肝细胞肝癌肝动脉化疗栓塞术后乙肝病毒再激活的临床研究优秀毕业论文 参考文献 可复制黏贴.pdf

中图分类号：中图分类号：r816.4，r445.2 硕硕 士士 学学 位位 论论 文文 肝细胞肝癌肝动脉化疗栓塞术后肝细胞肝癌肝动脉化疗栓塞术后 乙肝病毒再激活乙肝病毒再激活的临床研究的临床研究 clinical research of hepatitis b virus reactivation after transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinomahepr_796 研 究 生 姓研 究 生 姓 名名 杨杨 波波 院（系）、所院（系）、所 临临 床床 医医 学学 院院 学 科 、 专学 科 、 专 业业 影影 像像 医医 学学 与与 核核 医医 学学 导 师 姓导 师 姓 名名 李李 玉玉 伟伟 教教 授授 二零一二年四月二零一二年四月 目 录 1 肝细胞肝癌肝动脉化疗栓塞术后乙肝病毒再激活的临床研 究1 1.1 中文摘要1 1.2 英文摘要3 1.3 前言6 1.4 1.5 1.6 材料与方法8 结果13 讨论19 1.7 结论26 1.8 参考文献27 1.9 英汉缩略词对照表34 2 致谢35 3 肝细胞肝癌 tace 术后乙肝病毒再激活的研究现状（综述） 39 肝细胞肝癌肝动脉化疗栓塞术后乙肝病毒再激活的临床研究 摘要 目的： 肿瘤病人化疗后可致 hbv 再激活已公认为化疗相关并发 症之一，并建议合并 hbv 感染的肿瘤病人预防性使用抗病毒药物治 疗。本研究旨在研究肝细胞肝癌患者行肝动脉碘化油化疗栓塞术 （transarterial chemoembolization tace） 后乙型肝炎病毒 （hepatitis b virus, hbv）的活动状态及临床特点，并分析引起 hbv 再激活的相 关临床因素。方法：选取 2008 年 3 月至 2011 年 9 月于泸州医学院附 属医院介入病房、肿瘤科及肝胆外科新诊断为肝细胞肝癌并合并 hbsag(+)的 67 例患者的临床资料进行回顾性分析。按治疗方法的不 同将 67 例病人分为两组:tace 组和对照组，tace 组（n=55 例） ：所 有病人均接受 tace 治疗，随访期间 55 例病人共接受 126 次 tace 手术， tace 术中化疗药物使用顺铂 （60mg/m2） +丝裂霉素 （6mg/m2） 或与阿霉素（20mg/m2）联合使用，栓塞材料使用超液化碘化油 （5-25ml）及明胶海绵颗粒；对照组（n=12 例） ：对照组患者均未接 受 tace 治疗，其治疗方法分别为经皮穿刺无水乙醇消融术 4 例，外 科手术切除 3 例，保守治疗 5 例。所有患者均行基线血常规、生化全 套、凝血时间、afp、hbv dna 定量、hbsag、hbsab、hbeag、 hbeab、hbcab 检查并定期进行动态监测。tace 组于 tace 术后 每 2 周监测血常规、肝功能及凝血时间一次，术后每 4-8 周行 afp、 hbv 标志物及 hbv-dna 定量测定，术后 1 月复查腹部 ct 或 mri 以评价疗效，随访期间根据碘化油沉积情况、肝肾功能状态及肿瘤变 化状况评估是否再次行肝动脉造影及灌注化疗栓塞治疗， 所有患者至 少随访 3 个月以上。结果：1. 67 例患者中发生 hbv 再激活 24 例， tace 组 23 例，对照组 1 例，差异有统计学意义（p0.05）, 24 例患 者中 9 例（25%）发生了 hbv 再激活相关肝炎，均发生于 tace 组， 但与对照组比较差异无统计学意义；2. 对 hbv 再激活的相关危险因 素进行统计分析显示，hbeag 阳性(47.8% vs 22%, p=0.04)及术中化 疗药物的不同 （p=0.03） 是 tace 术后 hbv 再激活的独立预测因素， logistic 回归分析显示 hbeag 阳性患者发生 hbv 再激活的可能性是 hbeag 阴性患者的 26.21 倍(or:26.21, ci:2.46-278.74,p0.05)，使用 顺铂+丝裂霉素发生 hbv 再激活的可能性是顺铂+丝裂霉素+阿霉素 联合使用的 0.09 倍 (or:0.09, ci:0.01-0.92,p 0.05)；3. tace 组术后 发生肝功能失代偿 13 例，其中 hbv 再激活患者 7 例，hbv 再激活 相关肝炎 4 例，但经统计差异无统计学意义，hbeag 阳性、门静脉 癌栓及凝血时间与 tace 术后发生肝功能失代偿相关（p0.05）。结 论：1. 经肝动脉碘化油化疗栓塞治疗 hbsag(+)肝细胞肝癌可导致 hbv 的再激活；2. hbeag 阳性及化疗药物种类的不同是 hbv 再激 活发生的危险因素, 对hbeag阳性的肝癌患者应密切监测其hbv的 活动状态及肝功能变化情况； 3. hbeag 阳性、门静脉癌栓及凝血时 间与 tace 术后发生肝功能失代偿相关。4. tace 致 hbv 再激活相 关肝炎可能加重肝功能损害,应引起高度重视。 