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肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆荿蚃羁衿芅蚂蚁膅膁芈螃羇肇芇袆膃莅芆薅羆芁莆蚈膁膇莅螀羄肃莄袂螇蒂莃蚂肂莈莂螄袅芄莁袇肁膀莀薆袃肆莀虿聿莄葿螁袂芀蒈袃肇膆蒇薃袀膂蒆螅膆肈蒅袇羈莇蒄薇膄芃蒄虿羇腿蒃螂膂肅薂袄羅莄薁薄螈芀薀蚆羃芆蕿袈螆膂薈薈肁肈薈蚀袄莆薇螃肀节薆袅袃膈蚅薅肈肄蚄蚇袁莃蚃蝿肆 药理学及药物分析药效学一、药物作用的两重性1治疗作用治疗作用:指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程,使患病的机体恢复正常。(1)对因治疗:用药目的在于消除原发致病因子,彻底治愈疾病,成对因治疗,或称治本。(2)对症治疗:用药目的在于改善症状,称对症治疗,或称治标。(3)补充治疗也称替代疗法用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。2不良反应不良反应(adr):凡不符和用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。(1)副作用:在治疗剂量下,药物产生的与治疗目的无关的其他效应。(2)毒性反应:药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。急性毒性、慢性毒性和特殊毒性如致癌、致畸、致突变等。(3)变态反应(过敏反应):药物产生的病理性免疫反应。(4)继发性反应:由药物的治疗作用引起的不良后果. (5)后遗效应:停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。(6)致畸作用:指某些药物可影响胚胎正常发育。二、受体基本概念1受体:是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分,能识别周围环境中的某些物质,并与之结合,并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应。2受体的特性(1)饱和性 (2)特异性 (3)可逆性 (4)高亲和力3.激动药与部分激动药激动药: 与受体有亲和力又有内在活性药物。部分激动药: 与受体有亲和力,但内在活性较弱(1)。4.竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药拮抗药:与受体有亲和力,而无内在活性的药物(= 0)。竞争性拮抗药:与激动药竞争同一受体的拮抗药。非竞争性拮抗药:与激动剂作用于同一受体,但结合牢固,分解慢或是不可逆的,或作用于相互关联的不同受体。三、药物的量效关系及相关概念1剂量效应关系:药理效应与剂量在一定范围内成正比例。剂量反应曲线:药理效应为纵坐标,药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。2量反应:药理效应以数或量表示。最小有效浓度(阈浓度, cmin) :药物产生最小效应的浓度。最小有效量:亦称阈剂量,药物产生最小效应的剂量。最大效应:(效能, emax)药物产生最大效应的能力。效价强度:能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。 3质反应:药理效应用全或无、阳性或阴性表示。半数有效量(ed50):引起半数试验动物反应的药物剂量。半数有效浓度(ec50):引起半数试验动物反应的药物剂量。中毒量:引起中毒的剂量。最小中毒量:引起中毒的最小剂量。 致死量:引起动物死亡的剂量。半数致死量(ld50):引起半数试验动物死亡的药物剂量。极量:最大治疗量。