨质量矛盾的探讨,RiggsBLetal.NEnglJMed.1990;322:802-9EttingerBetal.JAMA.1999;282:637-45ChesnutCllletal.AmJMed.2000;109:267-76HarrisSTetal.JAMA.1999;282:1344-52BlackDMetal.Lancet.1996;348:1535-41,13,骨量概念的演变,进一步资料分析结果FIT研究：椎体BMD明显升高，但椎体骨折发生率仅降低16.4%1MORE研究：髋骨BMD明显提高，但椎体骨折发生率仅降低4%2“骨吸收抑制剂中，明显增加BMD的药物在降低骨折风险方面并不优于那些少量增加BMD的药物”3.,FIT=FractureinterventionTrial;MORE=MultipleOutcomesofRaloxifeneEvaluationstudy1.CummingsSRetal.AmJMed.2002;112:281-92.SarkarSetal.JBoneMinerRes.2002;17:1-103.RiggsBL,MeltonLJlll.JBoneMinerRes.2002;17:11-4,14,骨质量VS骨密度,骨转换率,损伤程度,有机基质质量,矿化质量,微结构,BMD,15,骨质量,骨量,微结构骨转换微小损伤累积矿化,临床标准?骨量骨转换微结构,2000,1990,2010,2005,骨的结构、有机基质、矿化及强度,骨结构和有机基质很重要，BMD反映的是骨的矿化,正常的蜂窝状小梁骨,骨质疏松的小梁骨,骨量丢失的机制,骨重建单位：是骨的基本代谢单位，106瞬间处于（BRU）活动状态激活率：单位时间内骨表面新出现的BRU数，激活率高，骨转换快骨重建负平衡：BRU中吸收的骨量大于形成的骨量。暂时性骨丢失：BRU吸收期短，形成期长，二者的时间差使每个BRU出现暂时骨丢失。,18,NIH(NationalInstitutesofHealth)ConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosisPrevention,Diagnosis,andTherapy.JAMA.2001;285:785-795.,骨质疏松症:新定义,骨强度受损为特征的骨骼疾病，导致骨折危险性增加骨强度主要包括两个方面：骨量（骨密度）和骨质量骨质量包括微结构、骨转换率、损伤积累(例如,微骨折)、骨质强度和矿化情况,吸收深度,平均厚度,骨质疏松的发病机制,过度的骨重建破坏结构、影响胶原合成和基质矿化,骨重建过程：,破骨细胞激活前后,成骨细胞,骨质疏松发病的决定因素,骨量峰值低,快速骨丢失,骨量降低,骨力学强度下降,骨折危险性,骨结构退行性改变,疲劳性操作,骨小梁断裂,骨细胞死亡速率增加,骨细胞修复能力下降,21,骨质疏松症的诊断和治疗,22,老年骨质疏松的发病率（年龄60岁）：男性：14.6%;女性：61.8%老年人骨质疏松性骨折的发生率：男性：15.6%;女性：23.5%,骨质疏松流行病学,我国的统计资料,23,骨质疏松特点,年龄相关性在妇女更常见低骨量骨组织微观结构退化骨脆性增加骨折危险性增加,24,25,骨质疏松诊断标准,WHO的BMD诊断分类：正常：BMD骨峰值（青年成人平均值）-1SD骨量减少：BMD=骨峰值（青年成人平均值）-（1SD-2.5SD)骨质疏松：BMD4年）,须考虑相对风险,68,-HRT从绝经早期开始使用,可能收益更大-目前,HRT对改善绝经后妇女的绝经期症状是其他药物无法替代的,应在严格掌握适应症及禁忌症下应用.,69,-使用任何HRT的药物都应坚持规范化的监测.-HRT应用要个体化.