关键词：肝细胞肝癌；乙型肝炎病毒；肝动脉化疗栓塞术；乙型 肝炎病毒 dna clinical research of hepatitis b virus reactivation after transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma 【abstract】objective: hbv reactivation is a well-know and potentially life-threatening complication in chronic hbv carriers receiving systemic chemotherapy for cancer treatment. the current guidelines recommend the use of preemptive antiviral drugs for chronic carriers undergoing chemotherapy or immunosuppressive therapy for hematologic malignancies and solid tumors. this prospective study was conducted to determine whether tace could induce reactivation of hbv and exacerbation of underlying chronic hepatitis b in hbsag-positive hcc patients, and to examine possible risk factors to hbv reactivation. methods: from march 2008 to september 2011 in the affiliated hospital of luzhou medical college, 67 hbsag positive patients newly diagnosed as hcc were enrolled in the study, and the clinical data were studied retrospectively. a total of 55 patients who received 126 sessions of tace were assigned as treatment group; tace was performed with cis-platinum (60mg/m2), mitomycin (6mg/m2) or combined with adriamycin (20mg/m2) and lipiodol (525ml) or gelfoam; the control group (n = 12) included patients who did receive surgical resection (3), percutaneous ethanol injection therapy (peit) (4), and conservative management (5) during the study period. before study entry, all patients underwent baseline examinations including complete blood counts, prothrombin time (pt), a-fetoprotein (afp) levels, liver function tests, serum hbv dna quantification, detection of hepatitis b surface antigen (hbsag), anti-hbs, anti-hbc, hbeag, anti-hbe and anti-hepatitis c virus (anti-hcv), follow-up laboratory examinations, including liver function test, common blood counts, were performed biweekly, hbeag and hbv dna quantification were performed at 4-8 wk after tace in the case group. the control group was given the same follow-up laboratory examinations at least 4 wk after baseline examinations, tace efficacies was evaluated in all patients after 1 month by dynamic spiral