治疗指数( ti) td50/ed50 or tc50/ec50 or ld50/ed50 药物分析第一章 药物的鉴别试验一、鉴别试验的项目药物鉴别试验的项目主要包括性状鉴别、一般鉴别试验与专属鉴别试验。二、溶解度是药品的一种物理性质。药品的近似溶解度以下列名词表示:极易溶解:系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解;易溶:系指溶质1g(ml)能在溶剂1不到10ml中溶解;溶解:系指溶质1g(ml)能在溶剂10不到30ml中溶解;略溶:系指溶质1g(ml)能在溶剂30不到100ml中溶解;微溶:系指溶质1g(ml)能在溶剂100不到1000ml中溶解;极微溶解:系指溶质1g(ml)能在溶剂1000不到10000ml中溶解;几乎不溶或不溶:系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。试验法:除另有规定外,称取研成细粉的供试品或量取液体供试品,置于252一定容量的溶剂中,每隔5分钟强力振摇30秒钟;观察30分钟内的溶解情况,如无目视可见的溶质颗粒或液滴时,即视为完全溶解。三、物理常数 包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等;其测定结果不仅对药品具有鉴别意义,也反映药品的纯度,是评价药品质量的主要指标之一。(1)熔点:为固态有机药物重要的物理常数,测定熔点可作为简单而可靠的鉴别手段。中国药典依照待测物质的性质不同,测定法分为下列三种。第一法测定易粉碎的固体药品;第二法测定不易粉碎的固体药品(如脂肪、脂肪酸、石蜡、羊毛脂等);第三法测定凡士林或其他类似物质。各品种项下未注明时,均系指第一法。药物熔点测定要严格按照药典所规定的要求操作,记录供试品在初熔至全熔时的温度,重复测定3次,取其平均值,即得。“初熔”系指供试品在毛细管内开始局部液化出现明显液滴时的温度。“全熔”系指供试品全部液化时的温度。测定熔融同时分解的供试品时,则调节升温速率由每分钟上升1.01.5,至每分钟上升2.53.0;供试品开始局部液化时(或开始产生气泡时)的温度作为初熔温度;供试品固相消失全部液化时的温度作为全熔温度。遇有固相消失不明显时,应以供试品分解物开始膨胀上升时的温度作为全熔温度。某些药品无法分辨其初熔、全熔时,可以其发生突变时的温度作为熔点。如中国药典中丙酸氯倍他索的熔点:“本品的熔点(附录 c)为190197,熔融时同时分解。(2)比旋度:平面偏振光通过含有某些光学活性的化合物液体或溶液时,能引起旋光现象,使偏振光的平面向左或向右旋转。旋转的度数,称为旋光度。偏振光透过长1dm并每1ml中含有旋光性物质1g的溶液,在一定波长与温度下测得的旋光度称为比旋度。测定比旋度(或旋光度)可以区别或检查某些药品的纯杂程度,亦可用以测定含量。如中国药典中倍他米松的比旋度测定:“取本品,精密称定,加二氧六环溶解并定量稀释制成每1ml中含10mg的溶液,依法测定(附录 e),比旋度为+115至+121。”(3)吸收系数:单色光辐射穿过被测物质溶液时,被该物质吸收的量与该物质的浓度和液层的厚度(光路长度)成正比,其关系如下式:,式中a为吸收度;t为透光率;e为吸收系数,采用的表示方法是(),其物理意义为当溶液浓度为1%(g/ml),液层厚度为1cm时的吸收度数值;c为100ml溶液中所含被测物质的重量(按干燥品或无水物计算),g;l为液层厚度,cm。在一定条件下(单色波长、溶剂、温度等),吸收系数是物质的特性物理常数,可作为定性的依据。测定吸收系数应注意仪器的校正和检定。如中国药典中甲硝唑的吸收系数测定方法:“取本品,精密称定,加盐酸溶液(91000) 溶解并定量稀释制成每1ml 中约含13g 的溶液,照紫外-可见分光光度法(附录 a),在277nm 的波长处测定吸光度,吸收系数()为365389。”