包括剂量,配伍方案,使用时间等需遵循个体化的原则,70,雷洛昔芬：一种SERM,雷洛昔芬的3维模式,拮抗雌激素子宫乳腺,苯骈噻吩结构,雌激素激动剂骨血脂血管内皮中枢神经系统,基本的侧链,71,总结,骨,4年内使第一次椎体骨折的风险下降49%使即往有骨折的妇女再次发生椎体骨折的风险下降34%第1年时使新发临床椎体骨折的风险下降68%BMD,MORE试验中浸润性乳腺癌的风险下降72%,乳腺,心血管,改善心血管危险因素LDLHDLTG不增加C反应蛋白,子宫,不引起子宫内膜增生不增加子宫内膜癌的风险bleeding,72,适应征,EttingerB.JBoneMinerMetab.2000;18:299-304,患者3,75岁妇女有痛性椎体压缩性骨折有跌倒史，即往有腕部骨折BMD降低身高缩短4cm从未用过雌激素,二膦酸盐,65岁妇女绝经后身体健康无停经症状BMDT-值为-2.6身高缩短3cm椎体契型变化,患者2,雷洛昔芬,患者1,50岁女性自然停经有血管舒缩症状由于乳腺痛和腹胀而停用HRT,小剂量雌激素,三、降钙素的治疗,治疗骨质疏松性骨痛起效快、疗效好是其显著的临床特点。,74,降钙素的镇痛作用机理,作用于中枢神经,抑制骨吸收减少骨溶解,降钙素,抑制炎症组织生成前列腺素？,调节神经细胞内钙离子浓度？,升高-内啡肽,疼痛导致骨质疏松的恶性循环,疼痛骨折,骨吸收增加,病情加重,骨质疏松恶性循环,活动减少卧床,76,密钙息给药途径及推荐剂量1,疾病种类,密钙息,皮下注射,肌肉注射,静脉注射,静滴,经鼻吸入,骨质疏松症,每日或隔日50-100IU，具体按照疾病的严重性。,每日或隔日50-100IU，具体按照疾病的严重性。,100-200IU/日，或隔日200IU经鼻吸入。(单次或分次给药，具体根据病人的反应),急性胰腺炎,300IU/24小时，静滴，连续使用6天,77,密钙息给药途径及推荐剂量2,疾病种类,密钙息,皮下注射,肌肉注射,静脉注射,静滴,经鼻吸入,Pagets骨病,每日或隔日100IU，(具体按照疾病的严重性和治疗方案)至少连续使用3个月，如有必要可以延长使用时间。,200IU/日，或隔日200IU经鼻吸入。(单次或分次给药)至少连续使用3个月，如有需要可以延长使用时间。在某些患者治疗开始时，可能需要每日分次给予400IU密钙息,每日或隔日100IU，(具体按照疾病的严重性和治疗方案)至少连续使用3个月，如有必要可以延长使用时间。,78,密钙息给药途径及推荐剂量3,疾病种类,密钙息,皮下注射,肌肉注射,静脉注射,静滴,经鼻吸入,溶骨和或骨质缺乏相关的骨痛,每日100-200IU，分次注射。直至取得满意的疗效。,每日100-200IU，分次注射。直至取得满意的疗效。,200-400IU/日，分次经鼻吸入。,100-200IU/日，缓慢静滴,痛性营养障碍,开始100IU/日24周,然后根据临床进程隔日100IU6周,开始100IU/日24周,然后根据临床进程隔日100IU6周,200IU/日24周(单次用药),然后根据临床进程隔日给200IU6周,79,密钙息给药途径及推荐剂量4,疾病种类,密钙息,皮下注射,肌肉注射,静脉注射,静滴,经鼻吸入,急性高钙血症,5-10IU/公斤体重/日，缓慢静注。全日剂量分24次给药。,5-10IU/公斤体重/日,静滴时间不少于6小时,慢性高钙血症,5-10IU/公斤体重/日，分12次给药。,5-10IU/公斤体重/日，分12次给药。