抗凝治疗中的评估与监测.doc

_抗凝药物治疗中的临床评估与监测血栓是由纤维蛋白和血细胞组成的，可发生于循环系统的各个部位，包括静脉、动脉、心腔和微循环等。血小板活化与凝血系统激活在血栓形成过程中均具有重要作用。抗栓治疗主要针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。目前临床上最常使用的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素、华法林等，这些药物的临床价值已得到许多大型临床试验的证实而广泛应用于临床实践。但由于抗凝药物具有一定的出血风险，在临床使用中进行相应的评估以及监测对达到更佳的抗凝效果以及减少出血风险尤为重要。1凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂有间接凝血酶抑制剂以及直接凝血酶抑制剂。间接凝血酶抑制剂通过与抗凝血酶结合而使凝血酶灭活或抑制凝血酶的生成，其依赖抗凝血酶来发挥作用，半衰期较长，作用受多种因素影响，且可产生药物间相互作用。目前临床上广泛使用的有肝素以及低分子肝素，在心血管领域主要用于急性冠脉综合征的抗凝治疗以及介入术中。在安全性方面，普通肝素由于分子量大，会干扰血小板功能，可能会导致出血风险增加。低分子量肝素抗凝活性可预测，对血小板影响小，安全性优于普通肝素。11间接凝血酶抑制剂普通肝素普通肝素是通过增强抗凝血酶活性来发挥抗凝作用，监测的目的是为了调整剂量而防止出血。主要监测指标包括：（1）活化的部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）：本试验简单、敏感、快速和实用，是目前各国在普通肝素监测中的使用最广的指标。自1972年Basu等进行血栓预防的研究，明确了肝素治疗时APTT范围（APTT达到正常对照值的1.52.5倍）以来，这一标准在科研和临床实践中被证明是有效的，并被广泛沿用至今。（2）血小板计数：肝素诱导的免疫性或血栓性血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）是肝素治疗最重要的并发症之一，常发生于应用肝素后214天，在监测肝素剂量的同时，需定期监测PLT，尤其是在疗程延长时，若治疗过程中，PLT低于治疗前的50%，应怀疑并发HIT；当PLT50109/L时，需停用肝素，必要时应输注单采血小板悬液。（3）活化凝血时间（activated clotting time，ACT）：特别适用于监测介入术中、体外循环和血液透析时肝素的用量。经皮冠脉介入术（PCI）中由于需要达到的抗凝水平超过APTT测定范围，在导管室一般测定ACT来监测PCI术中肝素的剂量。未联用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体（GPIIb/IIIa）抑制剂时，建议肝素剂量为60100IU/kg，靶ACT 250350s（HemoTec法）或300-350s（Hemachron法）；联合使用GPIIb/IIIa抑制剂时，靶ACT为200-250s。低分子肝素低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）对临床情况稳定，无并发症的患者，按体重给药时，不需要作监测。但LWMH主要经肾脏清除，用于肾衰竭患者时要谨慎。对于肥胖患者使用LWMH时，推荐根据体重确定给药剂量；如果患者存在明显的肾功能不全（肌酐清除率GFR30ml/min），建议首先考虑使用普通肝素，同时用APTT监测抗凝强度，如果肾功能不全者（GFR30ml/min）时考虑使用低分子肝素，应以常规推荐剂量的半量给药。另外，孕妇，儿童和非正常体重者时使用时，也需作实验室监测。现国内外用于监测的指标有：（1）抗因子Xa活性测定（因子Xa抑制试验）：原理是将过量的抗凝血酶（AT）加入血浆，以形成LMWH-AT复合物，再加入已知过量的因子Xa，形成LMWH-AT-Xa复合物，剩余因子Xa用显色方法测定。本法快速，可靠，重复性好，被推荐作为监测LMWH的首选指标。推荐对每日2次LMWH治疗的患者，用药4h后检测，检测使用国际标准化试剂盒子，抗因子Xa水平适宜维持在0.51.1U/ml（国人以0.40.7U/ml为宜）。肝素过量时可以使用鱼精蛋白对抗。鱼精蛋白能迅速抵消普通肝素的抗凝作用。普通肝素使用15分钟内，1mg鱼精蛋白能中和80-100u的普通肝素。静脉注射的肝素半衰期很短，使用较长时间后，中和时所需要的鱼精蛋白量要相应减少。鱼精蛋白不能完全中和LMWH的抗凝活性，采用鱼精蛋白中和低分子肝素时，需要更大的给药剂量。1.2直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂与凝血酶可逆性结合，且结合速度很快，半衰期短，作用不受患者年龄、性别和肾功能影响，无药物间相互作用。