第二章 药物的杂质检查一、杂质和杂质的限量检查 1药物的杂质:是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效,甚至对人体健康有害的物质。在药物的生产和贮藏过程中,都可能引入杂质。2杂质的来源 (1)生产过程中引入。例如,未反应的原料、中间体、副产物、提取的结构类似物、制剂中的新产物、残留的试剂和溶剂、无机盐(砷、铅、铁等)。(2)贮藏过程中产生。例如,外界条件温度、湿度、日光、空气、微生物等,引起药物水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等。 3杂质的分类(1)按照杂质的来源分为:一般杂质:是指在自然界中分布广泛,在多种药物的生产和贮藏中容易引入的杂质。如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等。其检查方法收载在中国药典附录中;特殊杂质:是指在该药物的生产和贮藏中引入的杂质。其检查方法收载在该药物的质量标准中。(2)按照杂质是否有害分为:普通杂质:杂质本身一般无害。但其含量的多少可反映药物的纯度水平,例如,氯化物和硫酸盐;有害杂质:杂质对人体有毒或影响药物的稳定性。例如,重金属、砷盐和氰化物等,应严格控制。(3)按照杂质的结构分为:无机杂质:氯化物、硫酸盐、重金属、硫化物、氰化物等;有机杂质:有机药物的原料、中间体、副产物、分解产物、异构体、残留的有机溶剂等。4杂质的限量检查(1)杂质限量 药物中所含杂质的最大允许量。(2)杂质的限量检查 不测定杂质的含量,只检查杂质的量是否超过规定的限量。这种杂质检查的方法,叫做杂质的限量检查。(3)杂质限量的表示方法:用百分之几(%)或百万分之几(ppm)来表示。例如,砷盐不超过10ppm。(4)杂质限量的计算杂质的限量=即:l=计算时应注意:单位统一(g或mg);供试品是否有稀释过程;限量的表示方法(%或ppm)。二、一般杂质的检查方法般杂质是在多数药物的生产和贮藏中容易引入的杂质。包括:氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐等。中国药典在附录中收载了一般杂质的检查方法。 1氯化物检查法(1)检查原理 cl- + ag+ agcl(比浊)(2)检查方法 限量检查法。取两支纳氏比色管,一支为供试管(放入一定量检品),另一支为对照管(放入规定量的标准nacl溶液),两管平行操作(限量检查操作原则),比较白色浑浊,判断是否超限。(3)试验条件 稀硝酸性下进行;标准nacl溶液每1ml相当于10g的cl;氯化物浓度以50 ml中含5080g的cl为宜;观察结果前应暗处放置5分钟;黑色背景自上而下;供试液不澄清,用含硝酸的水洗净滤纸中氯化物后滤过;有色,可用内消色法排除干扰;用硝酸银作沉淀剂。2硫酸盐检查法(1)检查原理 so42+ ba2+ baso4 (比浊)(2)检查方法 限量检查法(3)试验条件 在盐酸酸性下进行;标准硫酸钾溶液每1ml相当于0.1mg的so42;最适比浊浓度为50 ml中含0.10.5mg的so42;采用25%的氯化钡5 ml为沉淀剂;若供试液不澄清,用含盐酸的水洗净滤纸中硫酸盐后滤过;有色,可用内消色法排除干扰。3铁盐检查法(硫氰酸盐法)(1)检查原理 fe3+ + 6scn fe(scn)63(红,比色)(2)检查方法 限量检查法。(3)试验条件 在盐酸酸性下反应(防fe3+水解);加入过硫酸铵氧化fe2+成fe3+并防光促褪色;硫氰酸铵(应过量)作显色剂;标准硫酸铁铵溶液每1ml相当于 10g的fe;最适比色浓度50 ml中含1050g的fe3+;可用正丁醇或异戊醇提取红色配离子。4重金属检查法(1)重金属的定义 重金属是指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。