,200-400IU/日，每次可以给药200IU经鼻吸入,80,密钙息的副作用,胃肠道症状,头晕、呕吐、腹痛、腹泻、,血管症状,注射部位症状,肾脏症状,过敏症状,面部及手心的潮红发热，极度兴奋,注射部位红斑及疼痛,尿频、尿多,罕见有患者出现过敏反应,口腔金属异味感,QUEST研究鲑鱼降钙素对骨质量的作用,QuantitativeEffectsofSalmonCalcitoninTherapy,OP研究的里程碑-HMRI研究鲑鱼降钙素对微结构作用的先驱试验,82,QUEST:研究目的,评价鲑鱼降钙素（密盖息鼻喷剂）对骨质量的作用研究评价骨质量的方法学以验证骨质量的假设,83,QUEST研究：相关参数,骨质量：-磁共振成像(MRI)：腕部、髋部、跟骨-骨活检：组织形态学检查-活检骨标本的显微CT成像骨量：-DEXA检测腕部、椎体、髋部、跟骨四部位BMD骨转换：-血清CTx,血清NTx,尿NTx,血清BSAP,MRI:磁共振成像;DEXA:双能X线吸收仪;CTx:I型胶原C终端肽;NTx:I型胶原N终端肽,BSAP:骨特异性碱性磷酸酶,84,QUEST研究:椎骨BMDDEXA结果,鲑鱼降钙素,安慰剂,与基线值比较的平均变化（%）,85,QUEST研究:血清骨生化标记物检验结果,*p0.05与基线值比较,与基线值比较平均值的变化（%）,86,骨质量桡骨远端骨微结构,区域1距远端终板7mm每一区域层厚为2.5mm,符合完成5张MRI的断层扫描的要求,区域1区域2区域3区域4,MRI桡骨远端检测,87,桡骨远端MRI:骨小梁骨容量,24个月时骨小梁骨容量的平均变化(BV/TV),区域1,区域2,区域3,区域4,组间比较及各自基线值的比较:*p0.05;*p0.005,-14.0,-12.0,-10.0,-8.0,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,p=0.03,p=0.02,*,*,*,鲑鱼降钙素,安慰剂,与基线值比较的平均变化（%）,88,桡骨远端MRI:骨小梁数量,组间及各自基线值的比较:*p0.01;*p0.005,-12.0,-10.0,-8.0,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,p=0.01,p=0.01,p=0.049,区域1,区域2,区域3,区域4,*,*,*,鲑鱼降钙素,安慰剂,与基线值比较的平均变化（%）,24个月时骨小梁数量的平均变化,89,桡骨远端MRI:骨小梁分离度,24个月时骨小梁分离度的平均变化,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,14.0,16.0,p=0.01,p=0.01,区域1,区域2,区域3,区域4,*,*,*,鲑鱼降钙素,安慰剂,与基线值比较的平均变化（%）,组间比较（与各自基线值的变化）:*p0.05;*p0.005,90,*,*,-5.0,-4.0,-3.0,-2.0,-1.0,0.0,1.0,2.0,3.0,桡骨远端MRI:骨小梁厚度,24个月时骨小梁厚度的平均变化,与基线值比较的平均变化（%）,组间比较（与各自基线值的变化）:*p0.05;,91,桡骨远端MRI与腰椎BMD对比,LS:腰椎,92,桡骨远端区域4骨小梁数目MRI检测反映腰椎骨密度,LS:腰椎,桡骨远端MRI反映腰椎BMD,与基线值比较的平均变化（%）,-10.0,-8.0,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,93,T2*延迟时间,T2*延迟时间是骨密度和微结构的综合性检测指标T2*延迟时间受以下因素影响-骨小梁密度（骨成分）-骨小梁数量,分离度及厚度(空间分布)-骨小梁定位T2*延迟时间减少反映骨密度增加和/或微结构性状改善,94,髋部各区域T2*分析,股骨颈,Wards三角区,转子上区域,转子下区域,95,髋部MRI检测,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,14.0,*,*,*,*,p=0.0049,鲑鱼降钙素,安慰剂,24个月时T2*延迟时间的平均变化,与基线值比较的平均变化（%）,组间比较（与各自基线值的变化）:*p0.05;*p0.005,96,QUEST研究：结论,密盖息鼻喷剂200IU治疗两年结果：改善腕部骨质量(与安慰剂对照)。