其临床应用逐渐增多，主要用于预防动脉栓塞性疾病，缺血性卒中，PCI 后预防再发缺血等。该类药物对正常凝血功能影响小，出血风险较小，安全性较高，而且通过抗凝试验可以很容易监测直接凝血酶抑制剂的疗效。水蛭素水蛭素是迄今最强的凝血酶抑制剂，它与凝血酶结合形成一种非共价复合物，该复合物解离常数为10-12数量级，且反应速度极快。国外已有-HIR（hirudin）在临床上使用。-HIR多用于肝素治疗后并发HIT的患者，一般APTT延长至正常对照的1.52.5为佳。但近年有学者认为使用高浓度的-HIR，特别在是监测HIR-PEG（聚乙二醇）复合物时，APTT的线性偏移较大。新近研究的蛇静脉酶凝结时间法（the ecarin clotting time，ECT）和凝血酶原诱导的凝结时间法（prothrombinase-induced clotting time，PiCT）在高低剂量时也有较好的线性和重复性，对于临床及时监测和长期使用的实验室监测均适用,可望为水蛭素在临床上的应用提供安全和有效地保证。比伐卢定静脉使用的直接凝血酶抑制剂比伐卢定（Bivalirudin）是2000年12月FDA批准上市的直接凝血酶抑制剂，通过直接并特异性抑制凝血酶转化纤维蛋白原成为纤维蛋白而发挥抗凝作用，作用可逆而短暂，在肾功能正常患者中的半衰期为25min。伐卢定不需要抗凝血酶的介导，同时对游离的和与纤维蛋白结合的凝血酶均有效。由于不与血浆蛋白结合，比伐卢定的抗凝作用有效而且变异性较小，常规患者在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程中活化凝血时间（ACT）达标后持续药物泵入过程中可以不必监测ACT。尤其适用于有肝素诱导血小板减少症患者的抗凝治疗。2Xa因子抑制剂磺达肝癸钠是第一个人工合成的Xa因子选择性抑制剂，其与抗凝血酶III结合后，使后者在结合部位的构象发生改变，增强其与Xa因子形成共价复合物的能力，从而发挥对Xa的抑制作用。磺达肝癸钠可静脉或者皮下给药。皮下给药后吸收迅速完全，生物利用度为100%。达血浆峰浓度的时间为1.7小时，静脉给药血浆浓度达峰更快。由于皮下给药后生物利用度恒定，可以采用固定剂量一天一次给药，而且不需要监测抗凝强度。由于药物完全经过肾脏清除，因此在肾功能不全时可能在体内蓄积，出血风险增加，不建议在GFR30ml/min的患者中使用磺达肝癸钠。3口服抗凝剂华法林3.1抗凝治疗临床评估凝血因子、需要维生素K依赖的羧化后才能具有生物活性，目前应用的华法林是维生素K拮抗剂的代表，其通过抑制维生素K及其2,3环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用。此外，维生素K拮抗剂还能抑制抗凝蛋白C和蛋白S的羧化。华法林作为最古老的口服抗凝药物目前仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，例如静脉血栓栓塞性疾病、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病和瓣膜置换术后，也包括某些特殊情况下动脉血栓栓塞性疾病的抗凝治疗。但华法林治疗的安全窗狭窄，口服抗凝剂的个体剂量差异性大，且出血风险大。在确定患者是否适于进行抗凝治疗前应评估其获益风险比，只有预防血栓栓塞事件的获益明显超过出血性并发症的风险时方可启动抗凝治疗。对于房颤患者而言，是否需要进行抗凝治疗，指南中有明确规定。CHADS2评分系统是临床应用最为广泛的评估工具，其计分方法如表1所示。CHADS2评分：低危（0-1分），中危（2-3分）及高危（评分4以上）。随着CHADS2评分的增高，房颤患者未来发生缺血性卒中的风险逐渐增高。若无禁忌证，所有CHADS2评分2分的房颤患者均应进行长期口服抗凝药治疗。若房颤患者CHADS2评分为1分，可应用阿司匹林治疗，部分患者也可考虑应用口服抗凝药治疗。CHADS2评分为0分时一般无需抗凝治疗。表1CHADS2评分（2006 ACC/AHA/ESC房颤指南）危险因素评分心力衰竭/LVEF75岁（A）1糖尿病（D）1卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）22010欧洲房颤指南提出了一项新的房颤患者血栓危险度评估的CHA2DS2VASC评分系统（表2）。该评分系统将危险因素分为：主要危险因素和非主要危险因素两类。年龄75岁及卒中史作为房颤的主要危险因素，只要患者存在一个主要危险因素即作为卒中的高危患者。评分分，推荐口服抗凝药治疗（如华法林）（类适应证，证据水平）；评分为分，可以选择华法林或者阿司匹林抗凝，但是推荐口服抗凝药治疗（类适应证，证据水平）；评分分，可以选择阿司匹林或不用抗栓治疗，推荐不抗栓治疗（类适应证，证据水平 ）。但是如果选用华法林抗凝，指南强调一定要达到有效剂量（目标值2.5），而INR1.5则视为无效抗凝。