包括:银、铅、汞、铜、镉、铋、锡、锑等,检查时以铅为代表(因其蓄积中毒、生产中常遇)。(2)检查方法 中国药典收载四种方法。(3)应用 分为四种方法,其中第一法用于供试液澄清、无色、无干扰者;第二法用于在水中难溶,或能与重金属离子形成配位化合物而影响检查的有机药物;第三法用于溶于碱的药物;第四法用于含25g(痕量)重金属的药物。第一法 硫代乙酰铵法检查原理 ch3csnh2+h2och3conh2+h2sh2s+pb2+pbs+2h+ (ph=3.5 ) 检查条件 用醋酸盐缓冲液(弱酸)控制ph为33.5 (硫化铅沉淀完全);标准硝酸铅溶液每1ml相当于10g的pb;最适比色浓度为27ml中含1020g的pb;用稀焦糖溶液消色(外消色法),也可用内消色法。第二法 检查原理 将供试品炽灼破坏后按第一法检查。试验条件 用于水中难溶或能与重金属离子形成配位化合物(含芳、杂环)的样品;炽灼温度为500600;需蒸干除尽氧化氮;对照管应取同样同量的试剂作平行对照。第三法检查原理 碱性条件下与硫化钠显色。检查条件 碱性条件下进行;以硫化钠为显色剂;适用于溶于碱的药物(磺胺、巴比妥类)。第四法 微孔滤膜法检查原理 同第一法。检查方法 限量检查法。将第一法操作所得各溶液通过滤器,分别得到被染色的滤膜,比色。检查条件 所用装置包括:滤器、滤膜、垫圈、辅助滤板;适用于含重金属杂质25 g 的检品。5砷盐检查法砷盐是有毒物质,应严格控制。中国药典收载两种检查方法,古蔡氏法和二乙基二硫代氨基甲酸银法(ag-ddc)。(1)古蔡氏法检查原理 利用金属锌与酸作用产生新生态的氢,与药物中微量砷盐反应,生成具有挥发性的砷化氢,遇溴化汞试纸,产生黄色至棕色的砷斑,与一定量的砷标准溶液在相同条件下所生成的砷斑比较,判断是否超限。检查方法 限量检查法。检查条件 在盐酸酸性下进行;标准三氧化二砷溶液每1ml相当于1g的as;规定标准砷斑用2ml标准砷溶液制备,即最适检出量为2g的as;醋酸铅棉花用来吸收可能产生的硫化氢;反应中加入碘化钾和酸性氯化亚锡,将as5+还原成as3+,使反应顺利进行。(2)二乙基二硫代氨基甲酸银法ag(ddc)检查原理 砷化氢与ag(ddc)吡啶溶液作用,使ag(ddc)的银还原成红色的胶态银。与一定量的标准砷溶液同法所得溶液比色,判断是否超限。必要时,可以测定供试液所得的吸收度,不得大于标准砷溶液所得的吸收度。检查方法 限量检查法(比色)。 方法特点 a灵敏度高;b .测定产物的吸收度,可对砷盐定量;c吡啶有恶臭,故中国药典采用0.25%ag(ddc)的三乙胺-氯仿(1.8:98.2) 溶液代替吡啶,但灵敏度略低。6溶液颜色检查法(1)检查目的 控制药物中有色杂质含量。(2)检查方法 中国药典采用三种方法。第一法:与标准比色液比较。标准比色液由三种无机盐配成:重铬酸钾、硫酸铜和氯化钴。第二法:分光光度法。第三法:色差计法。7易炭化物检查法(1)检查目的 检查药物中遇硫酸易炭化或氧化而呈色的有机杂质。(2)检查方法 将一定量的供试品加入5ml硫酸中,振摇溶解后,静置15分钟,与一定标准比色液比较,不得更深。8澄清度检查法(1)检查目的 检查药物中的微量不溶性杂质,用作注射剂的原料药,应作此项检查。(2)检查方法 在室温下,将用水稀释至一定浓度的供试品溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中,在浊度标准液配制5分钟后在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000lx,水平方向观察、比较。(3)浊度标准贮备液由硫酸肼和乌洛托品组成。(4)澄清:指供试液的澄清度相当于所用溶剂,或未超过0.5号浊度标准液。9炽灼残渣检查法(1)炽灼残渣有机药物经硫酸、高温炽灼,成为挥发性物质逸出,遗留的非挥发性无机杂质成为硫酸盐,称为炽灼残渣。