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天津大学 硕士学位论文 生物大分子分形维数的计算及酶的分形反应动力学模拟 姓名：张雨薇 申请学位级别：硕士 专业：化学工程 指导教师：齐崴 20070601 中文摘要 生物大分子是生物体的重要组成部分，不但有着庞大且复杂的结构，而且具有 重要的生理功能；分形理论作为非线性科学的一个重要分支，被广泛应用于各种不 规则复杂体系的研究。本文从微观角度入手，通过计算维数这一数学标度，对大分 子的结构形态和功能特征进行深入研究，对复杂生物系统的不规则程度进行量化描 述。同时，将分形这一数学语言，应用于酶催化反应过程的模拟，实现对传统米氏 方程的修正。本文将理论分析与实验测试相结合从以下三个方面进行了较深入的研 究： 1 、利用分形理论中的盒维数原理对蛋白、酶等多种生物大分子的分形维数进 行模拟计算，同时利用小角x 光散射和静态光散射技术对蛋白、聚糖等生物大分子 的分形维数进行测定，通过结果比对分析研究了分形维数对生物大分子结构和功能 表征的方法和酶活性部位的柔性特点，并得到结论：生物大分子的分形维数 D ( 1 ，3 ) ，维数越大结构越复杂；酶的整体维数大于活性中心维数； 2 、对限定维数条件下，非均相多糖( 纤维素和魔芋葡甘聚糖) 酶解过程进行 研究，并用分形理论揭示了反应中的异常扩散现象对反应动力学行为的影响。一方 面，将谱维数和传统催化反应动力学相相合，对米氏方程进行分形修正；另一方面， 将反应器维数与谱维数关联，分析了反应器结构对酶催化反应行为的影响，并得到 结论：谱维数办标定反应的扩散现象，如越小反应维数D 越低，反应扩散越不均 匀，酶解反应越偏离米氏方程，需分形修正；在低维数反应器中，如较小，酶解 反应的底物和酶均为异常扩散，其反应初速度比正常扩散时大，并相对较快地达到 酶解的动态平衡，米氏方程的分形修正需引入反应器维数；当D = 1 时，还原为传 统米氏方程，此时如= 2 3 、为了更好地阐述生命体中酶反应的各种异常现象，利用蒙特卡罗方法模拟 二维条件下聚糖类物质( 淀粉和纤维素) 的水解过程，为淀粉基和纤维素基燃料乙 醇的制备提供一定的理论基础，并得到结论：淀粉水解反应中，传统动力学常数 疋，、墨随时问变化非常微小，而K 随时间延长而降低；在纤维素酶解反应中不同 酶催化反应的难易程度，决定着各种酶之间的最佳配比，以达到最快的反应速度。 关键词：分形生物大分子维数柔性蒙特卡罗动力学 A B S T R A C T B i o m a c r o m o l e c u l e sa st h em a i np a r t so fl i f es y s t e mn o to n l yh a v et h eb i o l o g i c f u n c t i o n sb u ta l s oh a v et h ec o m p l e xs t r u c t u r e s F r a c t a lt h e o r ya u sa l li m p o r t a n tb r a n c ho f n o n l i n e a rs c i e n c ei sw i d e l yu s e dt os t u d yt h ei r r e g u l a ra n dc o m p l i c a t e ds y s t e m s I nt h i sp a p e r , t h ed e g r e eo ft h ei r r e g u l a r i t yf o rt h ec o m p l e xb i o m a c r o m o l e c u l e sw a s d e s c r i b e db yf r a c t a ld i m e n s i o n ，w h i c hi sam a t h e m a t i c a li n d e xo ff r a c t a lt h e o r yf r o m m i c r o c o s m i cl e v e l ，a n da sam a t h e m a t i c a ll a n g u a g e ，f r a c t a lw a sa l s ou s e dt os i m u l a t et h e e n z y m a t i cr e a c t i o n sb ym o d i f i e dM - Me q u a t i o n T h er e s e a r c h e sw e r ec a r r i e do u tf r o m f o l l o w i n ga s p e c t sb yc o m b i n i n gt h e o r i e sa n de x p e r i m e n t s ： 1 T h ed i m e n s i o n so f p r o t e i n so re n z y m e sw e r ec a l c u l a t e db yb o xd i m e n s i o ns i m u l a t i o n ， a n dt h e yw e