ct or mri of for evaluation of response and determine whether tace should be performed repeatly. all patients were followed-up no less than 3 months. results: 1. in total, hbv reactivation occurred in 24 patients (23 with chemo-lipiodolization and 1 with peit, p0.05), and of the 24 patients, 9(25%) (all were occurred in tace group, p0.05) developed hepatitis. 2. hbeag seropositivity (47.8% vs 22%, p=0.04) and chemotherapeutic agents (p=0.03) were found to be significantly correlated with hbv reactivation. on multivariate analysis using a logistic regression analysis, hbeag seropositivity (or: 26.21, ci: 2.46-278.74, p0.05) and chemotherapeutic agents (or: 0.09, ci: 0.01-0.92, p0.05) was the independent predictor of hbv reactivation in patients receiving chemo-lipiodolization. 3. thirty patients (26.5%) in the chemo-lipiodolization group developed hepatic decompensation, among them, 7 patients (4 with hepatitis) had hbv reactivation, hbeag seropositivity, prothrombin time, and portal vein thrombosis correlated with the hepatic decompensation (p200ng/ml，则不必行穿刺 活检， 但如果强化不典型或无肝硬化背景， 则行穿刺活检以明确诊断。 纳入标准：年龄大于 18 周岁；：美国东部肿瘤组织协作 组（ecog）评分系统一般状况(ps)评分为 0-1 分；：child-pugh 分级为 a 和 b 级；：肾功能良好(血清肌酐l.4mg/dl)；：患者 知情同意。排除标准：3 个月内接受其他治疗肝癌的方法或既往 接受抗病毒治疗；：child-pugh 分级 c 级；：罹患其他恶性肿瘤 或合并严重脏器疾病；：精神异常患者；：hiv 阳性患者；既 往长期服用肝细胞毒性药物；：发生肝外转移。 1.3 hbv 再激活及 hbv 再激活相关肝炎定义11 、17、18 hbv 再激活：hbv dna（-）患者血清中出现 hbv dna 且滴 度于 tace 术后超过 200iu/ml 或血浆中 hbv dna 滴度较基础水平 增加超过 10 倍以上。hbv 再激活相关肝炎定义：出现 hbv 再激活 患者，血清 alt 升高超过正常值上限 3 倍以上或高于 100iu/l(正常 值10.0 倍正常上限。 1.5 病例分组 按治疗方法分为 tace 组和对照组，tace 组（n=55 例） ：为诊 断为 hbv 相关 hcc 患者并行了 tace 治疗患者； 对照组 （n=12 例） ， 未行 tace 治疗，其治疗分别为经皮穿刺无水乙醇消融术 4 例，外科 手术切除 3 例，及选择保守治疗 5 例。 2 治疗方法 2.1 肝动脉造影及灌注化疗栓塞术(tace) 采用 seldinger 技术行经皮股动脉穿刺、插管，以 5f 猪尾导管行 腹主动脉造影以明确肿瘤供血动脉的总体分布情况，使用 5f rh 导 管插管至腹腔干、肝固有动脉或其动脉分支行肝动脉造影，明确靶血 管、病灶情况及有无门脉癌栓、动静脉瘘等，如能进行超选择插管， 则尽量以 3f 微导管超选择插管至肿瘤责任供血动脉，造影证实导管 位置后，以化疗药物+碘化油乳剂进行栓塞，所有病例中以顺铂 （cis-platinum 60mg/m2）+丝裂霉素（mitomycin 6mg/m2）加碘化油 乳剂进行栓塞 31 例；顺铂（60mg/m2）+丝裂霉素（6mg/m2）+阿霉 素（adriamycin 20mg/m2）加碘化油乳剂栓塞 24 例，碘化油乳剂栓 塞剂量为（5-25ml） 。