(2)检查目的检查有机物中混入的各种无机杂质。(3)检查方法取规定量的供试品,置恒重的坩埚中,精密称定,缓缓炽灼至炭化,放冷,用硫酸湿润,加热至硫酸蒸气除尽,再将坩埚置高温电炉中在700800炽灼至恒重。(4)结果计算(残渣重/供试品重)100%(5)注意事项炽灼残渣需留作重金属检查,炽灼温度应控制在500600。 10干燥失重测定法(1)干燥失重 指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量。主要指水分,也包括其它挥发性物质。(2)结果计算 减失量/取样量 100%(3)检查方法 常压恒温干燥法:将样品置已在相同条件下干燥至恒重的扁形称量瓶中,精密称定,于烘箱内在规定温度下干燥至恒重(供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg以下的重量);干燥剂干燥法:将供试品置干燥器内,利用器内放置的干燥剂,吸收供试品中的水分,干燥至恒重。本法适用于受热易分解或挥发的药物。常用的干燥剂:硅胶、硫酸和p2o5;减压干燥法:供试品在减压下干燥。适用于:熔点低、受热不稳定及水分难赶除的药物;热重分析法(tga):在程序控制温度下测量物质质量与温度关系的技术,由热重曲线计算干燥失重。适用于结晶水的测定或贵重药物以及在空气中易氧化的药物的干燥失重。11残留溶剂测定法(1)检查目的 检查药物生产中引入的有害有机溶剂。(2)残留溶剂的分类 根据有机溶剂的毒性,国际上已统一将残留溶剂分为四类:第一类溶剂是应该避免使用的有机溶剂,一般为致癌物或危害环境的物质。包括苯、四氯化碳、1,2二氯乙烷、1,1二氯乙烯、1,1,1三氯乙烷5种。第二类是应限制使用的溶剂,一般具有非基因毒性,不可逆或可逆。共有27种,常见的有甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇、正己烷、乙腈等。第三类是毒性低,对人体危害较小的溶剂。常用的有丙酮、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、醋酸、正丁醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、正庚烷等。第四类溶剂是目前尚无足够毒理学资料的溶剂。生产企业在使用时应提供该类溶剂在药品中残留水平的合理性报告。石油醚、异丙醚、三氯醋酸、三氟醋酸等属于第四类溶剂。(3)检查方法 中国药典采用气相色谱法。色谱条件:不同极性的毛细管柱或填充柱(二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球);载气为氮气;检测器为氢焰离子化检测器。测定:有直接进样法和顶空进样法两种。第三章 药物定量分析与分析方法验证一、凯氏定氮法收载于中国药典2010年版二部 附录 d,分为第一法(常量法)和第二法(半微量法)。本法系将含氮药物与硫酸于凯氏烧瓶中共热,药物分子中有机结构被氧化分解即消解成二氧化碳和水,有机结合的氮转变为无机氨,再与过量的硫酸结合为硫酸氢铵及硫酸铵,经氢氧化钠碱化后,释放出氨气,并随水蒸气馏出,用硼酸溶液或定量的酸滴定液吸收后,再用碱或酸滴定液滴定。(1)仪器装置 凯氏烧瓶:第一法(常量法)与第二法(半微量法)的装置分别为500ml和30ml50ml的硅玻璃或硼玻璃制成的硬质茄形烧瓶。氮测定法:由1000ml的圆底烧瓶(a)、安全瓶(b)、连有氮气球的蒸馏器(c)、漏斗(d)、直形冷凝管(e)、100ml锥形瓶(f)、和橡皮管夹(g、h)组成,如图5-1所示。图5-1 半微量氮测定法装置图(2)消解剂 为定量转化有机药物中的氮,必须完全破坏有机结构,但长时间使消解液受热会导致铵盐分解。故需在硫酸中加入硫酸钾或无水硫酸钠,以提高硫酸沸点,使消解温度升高;并加入催化剂加快消解速度,缩短消解时间。