r ea l s om e a s u r e db ys m a l la n g l eX - l i g h ts c a t t e r i n ga n ds t a t i cl i g h ts c a t t e r i n g B yc o m p a r i n gt h er e s u l t st h em e t h o dw a se s t a b l i s h e df o rc h a r a c t e r i z i n gt h er e l a t i o n s h i p b e t w e e ns t r u c t u r ea n df u n c t i o no fb i o m a c r o m o l e c u l e s 2 T h ep r o c e s s e so fe n z y m a t i ch y d r o l y s i so f h e t e r o - p o l y s a c c h a r i d e sw e r ea n a l y z e du n d e r r e s t r i c t i v ed i m e n s i o n ，a n dt h ei n f l u e n c eo fa n o m a l o u sd i f l u s i o nt Ot h er e a c t i o nk i n e t i c s w a sa l s oe x p l a i n e d O nt h eo n eh a n d ，t h eM i c h a e l i s - - M e n t e ne q u a t i o nw a sm o d i f i e db y i n t e g r a t i n gs p e c t r a ld i m e n s i o ni n t ot r a d i t i o n a lk i n e t i ce q u a t i o n O nt h eo t h e rh a n d ，t h e s p e c t r a ld i m e n s i o nw a sc o m b i n e dw i t ht h er e a c t o rd i m e n s i o nt oa n a l y z et h ei n f l u e n c eo f r e a c t o rs t r u c t u r et or e a c t i o nb e h a v i o r 3 I n o r d e rt Oe l a b o r a t et h ea n o m a l o u sp h e n o m e n ao fr e a c t i o n s ，M o n t eC a r l ow a sa p p l i e d t os i m u l a t et h ep r o c e s so fe n z y m a t i ch y d r o l y s i so fp o l y s a c c h a r i d e su n d e r2 一D ，w h i c hw a s b e n e f i c i a lt ot h ep r e p a r a t i o no ff u e le t h a n 0 1 T h i sp a p e rs h o w e dt h a tt h ea i mo ft h er e s e a r c hw a st oe x p l o r et h er e l a t i o n s h i pb e t w e e n s t r u c t u r ea n df u n c t i o no fb i o m a c r o m o l e c u l e sb yf r a c t a lt h e o r y , a n du s e dt h em a t h e m a t i c a l f r a c t a li n d e xt oe x p l a i nt h eb i o m a c r o m o l e c u l e sa n di t se n z y m a t i cr e a c t i o n s K E YW O R D S ：F r a c t a l ，B i o m a c r o m o l e c u l e s ，D i m e n s i o n ，F l e x i b i l i t y , M o n t eC a r l o ， K i n e t i c s 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得本鲞苤堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：撕投签字日期： 2 口。7 年多月g1 7 1 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解叁盗盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨鲞盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：桶叙 导师签名： 网 - _ - _ _ J 签字隰。