表2CHA2DS2VASC评分（2010 ESC房颤指南）危险因素评分心力衰竭/LVEF75岁（A）2糖尿病（D）1卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）2血管性疾病*（V）1年龄65-74岁（A）1女性（Sc）1*血管性疾病包括心肌梗死，周围动脉疾病，动脉杂音抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险，因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估，并据评估结果确定相应的治疗方案。目前有多种评估方法应用于临床，其中HAS-BLED评分系统被认为是最为简便可靠的方案（表3）。评分为02分者属于出血低风险患者，评分3分时提示患者出血风险增高。表3HAS-BLED评分字母代号临床疾病评分H（Hypertension）高血压1A（abnormal and liver function）肝、肾功能不全各1分S（stroke）卒中史1B（Bleeding）出血史1L（Labile INRs）INR值波动1E（Elderly）年龄65岁1D（Drugs or alcohol）药物或嗜酒各1分需要指出的是，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的静获益可能更大。因此，只要患者具备抗凝治疗适应证（CHADS2评分2分）仍应进行抗凝药物治疗，而不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证。对于此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素，并需进一步加强监测。3.2华法林剂量和监测华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测用药剂量防止过量或剂量不足。凝血酶原时间（prothrombin time，PT）是抗凝最常用的监测指标，能反映三种维生素K依赖凝血因子（、）的抑制。在华法林治疗最初几天内，PT主要反映半衰期为6小时的凝血因子VII受到抑制。随后，凝血因子X和因子II受到抑制，PT进一步延长。目前临床上一般采用国际标准化比值（internatiomal normalized ratio，INR）作为华法林的监测指标，使不同实验室和不同试剂测定的PT具有可比性，计算公式为INR=（测定的凝血酶原时间（PT）/平均正常凝血酶原时间（PT）ISIISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性。在应用华法林治疗过程中，应定期监测INR并据此调整华法林剂量，将INR控制在2.0-3.0之间。虽然上述INR的目标值主要来自于欧美国家的临床研究结果，但目前并无证据显示中国患者需要采用较低的INR目标值。若INR不达到上述范围，可能会因抗凝作用不足而不能有效的预防血栓栓塞事件。一些学者认为老年患者应用华法林治疗时宜采用较低的INR目标值（1.8-2.5），但这一观点缺乏大型临床研究证据。INR过高时出血风险明显增加，INR3.0的严重出血事件发生率是INR 2.03.0者的2倍。患者同时具有抗凝治疗和抗血小板治疗指征时，可能需要长期联合用药，例如深静脉血栓、肺栓塞、高危房颤患者、心室附壁血栓，因冠心病尤其是植入支架后服用阿司匹林和/或氯吡格雷。没有明确证据支持联合用药的疗效和安全性，但是联合用药必然增加出血风险。此时，应采用抗血小板药物的最低有效剂量，例如阿司匹林75-100mg，并严密监测华法林剂量使INR维持有效范围的低限2.0。随华法林剂量不同大约口服后2-7天出现抗凝作用。ACC/AHA指南中建议华法林初始剂量为5-10mg/d，但是与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，我国人群达到INR目标值所需的华法林剂量可能低于欧美国家患者。中国人心房颤动的抗栓研究中华法林的维持剂量大约在3mg。通常不主张给负荷剂量，建议平均初始剂量为3mg。特殊人群（如老年人、体质虚弱、营养不良、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗、或正在服用可增强华法林作用的药物者）应从更低剂量（如1.5mg/d）开始用药。如果需要快速抗凝，则需要肝素和华法林联合应用4天以上，当INR达到目标范围持续2天以上时，停用肝素。抗凝不紧急时可门诊用药，由于院外监测不方便，为保证安全性初始剂量应该适当降低，通常在1-2周达到目标范围。住院患者有条件可每天或隔日监测INR直至稳定，以后每周1-2次，根据情况可延长，INR稳定后可每4周监测1次，长期稳定者可延长至3个月监测1次。