术中根据肿瘤大小、是否存在动静脉瘘及病人 肝功能状况决定化疗药物及碘化油的使用剂量， 栓塞过程中如供血动 脉中碘化油乳剂出现停滞或出现在毗邻门静脉内则停止栓塞， 如栓塞 达 25ml 仍无停滞则加用明胶海绵颗粒进行栓塞，如存在肝动静脉、 肝动脉门脉瘘则根据情况选择适宜的栓塞材料 （pva 颗粒、 明胶海绵 颗粒或弹簧圈）先行堵瘘治疗。55 例患者共行了 126 次 tace 治疗。 2.2 主要仪器设备 仪器与设备 公司/型号 x线数字减影血管造影(dsa)机 medrad/98411f-141rev.a 高压注射器 东芝公司/mark-v 型 64 层螺旋 ct ge 公司 穿刺针及血管鞘组 terumo 公司 5f rh、猪尾巴导管 terumo 公司 4f simmons、cobra 导管 terumo 公司 3f 微导管 terumo 公司 0.035 英寸型超滑导丝 terumo 公司 2.3 主要药物与材料 药物与材料 生产公司 阿霉素 浙江海正药业股份有限公司 顺铂 云南生物谷灯盏花药业 丝裂霉素 碘佛醇(320mgi/ml) 浙江海正药业股份有限公司 江苏恒瑞医药股份有限公司 37-39%(g/g)超液化碘油 guebet 明胶海绵 福康森牌器械有限公司/fks-a pva 弹簧圈 cook 公司 cook 公司 3 随访及观察指标 所有患者均行基线血常规、生化全套（alt、ast、dbil 等） 、 凝血时间、afp、血清 hbv dna 定量、hbsag、hbsab、hbeag、 hbeab、 hbcab 检查并定期进行动态监测。 研究组于 tace 术后每 2 周监测血常规、肝功能、凝血时间一次，术后每 4 周-8 周行 afp、 hbv 标志物、血清 hbv-dna 定量测定，术后 1 月复查腹部 ct 或 mri 检查了解碘化油沉积情况及病灶变化；对照组所有患者每间隔 4-8 周随访复查上述指标。所有患者至少随访 3 个月以上。 3.1 hbv dna 检测方法乙型肝炎病毒表面抗体定量检测 乙型肝炎病毒 （hbv） 核酸定量检测试剂盒凯杰生物工程有限公 司生产，采用(pcr-荧光探针法)对血清和血浆中乙型肝炎病毒核酸 （dna）进行定量检测。最低检出限：5*102拷贝/m1定量检测范 围：1*103-5*107iu/ml,数值由计算机自动计算。 3.2 检验仪器 abbott beeman axsy 分析仪 dxc800 生化分析仪 hbv-dna 试剂 凯杰生物工程有限公司 abi 7000 荧光定量 pcr 仪 美国生物应用公司 4 统计学方法 运用spss19.0统计软件进行分析， 计数资料采用2检验或fisher 确切概率法，计量资料采用 t 检验，所有连续变量结果均以（sx ） 表示，计数资料用率(%)表示，相关因素对预后的影响采用多变量回 归模型，检验均为双侧检验， p0.05 为差异有统计学意义。 结 果 1. 研究人群 本研究病例共 67 例，均为 hbsag 表面抗原阳性的 hcc 患者， 其中男性患者 51 例，女性患者 16 例，hbeag 阳性患者 21 例，阴性 患者 46 例，合并 hcv 感染者 2 例，按国际抗癌联盟（uicc2002 年） tnm 分期，67 例病人中 i 期 2 例，ii 期 13 例，iii 期 42 例，iv 期 10 例， child 肝功能分级均为 a、 b 级， 所有患者平均随访时间为 4.9. 3.4 月(随访时间：3-8 月)，67 例患者的病例资料见表 1。 表 1. 67 例肝细胞肝癌患者病历资料 table 1. baseline characteristics of all 67 patients 临床特征 tace 组 对照组 p 值 中位年龄 性别(男/女) hbeag(阳性%) afp(g/ml) 400 0.05） ， 即不能认为 tace 组发生 hbv 再激活相关肝炎的几率高于对照组 （见表 2） 。 表 2. tace 对 hbv dna 再激活与相关肝炎的影响 table 2. the effect of tace on hbv reactivation and hepatitis attributed to hbv reactivation tace 组(n=55) 对照组(n=12) p 值 hbv 再激活 hbv 再激活相关肝炎 23 9 1 0 0.04 0.19 hbv dnv（-）患者术后血清中出现 hbv dnv 且滴度超过 200iu/ml 或血浆中 hbv dnv 滴度较基础 水平增加超过 10 倍以上 血清 alt 升高超过正常值上限 3 倍以上或高于 100iu/l(正常值33iu/l) 图 1、2 tace 组与对照组发生 hbv 再激活及相关肝炎的比例 figure 1、2 the proportion of hbv reactivation and hepatitis attributed to hbv reactivation in all 67 patients 图 3、4 tace 组与对照组血浆中 hbv dna 滴度的变化， “before”为 hbv dna 基线水 平， “after”为随访期间复查结果 figure 3、4 changes of serum hbv dna (copies/ml) in both groups. “before” denotes the baseline test value and “after” designates the follow-up test in both groups. 