7 年乡月龋 | 天津大学硕士学位论文前言 上- - J 一 刖吾 对于自然界和科学实验中出现的不规则复杂性物体的秩序和结构，传统的几何 语言无能为力，甚至是错误的抽象简化。应运而生的一种新的数学语言分形几 何( f r a c t a lg e o m e t r y ) 弥补了传统几何的不足，这一语言是美籍法国数学家曼德布 罗特( B B M a n d e l b r o t ) 在1 9 7 5 年提出的。描述不同分形特征的定量参数是分形维 数，有别于经典欧氏几何学中的整数维，它的维数往往是小数，因而更符合实际情 况，也更能贴切地描述自然形体。简单的说，分形的特点就是结构的精细性、形态 、的不规则性、局部与整体的相似性、维数的非整数性和生成的迭代性。随着研究领 域的拓宽和深入，分形概念也得到进一步的扩展，上世纪9 0 年代初它便迅速成为 科学家讨论和运用最热烈的语言。 蛋白质、核酸、酶等生物有机物作为生命体所特有的一类物质，因结构复杂， 分子量巨大，被称为生物大分子( b i o m a c r o m o l e c u l e s ) 。很多研究表明生物大分子的 形态结构与其功能特性有着密切关系，这意味着对生物大分子结构的研究对于揭示 生命活动的奥秘，有着重大的理论意义和应用价值，因此在很长一段时间里它成为 众多科学家关注和研究的热点课题。同时，数学、物理等传统科学的一些新理论和 研究手段正在主动地与生命科学研究结合，应用于生命现象的解释和分析，其中分 形理论就是其中的一朵奇葩。生物大分子属于凝聚态物质，其表面粗糙、凹凸不平， 正是典型的分形研究体系，适合使用分形维数这个数学参量对其进行描述和表征。 分形理论在生物大分子研究中的应用主要包括两方面。第一，利用分形维数对 生物大分子的结构、形态及功能进行表础啦】。首先进行生物大分子分形研究之先河 的是美国学者S t a p l e t o n 教授。1 9 8 0 年他领导的小组利用一系列实验测量了多种蛋 白质的维数。后来，很多科学家相继对各种酶和蛋白质进行了测定，测量结果均在 l 。3 之间。随着分形数学语言的发展，T a p i a 等学者通过理论计算出几种蛋白质的分 维在2 1 5 2 2 1 之间。可见，不同的研究方式得到的结果相差较大。近些年，又有 学者开始利用分形理论计算核酸分子的分形维数，发现了分形维数与遗传、进化的 某些关系。第二，由于酶分子及其表面均具有分形特征，因此其催化动力学也可以 用分形语言加以描述。对酶催化反应的研究可以追述到1 9 世纪，最为经典的是米 氏( M M ) 方程和它的准稳态假设，它为酶的催化反应动力学模拟开创了历史的先 河。但是越来越多的研究证明，当酶催化反应发生在限定维数或非均相条件下时， 底物和酶的扩散常常无法达到准稳态假设的要求，此时米氏方程对催化动力学的表 征就会出现很大的偏差。所以，长期以来学者们围绕着利用分形理论修正传统米氏 天津大学硕士学位论文前言 方程以正确模拟酶催化反应过程而展开了多方位的研究。 基于以上背景，本文一方面利用盒维数原理经编程计算得到多种蛋白和酶的分 形维数，以此为参数对生物大分子的结构和功能的关系进行剖析，并基于分形维数 对酶分子活性部位的柔性进行探讨；利用静态光散射和小角X 射线光散射( S A X S ) 测量各种生物大分子的分形维数，并将测量值与模拟值进行比对，从而验证模拟的 准确性；另一方面，研究不同酶催化反应体系中的分形动力学行为即进行米氏方程 的分形修正，进而将反应器维数引入分形动力学方程；最后利用蒙特卡罗模拟法 ( M o n e tC a r l oS i m u l a t i o n ) 对酶催化反应的分形动力学行为进行更深入的研究，所 涉及的体系主要包括淀粉及纤维素的酶解，这对于燃料乙醇制备工艺的开发也有一 定理论指导意义。 2 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 1 1分形 第一章文献综述 分形( f i a c t a l ) 又被称为“数学怪物”，它是一种粗糙的或破碎的几何图形，它 的组成部分可以被无限细分，而且它的局部形状一般与整体形貌相似。有许多数学 结构是分形，如谢尔宾斯基三角形、科切雪花、皮亚诺曲线、曼德布罗特集、洛仑 兹吸引子等等。另外，分形同样可以描述许多真实世界的对象，如云彩、山脉、湍 流、海岸线、细胞膜等，当然它们不是单纯的分形形状，而是更为复杂的分形体系。 1 1 1欧氏几何的局限性 自公元前3 世纪欧氏几何基本形成至今已有2 0 0 0 多年。尽管此问从数学的内 在发展过程中产生了射影几何、微分几何等多种几何学，但与其他几何学相比，人 们在生产、实践及科学研究中更多涉及到的是欧氏几何。欧氏几何的重要性可以从 人类的文明史中得到证明。欧氏几何主要是基于中小尺度上，点线、面之间的关系， 这种观念与特定时期人类的实践、认识水平是相适应的，数学的发展历史告诉我们 有什么样的认识水平就有什么样的几何学。当人们全神贯注于机械运动时，头脑中 的图象多是一些圆锥曲线、线段组合，受认识主、客体的限制，欧氏几何具有很强 的“人为”特征。