即：腕部MRI体内检测证实骨小梁骨容量、数量及分离度等的改善改善髋部骨质量(与安慰剂对照)。由T2*延迟时间显示，股骨颈、转子上下区域均获改善，转子下区域与安慰剂组比较具有统计学显著差异MRI检测显示：无论BMD是否有变化，密盖息均能够改善骨质量,97,QUEST研究：结论,密盖息鼻喷剂200IU治疗两年结果：腰椎BMD增加0.8%（P=ns）血清CTx检测显示，骨吸收减少24%(p0.05)与安慰剂组比较，骨形成指标没有变化(血清BSAP)组织形态学检查确认了密盖息对骨的安全性，骨骼保持正常形态且无对骨生长和矿化不利的迹象,98,QUEST研究:结论,本研究作为迄今第一个针对抗骨吸收药物对于骨小梁微结构作用的人体试验，可能部分地解释了鲑鱼降钙素鼻喷剂对骨质量的作用机制MRI可量化性检测骨小梁的微结构，该技术在因后骨质疏松症的诊断和治疗中可具有重要意义,99,QUEST研究的进一步探讨:桡骨远端和髋部高分辨率MRI,MRI数据解释了同区域内和不同区域间骨微结构的异质性MRI数据显示了安慰剂组（单纯补充钙剂组）内骨微结构的退化和骨丢失现象MRI数据显示了鲑鱼降钙素鼻喷剂可保护和改善骨小梁微结构（与安慰剂相比）今后将会出现更高分辨率的MRI，使我们在了解骨量的同时可以形象地观测骨质量,100,鲑鱼降钙素的安全性,具有与安慰剂类似的安全性和安全性鲑鱼降钙素的顺应性良好,四、钙与维生素D,钙制剂：碳酸钙、枸橼酸钙、牛奶中的钙合称三大钙源钙含量：碳酸钙：40磷酸钙：2338氯化钙：27枸橼酸钙：21乳酸钙：13葡萄糖酸钙：9,102,钙剂与胃肠功能,-能在胃肠道自然溶解：如牛奶中钙和枸橼酸钙等，老年人胃酸低较适合此类钙剂。-溶解如需胃酸条件，则限制老年人及胃酸低的患者的利用，例如碳酸钙等。-枸橼酸钙的服药时间可以在胃排空时服用-碳酸钙制剂最好餐中服用，胃酸和食物中酸可助其溶解,103,钙剂与进餐,-枸橼酸钙不受食物中草酸盐、磷酸盐等物质抑制钙离子吸收的影响，也不存在钙离子妨碍事物中铁吸收的弊病。-需要胃酸溶解的碳酸钙制剂最好不在空腹服药，而应在餐中服用。,104,钙剂结合酸根溶解后的作用,-无机酸酸根中：-碳酸根可产生二氧化碳气体-磷酸根提供磷-氯离子产酸-有机酸酸根中：-葡萄糖酸、乳酸、醋酸等的利害关系小-枸橼酸酸根在尿中的浓度升高可以抑制尿中钙离子在肾实质内形成结石,105,钙剂生物利用度,-定义：含相同量元素钙的不同制剂，口服后血钙升高值大者，称为钙剂的生物利用度高。-枸橼酸钙和牛奶中的钙优于碳酸钙-服法：同一种钙剂（如：600mg元素钙的碳酸钙）一日两次分服，比一次顿服的肠吸收更佳。,106,提倡牛奶中钙,-含钙丰富，225ml牛奶中含元素钙大约300mg-优良的生物利用度-早晨空腹或餐前服用不受食物中草酸盐、磷酸盐等物质对钙离子吸收的影响，也不妨碍食物中铁的吸收。-牛奶不耐受的患者可以采用以下方法服用：-第一周每天喝一口牛奶，第二周每天喝两口牛奶，这样逐渐增量，最终有可能耐受每天喝1-2磅牛奶。,107,我国每日元素钙摄入量,-各国多年定为800mg/d，1997年许多国家增加到1000mg/d。-中国人膳食低钙（350-500mg/d）-中国成年人应达到800-1000mg/d-中国青少年可达到1000-1200mg/d-中国骨质疏松的65岁以上妇女，可以达到1000-1500mg/d,108,阿尔法骨化醇的治疗,阿尔法骨化醇,肝/肾,1,25(OH)2D3,由于不受内部的调节，因此能增加血液和骨中起药理作用的D-激素的水平适应症：绝经后骨质疏松症老年性骨质疏松症糖皮质激素性骨质疏松症,特异性抗骨质疏松治疗对骨代谢有治疗作用