常用的催化剂为汞或汞盐、铜盐、硒粉和二氧化锰等,其中汞或汞盐的催化作用最强,但汞盐易与氨生成硫酸氨汞配位化合物hg(nh3)2 so4,其中的氨不易被碱游离,且当样品中有卤素存在时,卤素可与汞结合生成难离解的卤化汞(hgx)而失去催化作用。硫酸铜由于价廉易得,且无挥发性、毒性低,是最常用的催化剂。对于某些难以分解的药物,如含氮杂环结构药物,在消解过程中通常要加入辅助氧化剂,使其分解完全并缩短消解时间。常用的辅助氧化剂可选30%过氧化氢和高氯酸。注意高氯酸是强氧化剂,用量不宜过大。若用量过大,可能生成高氯酸铵而分解,亦可能将氮氧化成氮气而损失。尤其需注意辅助氧化剂高氯酸高温加热时易发生爆炸。操作时应慎重,且不能在高温时加入,应待消解液放冷后加入,再继续加热消解。(3)操作法 第一法(常量法) 取供试品适量(约相当于含氮量20mg30mg),精密称定,供试品如为固体或半固体,可用滤纸称取,并连同滤纸置干燥的500ml凯氏烧瓶中;然后依次加入硫酸钾(或无水硫酸钠)10g和硫酸铜粉末0.5g,再沿瓶壁缓缓加硫酸20ml;在凯氏烧瓶口放一小漏斗,并使凯氏烧瓶成45斜置,用直火缓缓加热,使溶液的温度保持在沸点以下,等泡沸停止,强热至沸腾,俟溶液成澄明的绿色后,除另有规定外,继续加热30分钟,放冷。沿瓶壁缓缓加水250ml,振摇使混合,放冷后,加40%氢氧化钠溶液75ml,注意使沿瓶壁流至瓶底,自成一液层,加锌粒数粒,用氮气球将凯氏烧瓶与冷凝管连接;另取2%硼酸溶液50ml,置500ml锥形瓶中,加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴;将冷凝管的下端插入硼酸溶液的液面下,轻轻摆动凯氏烧瓶,使溶液混合均匀,加热蒸馏,至接收液的总体积约为250ml时,将冷凝管尖端提出液面,使蒸汽冲洗约1分钟,用水淋洗尖端后停止蒸馏;馏出液用硫酸滴定液(0.05mol/l)滴定至溶液由蓝绿色变为灰紫色,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫酸滴定液(0.05mol/l)相当于1.401mg的n。第二法(半微量法) 取供试品适量(约相当于含氮量1.0mg2.0mg),精密称定,置干燥的30ml50ml凯氏烧瓶中,加硫酸钾(或无水硫酸钠)0.3g与30%硫酸铜溶液5滴,再沿瓶壁滴加硫酸2.0ml;在凯氏烧瓶口放一小漏斗,并使凯氏烧瓶成45斜置,用小火缓缓加热,使溶液的温度保持在沸点以下,等泡沸停止,逐步加大火力,沸腾至溶液成澄明的绿色后,除另有规定外,继续加热10分钟,放冷,加水2ml。取2%硼酸溶液10ml,置100ml锥形瓶中,加甲基红-溴甲酚绿混合指示液5 滴,将冷凝管的尖端插入液面下。然后,将凯氏烧瓶中内容物经由d漏斗转入c蒸馏瓶中,用水少量淋洗凯氏烧瓶及漏斗数次,再加入40%氢氧化钠溶液10ml,用少量水再洗漏斗数次,关g夹,加热a瓶进行蒸汽蒸馏,至硼酸液开始由酒红色变为蓝绿色时起,继续蒸馏约10分钟后,将冷凝管尖端提出液面,使蒸汽继续冲洗约1分钟,用水淋洗尖端后停止蒸馏。馏出液用硫酸滴定液(0.005mol/l)滴定至溶液由蓝绿色变为灰紫色,并将滴定的结果用空白试验(空白和供试品所得馏出液的容积应基本相同,约为70ml75ml)校正。每1ml硫酸滴定液(0.005mol/l)相当于0.1401mg的n。半微量法的蒸馏装置使用前应清洗。具体操作:连接蒸馏装置,a瓶中加水适量与甲基红指示液数滴,加稀硫酸使成酸性,加玻璃珠或沸石数粒,从d漏斗中加水约50ml,关闭g夹,开放冷凝水,煮沸a瓶中的水,当蒸汽从冷凝管尖端冷凝而出时,移去火源,关h夹,使c瓶中的水反抽至b瓶,开g夹
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