这样说并非要否定欧氏几何的辉煌历史，只是应当认识到欧氏几何 是人们认识、把握客观世界的一种工具，但不是唯一的工具。 进入2 0 世纪以后，科学的发展极为迅速。特别是二战以后，大量的新理论、 新技术以及新的研究领域不断涌现，同以往相比人们对物质世界以及人类社会的看 法有了很大的不同。其结果是，有些研究对象已经很难用欧氏几何来描述了，如对 植物形态的描述、对晶体裂痕的研究、对大分子物质的表征等等。 1 1 2 分形的产生和发展 分形的概念是美籍数学家曼德布罗特( B B M a n d e l b r o t ) 率先提出的。1 9 6 7 年 他在美国科学杂志上发表了题为英国的海岸线有多长? 【3 J 的著名论文。论 文中提出海岸线作为曲线，其特征是极不规则、极不光滑的，呈现极其蜿蜒复杂的 变化。它无法用常规的、传统的几何方法描述，也不能从形状和结构上区分这部分 海岸与那部分海岸有什么本质的不同，这种几乎同样程度的不规则性和复杂性，说 明海岸线在形貌上是自相似的，也就是部局形态和整体形态的相似。在没有建筑物 或其他东西作为参照物时，在空中拍摄的1 0 0 公里长的海岸线与放大了的1 0 公里 长海岸线的两张照片，看上去十分相似。这个问题在数学上可以理解为：用折线段 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 拟合任意不规则的连续曲线是否一定有效。该问题的提出实际上是对以欧氏几何为 核心的传统几何的挑战。人类认识领域的开拓呼唤产生一种新的能够更好地描述自 然图形的几何学。一些数学家采用实分析和复分析法深入研究后讨论了一类很特殊 的集合，这些在连续观念下的“病态”集合往往是以反例的形式出现在不同的场合。 当时它们多被用于讨论定理条件的强弱性，其更深一层意义并没有被大多数人所认 识。 曾有人提出了这样一个显然是荒谬的命题：“英国海岸线的长度是无穷大。”其 论证思路是这样的：海岸线是破碎曲折的，测量时总是以一定的尺度去量得某个近 似值，例如每隔1 0 0 米立一个标杆，这样测得的是一个近似值，是沿着一条折线计 算而得出的近似值，这条折线中的每一段是一条长为1 0 0 米的直线线段。如果改为 每1 0 米立一个标杆，那么实际量出的是另一条折线的长度，它的每一个片段长1 0 米。显然，后一次量出的长度将大于前一次量出的长度。如果不断缩小尺度，所量 出的长度将会越来越大。 针对这种结论，曼德布罗特提出了一个重要的概念：分数维数，又称分维【4 J 。 传统欧氏几何中，维数都是整数，如直线线段是一维的图形，正方形是二维的图形， 球体是三维的图形。在数学上，把欧氏空问的几何对象连续地拉伸、压缩、扭曲， 维数也不变，这就是拓扑维数。然而，这种维数观并不能解决海岸线的长度问题。 曼德布罗特是这样描述一个绳球的维数的：从很远的距离观察这个绳球，可看作一 点( 零维) ；从较近的距离观察，它充满了一个球形空间( - - 维) ；再近一些，就看 到了绳子( 一维) ；再向微观深入，绳子又变成了三维的柱，三维的柱又可分解成 一维的纤维。那么，介于这些观察点之问的中间状态又如何呢? 显然，并没有绳球 从三维对象变成一维对象的确切界限。英国的海岸线为什么测不准? 因为欧氏一维 测度与海岸线的维数不一致。根据曼德布罗特的计算，英国海岸线的维数为1 2 6 。 有了分维的概念，海岸线的长度就可以确定了。 1 9 7 5 年，曼德布罗特发现：具有自相似性的形态广泛存在于自然界中，如连绵 的山川、飘浮的云朵、岩石的断裂口、布朗粒子运动的轨迹、树冠、花菜、大脑皮 层等等。在其自然界中的分形几何【5 】一书中引入了分形( f r a c t a l ) 这一概念，即 把那些部分与整体以某种方式相似的形体称为分形，这个单词由拉丁语“F r a n g e r e ” 衍生而成，该词本身具有“破碎”、“不规则”等含义，这一发现被称为二十世纪七十 年代科学上的三大发现之一。 曼德布罗特的研究中最精彩的部分是1 9 8 0 年他发现的并以他的名字命名的集 合【6 1 ，他发现整个宇宙以一种出人意料的方式构成自相似的结构。曼德布罗特集合 图形的边界处，具有无限复杂和精细的结构。在此基础上，形成了研究分形性质及 其应用的科学，称为分形理论( F r a c t a lt h e o r y ) 或分形几何学( F r a c t a lg e o m e t r y ) 。 4 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 同时，他还给出了一个分形的数学定义，即一个几何对象，它的豪斯道夫维数 严格大于其拓扑维数。这不仅有些抽象，而且也不是一个令人满意的定义，因为还 有好多分形，没有被该定义涵盖。后来他又给出了一个比较通俗的定义，即部分与 整体以某种形式相似的形。该定义仍然不能表达分形的全部意思，但会使很多初学 者开始理解分形了。 然而直到今天要科学家准确说出分形的定义还是比较困难的，应该说，到目前 还没有严格的定义。现在一般采用法尔科内( K e n n e t hJ F a l c o n e r ) 【7 】对分形集合F 的描述来判某一对象是否是分形： F 具有精细的结构。