3. tace 患者发生 hbv 再激活的相关危险因素 tace 组 55 例病人随访期间发生 hbv 再激活共 23 例(42%)， 对 9 个变量进行单变量及多变量统计，分析 tace 组患者发生 hbv 再 激活的相关危险因素，单因素方差分析显示（表 3） ，9 个变量中， hbeag 阳性(47.8% vs 22%, p=0.04)及化疗药物的不同（p=0.03）与 hbv 再激活的发生率具有明显的相关性，logistic 回归分析显示： hbeag 阳性(or:26.21, ci:2.46-278.74,p17.1 g/dl (%) 肿瘤大小(cm) 5cm 5-10cm 10cm 门脉癌栓 有 无 child 肝功能分级 a b 化疗药物种类 ddp+ mmc ddp+mmc+ adm 碘化油用量10ml (%) pt (s) hbv 再激活 hbv 再激活相关肝炎 8 7(54%) 10(77%) 1 9 3 7 6 10 5 5 8 4 15.6 1.8 7 4 10 28(67%) 26(55%) 11 19 12 6 36 34 6 26 16 16 13.5 1.72 15 5 0.01 0.40 0.32 0.25 0.003 0.13 0.14 0.63 0.01 0.24 0.11 pt, prothrombin time (sec), 凝血酶原时间 图7、8: hbeag、凝血时间与肝功能失代偿的相关性 figure7、8: relationship of hbeag positive and pt to the occurrence of hepatic decompensation 5. hbv再激活相关肝炎患者的临床特征 9例发生hbv再激活相关肝炎患者的临床特征见（表5） ，4例病人 基线hbeag为阳性，tace后hbeag阴性患者中1例出现hbeag转阳 （病例4） ， 所有出现hbv再激活相关肝炎后即予以阿德福韦酯抗病毒 治疗，治疗后alt逐渐恢复正常。 表 5. 9例hbv dna再激活相关肝炎患者的临床特征 table 5. clinical characteristics of 9 patients with hepatitis attributed to hbv reactivation in tace group pt: patient, 病例; sex: 性别; age: 年龄; dp: ddp+mmc；dpa: ddp+mmc+ adm pt baseline characteristics tace after tace sex/ age hbeag alb (g/l) alt (/l) tbil hbv dna child 分级 碘化油 (ml) 化疗药 物 tace次 数 alt hbv dna 肝功失 代偿 1 2 3 4 5 6 7 8 9 m/52 m/50 f/58 m/36 f/48 m/62 m/51 m/67 m/53 + - + - - - + - + 40.5 27.5 43.3 40.3 41.5 30.2 49.0 29.8 43.1 53.1 17.0 42.5 62.3 40.5 44.2 23.3 80.3 61.0 18.2 21.5 10.2 13.2 28.4 8.2 19.5 19.7 12.8 500 500 5 103 3 104 4.6 104 6.82 103 500 3.63 104 4.2 103 a a a b a a a a a 7 15 12 18 22 7 25 5 13 dp dpa dp dpa dpa dp dpa i dp dp 2 3 3 4 2 1 2 4 2 267.2 190.1 327.5 456.1 168.8 252.3 261.4 560.6 380.2 4.31 103 9.12 103 4.6 105 2.81 107 7.64 105 7.26 105 3.15 105 7.26 104 2.82 105 yes no no yes no no no yes yes 讨 论 肝细胞肝癌(hcc)是临床常见的恶性肿瘤，多伴有慢性肝炎病毒 感染, 慢性 hbv 及 hcv 感染是导致肝癌的主要原因19， 其中以乙型 肝炎病毒(hepatitis b virus, hbv)感染最多见20，beasley 等研究发现 每年约有 0.5%的 hbv 携带者会进展为 hcc，其比例随年龄的增加 逐渐升高，文献报道21慢性乙肝病毒携带者发生 hcc 的风险是非感 染患者的 100 倍。 