即是说在任意小的尺度之下，它总有复杂的细节； F 是如此的不规则，以至它的整体和局部都不能用传统的几何语言来描述； F 通常具有某种自相似性，这种自相似性可以是近似的，也可能是统计意义 上的； F 在某种意义下的分形维数通常都大于它的拓扑维数； 在多数令人感兴趣的情形下，F 以非常简单的方法定义，或许以递归过程产 生。 分形概念的引入并非仅是一个描述手法上的改变，从根本上讲分形反映了自然 界中某些规律性的东西，以植物为例，植物的生长是植物细胞按一定的遗传规律不 断发育、分裂的过程，这种按规律分裂的过程可以近似地看作是递归、迭代过程， 这与分形的产生极为相似。在此意义上，人们可以认为一种植物对应一个迭代函数 系统，人们甚至可以通过改变该系统中的某些参数来模拟植物的变异过程。 因此，分形分析的诞生才不过3 0 多年，但它对多种学科的影响是极其巨大的， 卷入分形狂潮的除了数学家和物理学家外，还有化学家、生物学家、地貌学家、地 震学家和材料学家等等，在社会科学与人文科学方面，大批哲学家、经济学家、金 融学家乃至作曲家、画家和电影制作人都蜂拥而至。美国物理学家W h e e l e r 说：“可 以相信，明天谁不熟悉分形，谁就不能被认为是科学上的文化人”。 1 1 3 豪斯多夫测度和豪斯多夫维数【8 】 设u 是n 维E u c l i d 空问彤的任意非空子集，u 的直径l U l 是这样定义的 I U I = s u p l x - y l ：x , y e u ( 1 - 1 ) 即U 中任意两个点的最大距离。 如果集# Fc U c r ，且U 的最大直径为万，即o l v , l - 0 ，定义 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 M = s u p 似一y I ：x ，y u 描述不同分形体系特征的定量参数是分形维数，它有别于经典的欧氏几何学中 的整数维数，分形体系的维数往往是小数，因而更符合实际情况，也更能准确地描 述自然形体。最早的分形维数是豪斯多夫基于豪斯多夫测度的方法定义的，被称为 豪斯多夫维数，其定义如下： 设U 为n 维欧氏空间R ”中的任意非空子集，工，Y 为U 中任意两点，以卜一少l 表 示X ，Y 两点间的距离，定义U 的直径为U 内任意两点问距离的最大值，即： rm、 H I ( F ) = i n f t 2 U i p ：I u 犀，的万一覆盖 ( 1 - 2 ) Lz = lJ 并约定空集M P = 0 ，当占递减时，上式的下确界是非递减的，记为 H ，( F ) 2 躲蟛( F ) ( 1 - 3 ) 称日p ( ，) 为集合F 的p 维H a u s d o r f f 澳1 1 度。该式子等价于： 日P ( F ) = s u p 彤( F ) ( 1 - 4 ) 对于任意给定的集合F 和万 p 且l I 是F 的万一覆盖，则有 阿f = l u I pI u I f - p 万卜p I 1 p ( 1 - 5 ) ji i 从而有 Z ( F ) 矿P 蟛( F ) ( 1 - 6 ) 令万一0 ，若0 日p 旷) o o ，必有日7 ( F ) = 0 0 。 这说明存在一个临界值P ，在这点上，H P ( F ) 从o o 猛降为零，这个临界值称为 F 的H a u s d o r f f 维数，记为d i m 。F ，也称其为H a u s d o r f f - B e s i e o v i t c h 维。另一种表达 方式为： d i m 占F = i n f p ：H 9 ( F ) = o = s u p p ：H 9 ( F ) = 0 0 ( 1 - 7 ) 于是 (F)：j，P d i m 曰F 1 1 4 盒维数【9 1 除了H a u s d o r f f 维数外，还有另外许多维的定义，但大多数关于维数的定义是 给予这样的一种思想：万规模下的测量法，即当测量一个集合时，忽略那些小于万规 模的不规则部分，然后看一看当万一0 时，这些测量有些什么行为结果。比如，当 F 为一条平面曲线时，测量值坂( ，) 可以看成是以长度万为步长的两脚规穿越整个 F 而得到的步数。通常情况下，F 的维数P 应服从当万j o 时的万指数定律关系，即 M A F l c W P 6 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 式中c ，P 皆为常数，因此该式子又称为逆幂律，显然有 I n 螈旷) l n c - p I n 5 当万专0 时， p ：l i m I n M 8 ( F - ) ( 1 - 9 ) d 训一i nD 盒维数正是利用该法则所推导出的，由于这种维数易于数学计算和实验测量， 所以盒维数是一种普遍使用的维数定义，曾被冠以种种其它名称，如度量维数、信 息维数、熵维数、容量维数等等。 盒维数的定义是：设F 是彤中任一非空有界子集，记N ( F ，o 3 表示最大直径为万 且能覆盖F 的集合的最小值，则F 的上下维数定义为 d i m ： BF l - 盂mI n N ( F , d ) 洲l I l o 8 ) ( 1 1 0 ) c f i m ：= B F l i m I nN ( F , d ) 。 6 - - , _ 2 0 t n ( V a ) 如果上下维数相等，则F 的盒维数定义为 d i m ：()BFl i m I n N ( F , 6 )1 - 1 1 占卅l n O 5 ) ( 1 1 1 ) 中的上下极限定义熟知为 要回= l 籼i m s u p 回： r ) ( 1 - 1 2 ) 錾缈( 回= l i m i n f f ( b ) ：0 万 ，- 占_ + 矿、7J - - , o 存在盒维数的几种等价定义，有时候用起来是很方便的，所谓等价定义，实际 是对盒维数定义中N ( A ，o 3 的不同取法，通常可取下列五种之一： 覆盖F 的半径为万的最小闭球数； 覆盖F 的边长为万的最小立方块数； 相交于F 的万一的网格块数； 覆盖F 的直径至多为万的最小集合数： 球心在F 中半径为万的互不相交球的最大数。 不论对盒维数定义中N ( A ，o 3 的取法有何不同，所得到的盒维数都具有如下的 性质： 彤上光滑的m 维几何F ，d i m 。F = m ； d i m 8 与d i m 。是单调的； d i m 占是有限稳定的，即d i m 口( F u E ) = m a x d i m 日，d i m 口E ，砸0 _ d i m 8 不具 备此性质； d i m 占与d i m 占是L i p s c h i t z 变量，即盒维数也具有H a u s d o r f f 维数的性质。 可见，盒维数实际上是豪斯多夫维数的推广，在很多情况下一个分形体系的盒 维数常常等于它的豪斯多夫维数。 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 1 1 5 谱维数 谱维数是除了盒维数外第二个重要的维数。当物理量依于系统的连通性或分支 性时，谱维数是刻画系统的一个重要量。 对谱维数的定义有两种，第一是从扩散的角度出发。设一个粒子在系统上作随 机行走，这是在系统上扩散的微观图像。如果粒子在时间t 回到原点的概率为e ( t ) ， 当t 充分大时按下列规律衰减 P ( n f 一哳，2 则定义露为系统的谱维数( 或称分形子维数) 。为了说明办是一个维数，考虑d 维 欧氏空间的扩散方程 ra j 茜c ( x , t ) = 胛2 c ( x , t ) ( 1 - 1 3 ) IC ( x ，f ) = 8 ( x - x o ) 的解C ( x ，f ) 。式中K 是扩散系数，V 2 是拉氏算子，万是万函数。初始条件说明在位 置有一个粒子而其它位置无力自。即该解为高斯分布 c ( 础) = 4 ( x K t ) - d 2e x p 一卜一x o l 2 4 K t ( 1 - 1 4 ) 它表示时刻t ，粒子在位置X 的概率。因此，粒子回到原点的概率为 C 亿，) = 4 ( J r K t ) 一佗，即它依赖于扩散空间的维数。 第二种定义是与分形上自由粒子涌动的薛定谔方程的本征值有关，即 P ( 日E ( 咖一2 ) 2 ( 1 1 5 ) 1 2 生物大分子 生物大分子是生物体的重要组成成份，不但有生物功能，而且分子量较大，其 结构也比较复杂。在生物大分子中除主要的蛋白质与核酸外，另外还有糖、脂类和 它们相互结合的产物。该类物质的分子量往往比一般的无机分子大百倍或千倍以 上，蛋白质的分子量在一万至数万左右，核酸的分子量有的竞达上百万。这些生物 大分子的复杂结构决定了它们的特殊性质，并在体内的运动和变化过程中体现出重 要的生命功能，如进行新陈代谢供给维持生命需要的能量与物质、传递遗传信息、 控制胚胎分化、促进生长发育、产生免疫功能等等。 人类对生物大分子的研究经历了近两个世纪的漫长历史。由于生物大分子的结 构复杂，又易受温度、酸、碱的影响而变性，给研究工作带来很大的困难。在2 0 世纪末之前，主要研究工作是生物大分子的提取、性质、化学组成和初步的结构分 析等，随着科学和检测仪器的进步目前对生物大分子的研究已经深入到构成分子的 每一个氨基酸或碱基的具体空间位置和结构特点。生物大分子和一般合成大分子的 最大区别可以归结为两点：特定的结构层次和独特的时空特性。 天津大学硕士学位论文 第章文献综述 121蛋白质的结构与功能1 l2 ll 蛋白质的一级结构 辛辛辱亏 争辛早粤譬阜曾辱兽案1 争等曾兽冒。吾 e t 璺k ! 一一一一，一 二一 峰曹： 弩“ “譬“言一节嚣“等1 告“言。：苫”= 絮? 。 9 - 1 佩_ 喜鸯巷油 善= - d n r , , 一= 1 ： B I 自 目* 目目* a 日薪- _ _ 图l - I 蛋白质的一级结构 F i g - l n i m a s h I no f p t o l d m 蛋白质的一级结构通常是指蛋白质肽链的氨基酸残基的排列顺序( 如图1 ”， 也称为残基或氨基酸的序列。对于多个亚基组成的蛋白质而言，它们的一级结构应 该包括各个亚基肚链的一级结构，如果一个亚基由几条肽链通过二硫键相连，则其 肽链的序列当然也就是几条肽链的总和。然而有不少的蛋白质是复合蛋白，它们除 了肚链外还有其它组分。对复合蛋白而言只考虑肽链的结构似乎不能完全描述 整体蛋白质所具有的性质因此还应该考虑到肚链以外的组分。近几十年来蛋白质 化学家一直努力寻找由一级结构预测蛋白质高级结构的方法，从肽链的一级结构可 以预测蛋白质的二级结构尽管还不能百分之百的准确，但是准确率在不断地提高。 