大量研究22 、23己证实感染 hbv 的肿瘤患者接受免疫抑制治疗时 可导致 hbv 再激活，然而，tace 对 hbv 病毒载量的影响仍存在争 议，本研究对 tace 术前术后 hbv dna 水平进行比较分析以明确 tace 是否能引起 hbv 的再激活。 1. 肝细胞肝癌的治疗方法 美国肝病研究学会(american association for the study of liver diseases，aasld)于 2005 年24发布的肝细胞肝癌临床指南是国 际上公认的肝细胞肝癌 (hcc)临床诊断、治疗的指南，也是国际临 床试验最主要的依据。2010 年，aasld 根据 5 年来临床实践的循证 医学证据，对指南进行了更新，并于 2011 年 3 月，在hepatology 杂志上发表了肝细胞肝癌临床指南更新 25，肝癌的治疗方案指南 要点包括：对于单个结节的 hcc，如果无肝硬化或肝功能代偿良好、 胆红素正常且肝静脉压力梯度10mmhg 则首选外科手术切除；肝移 植是符合米兰标准（单个肿瘤5cm 或多发肿瘤少于 3 个且最大直径 3 cm）hcc 患者的有效选择；局部消融是不能行外科手术切除的早 期 hcc 的有效治疗方法，并可作为肝移植的桥梁，此外，一项射频 消融治疗 hcc 的队列研究证实26，对于极早期2cm 的 hcc 病灶， 超过 90的病例可达到完全消融，且局部复发率1，livraghi等 进行的一项多中心研究结果表明， 病灶l04copies/ml是发生 hbv再激活相关肝炎的独立预后因子，本研究将hbv dna水平分为 三组，组间无统计学意义。国内王英民等41报道了102例原发性肝癌 tace治疗，27例(26.5%)出现hbv再激活，单因素分析显示，hbsag 阳性、hbeag阳性和hbv dna阳性为hbv再激活的危险因素，进一 步将有意义的单因素进行logistic回归分析显示，hbv dna阳性为 hbv再激活的独立危险因子。 jang等42于2011年再次就免疫抑制强度 强度对tace后hbv再激活的影响进行研究发现，随着免疫抑制治疗 强度的增加， hbv再激活的风险逐渐升高， 研究认为较高的hbv dna 水平及免疫抑制的强度为hbv再激活的相关危险因素， 本组研究tace组55例hcc患者术后共有23例发生hbv再激活， 单因素分析显示，hbeag阳性(p=0.04)及化疗药物的不同（p=0.03） 与hbv再激活的发生率具有明显的相关性，logistic回归分析显示， hbeag 阳性为hbv再激活的独立危险因子。 我们的研究发现，hbeag阳性、门静脉癌栓及凝血时间与肝功能 失代偿相关，而hbv再激活及hbv再激活相关肝炎均与肝功能失代 偿无关（p104copies/ml（p=0.041）及治疗方式（p=0.001）是 hbv 再激 活的独立危险因素， 研究结果发现血液中高水平的病毒载量及局部治 疗的强度是 hbv 再激活的主要风险因素。 倪全法等14对 68 例肝癌行 tace 治疗， 术后共有 28 例患者出现 hbv 再活化，再活化率为 41.18%。tace 术前 hbv-dna 104copies/ml 患者再活化率为 66.67%(16/24)， hbv-dna104copies/ml 患者再活化率为 27.27%（12/44） 。 郑勤等15动态检测81例乙肝标志物阳性hcc患者tace术前、术 后hbv-dna定量及肝功能变化，32例患者出现hbv激活，激活率为 39.5% (32/81)；tace术前hbv dna定量为(4.20.6)104copies/ml， 低于术后(5.80.3)105copies/ml(p0.05)；激活组32例中75%出现明 显肝损害，高于非激活组40.8% (p0.05)。分析认为tace能够激活肝 癌患者乙肝病毒复制，且是加重肝功能损害的重要原因，甚至可能引 起肝功能衰竭。 亦有研究报道tace术后hbv dna降低的情况。lao等16进行 了一项回顾性调查研究，研究共纳入172例hbsag阳性肝癌患者，肝 功能分级为child-pugh a级与b级，共行tace治疗228次，研究发现： hbv再激活发生33例（14.5%） ，保持稳定152例（66.7%） ，降低43例 （18.8%） ，hbv再激活组（12.1%）肝功恶化的发生率较hbv稳定 （5.9%） 及降低组 （4.7%） 为高。 较单因素分析显示性别与hbv dna 水平是tacve后hbv再活化的危险因素。 多变量分析显示hbv dna 的基础水平（p=0.0002）及hbeag是否阳性（p=0.0387）是影响hbv dna变化的主要因素。 贾兴旺17等对44例hbv阳性肝癌患者，采用实时荧光定量pcr 方法测定tace介入治疗前、后患者血清的hbv载量，发现治疗1月 后血清hbv dna载量降低32例(72.7%)，全组患者hbv dna载量 (log10拷贝数/ml)与治疗前比较显著降低(p0.05)，无效组tace前后 变化不明显。