l212 蛋白质的二级结构和超二级结构 两种螺旋 折叠 图1 t 蛋白质二级结构 F i g l - 2S 。o o n 同时对这些方法的生物学领域的应用以及最新研究进展作简要阐述. 6.学位论文 张强 原子-键电负性均衡融合进分子力场应用于烷烃和多肽构象的研究 2005 动力学模拟方法已经成为探索生物体系规律和本质的一种重要的工具，其模拟的结果很大程度上取决于所采用的分子力场的优劣。目前广泛使用的 力场都存在着一个主要的缺陷，在模拟中忽略了体系中静电极化和电子转移。另外，应该加入化学键、孤对电子等电荷区域，来更加准确的计算静电势 能，而不是只采用原子净电荷。因此许多科学家在不断努力探索和发展新的分子力场，来有效合理的计算体系随环境变化而引起的静电极化。 已经被广泛应用来处理静电极化方法大体分为：诱导偶极模型、浮动电荷模型、诱导偶极与浮动电荷相结合的方法和Drude模型。诱导偶极模型已经 被应用到了水体系、分子纯溶液界面和离子通过水和有机界面的自由能计算。Drude模型也应用到了液态水和离子的水溶液体系中。但是极化力场对生物 大分子的研究仍旧还不够深入。 根据密度泛函理论和电负性均衡原理建立起来的浮动电荷模型，能够克服固定电荷力场的局限性，并在许多领域取得了满意的结果，尤其是对蛋白 质体系的模拟。Rick等人首先利用浮动电荷模型对单肽小分子的水溶液进行了模拟，得到了与实验相符的能量和结构。Banks等人利用线性响应方法得到 浮动电荷静电势模型参数，结合OPLS-AA固定电荷力场的其它力场函数和参数计算得到的多体能与从头计算结果很接近，并建立了第一个应用于多肽体系 的极化力场。Stern等人在此基础上发展了诱导偶极与浮动电荷相结合的力场，该模型通过拟合从头计算静电势方法在外势作用下的原子净电荷响应数据 ，得到原子电负性参数，准确的重复了从头计算的丙氨酸、丝氨酸和苯丙氨酸残基二肽的构象能和结构。近来，Patel等人在Rick的浮动电荷静电势模型 的基础上，利用Banks和Stern的线性响应方法，在模型分子周围尤其是在氢键距离放置模拟水分子的偶极，通过密度泛函静电势电荷响应得到原子电负 性和硬度参数，从而建立了CHARMM浮动电荷力场，并对单肽小分子的水溶液和六种小蛋白质进行了分子动力学模拟。 尽管近10年来，应用于蛋白质体系的极化力场得到了加速的发展，然而，发展既能够准确的计算静电极化影响又能节省计算时间的模型是必然的趋 势。对于诱导偶极模型，计算时间与偶极点的数目的9倍成正比，而对于浮动电荷模型，仅与浮动电荷位点的数目的平方成正比。诱导偶极模型不能体现 体系电荷转移的影响，而浮动电荷模型不仅包括偶极项，而且含有所有级次的极矩。因此，采用浮动电荷模型计算大分子体系是比较现实的选择。另外 ，有必要在现有的浮动电荷模型中加入其他的位点，如孤对电子和电子位点以更好的反映非共面和分岔氢键的极化。 依据电负性均衡原理，由杨等人建立的原子-键电负性均衡方法，用以计算有机大分子和生物分子的电荷分布，近年来引人关注。在该模型中浮动电 荷的位点包括原子、化学键、孤对电子和电子区域，并能够准确的描述分子在环境变化时的静电极化。该模型符合极化力场的发展要求，我们据此建 立了应用于模拟蛋白质体系的浮动电荷力场(原子-键电负性均衡方法与力场相结合模型)。本论文的主要内容如下： (1)应用于蛋白质体系的原子-键电负性均衡方法与力场相结合的浮动电荷模型 (ABEEM/MM)模型的建立和参数化在ABEEM/MM模型下，体系的总能量EABEEM/MM等于以下方程右侧各项能量元的和 ：EABEEM/MM=bondsEb+anglesE+torsionE+non-bonded(Evdw+Eelec)Ebond，Eangle，Etorsion，Eno表示键伸缩、键角弯曲、二面角扭转和 非键势能项。非键势能项由库仑势和范德华势能项组成。在库仑项中的电荷qi通过原子-键电负性均衡方法计算得到，ABEEM-1模型包括的原子和化学键 浮动电荷位点，ABEEM-2模型在此基础上还包括孤对电子和电子区域。我们采用了协调一致的方案，把ABEEM方法融入力场来计算以上方程静电势 Eelec。我们通过拟合氢键函数kH-bond(Ra,b)，合理的描述在多肽体系中氢键的相互作用，从总体的优化矫正系数k分离出来，kH-bond(Ra,b)是形成氢 键的氢原子和其受体之间距离的函数。利用ABEEM方法计算体系电荷，再利用以上方程计算模型下的总能量，当体系中的某一化学键、键角或者分子的位 置发生变化，便重复以上过程，重新计算电荷和总能量。 我们直接利用OPLS-AA固定电荷力场的键伸缩和键角弯曲的硬自由度势能参数，通过拟合从头计算方法下的分子构象能和结构、二聚体结合能、分子 的偶极矩、OPLS-AA/L力场的固定电荷，以及模型分子的液态性质和结构，得到ABEEM和范德华势能参数。利用从头计算方法在不同的氢键对距离得到的 能量拟合氢键函数kH-bond(Ra,b)。对于肽骨架二面角扭转势能参数，我们参照OPLS-AA/L力场，并根据从头计算得到的丙氨酸、甘氨酸残基二肽构象能 数据进行了适当的修改，通过最小二乘法拟合从头计算(LMP2/cc-pVTZ(-f)/HF/6-31G*和MP2/6-31G*/HF/6-31G*)结果得到各氨基酸残基侧链二面角 参数。 (2)ABEEM/MM模型应用于烷烃构象的研究首先我们将ABEEM/MM浮动电荷模型，应用到烷烃。计算了包括模型分子的13个烷烃分子的构象能和转动势能 垒，包括18个构象对，相对实验结果的均方根偏差为0.21千卡/摩尔。通过计算得到的乙烷、顺丁烷、异丁烷和环己烷平衡结构与实验和从头计算的数据 的比较，表明结构误差很小，与实验相符。我们对4种烷烃纯溶液进行了分子动力学模拟，得到的汽化热相对实验值的平均误差为1.01。 (3)ABEEM/MM模型应用于多肽构象的研究利用ABEEM/MM浮动电荷模型对20种多肽构象进行了研究。结果表明，中性和带电二肽或四肽分子的构象能和 关键二面角相对量子化学计算结果的平方根误差分别为：0.38千卡/摩尔，7.5度和0.84千卡/摩尔，9.3度。我们模型计算的结果误差要低于列举的其他 固定电荷和极化力场的相应结果，利用相对较少的计算机，时得到了令人满意的结果。我们得到的多肽分子内的氢键键长也与从头计算的结果符合的很 好。ABEEM/MM模型能够很好的描述多肽分子内随构象变化而引起的静电极化，很有发展与应用前景。 (4)ABEEM/MM模型应用到实际体系我们利用ABEEM/MM模型，对环多肽和蛋白质Crambin进行了模拟，计算得到的原子位置、键长、键角和二面角值与 实验得到的晶体结构数据符合的很好。通过对含有NMA分子的纯溶液在NVT系综下进行了模拟，得到的分子平均偶极矩为4.33德拜，气态时为3.82德拜 ，恰当的体现了体系的静电极化，体系的汽化热为-12.97千卡/摩尔，与实验值-13.3千卡/摩尔相符。计算得到的N-0径向分布函数表明我们模型能够得 到合理的溶液结构。通过对NMA水溶液的模拟，计算得到的偶极矩结果表明，我们模型很好的体现了在溶质分子和其周围水分子的静电极化，NMA分子在 溶液中的平均偶极矩为5.8德拜，相对气态的3.82德拜有显著升高。溶质分子附近的水分子平均偶极矩由远及近从2.80德拜迁移到3.10德拜，平均偶极矩 为2.91德拜。我们模型合理的体现了在单肽分子水溶液中的相互静电极化。 本论文的创新点包括：(1)首次构建了应用与蛋白质和多肽体系的ABEEM/MM浮动电荷力场(原子-键电负性均衡方法融合进力场方法)。(2)利用 ABEEM/MM模型对烷烃的构象和热力学性质进行了研究。(3)利用拟合从头计算的多肽分子的ABEEM/MM力场参数，我们计算了20种氨基酸残基多肽的构象 ，ABEEM/MM-1模型包括原子和键两种浮动电荷区域。ABEEM/MM-2模型在此基础上还加入了孤对电子和电子区域。相对精密的从头计算结果，我们两个 模型都得到了比其他所列力场更合理的结果。(4)利用ABEEM/MM-1模型对实际的环多肽和蛋白质体系进行了模拟，得到了与实验相符的结构。(5)通过对 NMA分子的水溶液进行了分子动力学的模拟，研究在溶液中单肽分子溶质与溶剂水之间的相互静电极化。 我们建立了应用于蛋白质和多肽体系的ABEEM/MM浮动电荷模型(原子-键电负性均衡方法融合进力场方法)。加入更多浮动电荷位点的ABEEM/MM浮动电 荷静电势模型被证明能够更加合理而高效的处理气态和溶液中的静电极化。尽管我们的模型还需要进一步的完善，但是初步的结果让我们对其在蛋白质 和其他生物体系中的应用充满信心。 7.学位论文 陈旻昕 约束动力学中的修正RATTLE方法及其在正则模态分析中的应用 2006 在分子动力学模拟中，时间步长受限于被模拟分子中的键长伸缩和键角张合这类高频运动的周期。这使得分子动力学模拟的时间步长非常小，通常 为1飞秒。约束动力学通过约束键长或键角来达到延长时间步长的目的。由于当约束所有的键角时，约束方程的个数急剧增加，现有的约束动力学算法不 适用于约束键角的动力学模拟，并且其中被最广泛应用的约束动力学算法SHAKE和RATTLE对求解键角约束存在收敛性问题。 在这篇论文中，我们提出一种新的约束动力学算法：修正RATTLE方法(M-RATTLE)。在修正RATTLE方法中，我们引入一种新的校正所有原子位置坐标 来满足约束条件的方法。这种新的校正方法理论上等价于在RATTLE方法中计算拉格朗日乘子，从而它不会引起总能量的耗散。而且这种校正方法特别适 用于一般分子的刚体动力学和只有二面角未被约束的树状结构分子。在这些情形下，未被约束的自由度的运动空间的一组基能直接被写出，从而修正 RATTLE方法只要求在每一步求解k维的线性方程组，其中k是未被约束的自由度的个数。这比直接求解m维约束方程的传统方法的计算量要少得多，因为 km。我们将修正RATTLE方法应用于吲哚分子和苯分子的刚体动力学模拟及键长和键角都被约束的丙氨酸多肽。计算效果与传统方法的比较表明修正 RATTLE方法具有更高的效率和更好的稳定性。并且我们将修正RATTLE方法应用于生物大分子的正则模态分析，提出了修正RATTLE子空间模态分析方法。 对丙氨酸多肽和蛋白质：BPTI，1HHP，1VII的计算结果表明修正RATTLE方法子空间正则模态分析方法能够正确地得到生物大分子的低频模态。论文的最 后一部分是我们对蛋白质alpha-t-alpha(1ABZ)的粗粒化动力学模拟的工作。 关键词：分子动力学，约束动力学，刚体动力学，修正RATTLE方法，正