贾兴旺等分析其其明显降低血清hbv dna水平的原因 可能与tace的治疗机制现骨干，研究表明：碘化油沉积形态与疗效 正相关，有效组：ct等观察显示肝癌大部分病灶发生凝固性坏死， 碘油沉积良好，而无效组：病灶坏死不明显，碘油沉积欠佳，存在部 分残留血供。 徐晶26等对162例hbv相关的plc患者接受tace治疗前后hbv dna进行测定发现，hbv dna于tace术后含量降低，并分析其原 因为：介入能减轻肿瘤的符合，从而可改善由肿瘤引起的免疫抑制， 免疫功能的改善也有利于机体清除hbv病毒，此外tace化疗时主要 是局部给药， 与全身化疗相比， 患者血液中化疗药物的浓度相对较低， 因此，tace术中所用的化疗药物对机体免疫功能的抑制作用要比全 身化疗轻，再者，肿瘤坏死后会引起肝内局部微环境及机体免疫系统 的改变，不利于hbv的复制。 乙肝相关肝癌tace后乙型肝炎病毒再激活的研究大部分都是个 案报道或者回顾性研究，故park等18进行了一项回顾性研究，研究共 纳入乙肝相关肝癌病人89例，分为tace治疗组（n=69）与对照组 （n=20），tace术中使用药物为阿霉素（20-60mg）,超液化碘油 （2-20ml），治疗一个疗程后复查hbv及相关生化检查，分析发现： tace治疗组3例(4.3%)病人出现乙型肝炎病毒再激活；对照组2例 (10%)病人出现乙型肝炎病毒再激活（p=0.334） 。tace治疗组血清中 hbv dna滴度增加两倍及两倍以上21例(30.4%)，对照组4例(20%) （p=0.361） 。故认为以阿霉素+碘化油行化疗栓塞治疗乙肝相关肝癌 一个疗程后不会使乙型肝炎病情加剧。 3 hbv再激活相关性肝炎 hbv再激活相关肝炎定义12为出现hbv再激活患者，血清alt 升高超过正常值上限3倍以上或高于100iu/l(正常值33iu/l)， 并排除 肿瘤进展、肝脏毒性药物以及治疗相关的肝功能损伤和其他感染。 jang13等得研究中发现， 所有的研究病例hbv再激活相关肝炎的发生 率为 （19/146） ， 其中tace组就发生18例， logistic回归分析显示， tace 组发生肝炎的几率是未行tace组的23.91倍。但joong19等的研究表 明，tace组与对照组术后发生hbv相关肝炎的风险无统计学意义 （p=0.271） 。 4 抗病毒药物联合治疗对tace后hbv的影响 使用免疫抑制剂后hbv活化的概率为24% 78%,进一步产生黄 疸性肝炎10% 63%,肝衰竭为4% 60%。因此hbv再激活的预防十分 重要。 文献报道1乙肝病毒hbv-dna复制载量与原发性肝癌术后复发 呈正相关，hcc术后给予降低hbv-dna水平的抗病毒治疗可以延缓 hcc的复发时间。 多项研究20 、21、22表明预防性应用拉米夫定能降低hbv再激活的 的发生率及减轻肝功能的恶化，因此建议对于hbsag(+)的肿瘤病人， 应用细胞毒性药物前应预防性应用抗病毒药物。 高建等23应用干扰素联合tace治疗hbsag阳性的肝癌患者，发 现联合干扰素治疗可抑制乙型肝炎病毒复制， 减轻介人化疗后肝脏损 害，降低肝内复发率，提高患者生存率，而且不良反应少， nagamatsu等24对8例经tace治疗者予拉米夫定100mg口服，1 次d，hbv-dna水平明显降低，且在整个治疗过程中没有反弹，而 且肝功能指标没有改变； 但不进行抗病毒治疗单用化疗组的9例患者， 6例患者肝细胞损害加重，说明有效的抗病毒治疗可降低hbv-dna 水平，并能防止hbv阳性的肝癌患者在化疗过程中肝脏损伤的加重。 jang等13对73例接受tace治疗的肝癌患者进行研究发现tace 治疗同时预防性应用拉米夫定可使hbv再活化率降低。 然而治疗后肝 炎发生率仍有20， 这可能由于抗病毒治疗药物作用的滞后及病毒变 异，随着拉米夫定用药时间的延长，发生耐药变异的比例增高。耐药 的出现通常伴随血清hbv dna和alt水平中等升高，因此，只有适 时的抗病毒才是有效的， 一般认为在hbv dna 刚开始升高和严重的 不可避免的肝脏损伤发生之前。 4 结论与展望 感染 hbv 的肿瘤患者接受免疫抑制剂化疗时出现的 hbv 再活 化为其重要并发症，tace 通过局部使用化疗药物治疗肝癌，而目前 关于乙肝相关性肝癌患者行 tace 治疗后 hbv 再活化的临床报道较 少，病例数少，多为回顾性研究，且报道的 tace 术后 hbv 是否再 激活的结论不一，需要进行更多的随机对照研究以进一步予以证实。 参考文献参考文献 1 hung if, poon rt, lai cl, fung j, fan st, yuen mf. recurrence of hepatitis b-related hepatocellular carcinoma is associated with high viral load at the time of resection. am j gastroenterol 2008; 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