为了增加用药的依从性，门诊患者可以数天或1周监测一次，某些长期华法林抗凝的患者可因饮食合并用药、饮酒依从性等因素造成INR的波动。长期治疗中如果调整剂量则应增加监测频率。对抗凝强度监测力度不足亦是出血的危险因素。治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。例如以目标为2.03.0为例，连续三次INR测定结果为2.0、1.8、1.8时，可以考虑适当加大华法林剂量；而当连续测定结果趋势不一直时，如2.0、2.9、1.8，暂时维持原剂量，继续监测。由于国产华法林的剂量一般在2.5-5mg之间，没有较低剂型，而华法林半衰期较长，华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日的剂量更为精确。INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20，调整剂量后注意加强监测。华法林的抗凝作用受很多因素影响。由于华法林与血浆蛋白结合率高，与其他高血浆蛋白结合率的药物（如阿司匹林，保泰松），可以竞争性抑制华法林与血浆蛋白的结合位点，使华法林游离型血浆浓度增高，抗凝作用增强。此外，很多肝药酶的抑制剂（如甲硝唑，别嘌醇，红霉素，氯霉素等）可以竞争性抑制华法林在肝脏的代谢，使药物在体内呈不同程度的蓄积，抗凝作用增强，出血风险增加。某些肝酶诱导剂（如巴比妥类，利福平，螺内酯，氯噻酮）可以促进华法林在肝脏中的代谢，使药物曲线下面积降低，半衰期缩短，抗凝作用下降。有些中药（如丹参、人参、当归、银杏等）也可对华法林的抗凝作用产生明显影响，故同时接受中药治疗时亦应加强监测。一些食物（如葡萄柚、芒果、大蒜、生姜、洋葱、海带、花菜、甘蓝、胡萝卜等）也可增强或减弱华法林的抗凝作用，在用药过程中也需予以注意。3.3 INR异常的处理如监测中INR升高超过目标范围，应根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法。对于INR刚刚超过治疗范围，可以在华法林每周用量的基础上，将华法林剂量增减5-20，也可以不改变剂量更频繁的监测以观察INR是否能恢复到治疗水平。同时寻找可能使INR升高的因素，如合并用药等。如患者没有特殊原因INR异常升高，但又没有出血时可以先重复测定，再给予处理，不规范的静脉采血和检验误差导致INR异常并不少见。INR升高明显（4.0-10.0）时，暂停华法林1天或数天，重新开始用药时减少每周用量并密切监测。如果发生严重出血，首先要逆转抗凝药的抗凝作用，但鉴于停用抗凝药存在血栓栓塞的风险，尤其对于瓣膜置换术后的房颤患者，故目前尚无最佳的处理策略。拮抗华法林抗凝作用的最直接方法就是应用维生素K1。对于INR较高但无出血征象的患者是否应该使用维生素K1尚有争议。维生素K1可以静脉、皮下或口服，静注维生素K1后INR在2小时内即开始下降，1216小时降至正常水平，但可能会发生过敏反应；而口服维生素K1的有效性可以预测，安全，但起效较慢，口服后给药则需要24小时才能将INR降至正常；皮下注射生物利用度低，应避免肌肉注射。应用维生素K1，避免剂量过高，应使其能迅速降低INR到安全范围而不应低于治疗水平，即不会使重新应用华法林时产生抵抗，也不会导致患者发生过敏反应。2003年ACC/AHA发表的华法林应用指南中对抗凝过度的处理建议如下：（1）INR5.0时，临床上无明显出血，不需要快速逆转INR，可将华法林减量或停服一次，并从小剂量开始应用，直至INR达到目标范围；（2）INR在5.09.0之间，病人无出血及高危出血倾向，可停用华法林l2次，INR降到目标范围后从小量开始使用；如果病人出血危险性高，可停用华法林一次同时口服维生素K1（12.5mg）；（3）急诊手术和拔牙时需要快速降低INR，可口服维生素K1 25mg，INR将在24小时内降低；（4）INR9但临床上无明显出血，可口服维生素K1 35mg，INR将在2448小时内降低，必要时可重复使用；（5）有严重出血或华法林过量（INR20）时，可根据情况应用维生素K1 10mg，新鲜血浆和凝血酶原复合物缓慢静脉输注。每12小时可重复给予维生素K1；（6）出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原复合物替代治疗，同时缓慢静注维生素K1 10 mg，必要时重复使用。ACCP-9的建议则相对简单，INR在4.510之间时，应停用华法林，INR降到目标范围后从小量开始使用；INR10则应口服维生素K1；若出现严重出血，必须用凝血酶原复合物替代治疗，同时缓慢静注维生素K1 510 mg。4新型口服抗凝药物尽管华法林疗效确切，但也存在缺陷，其治疗窗窄、起效慢、需较频繁的监测来调整剂量以及与多种食物和药物间产生相互作用，在适当的治疗剂量也可能并发显著性出血而使其在临床应用中受到限制。近年来研制的新型抗凝血药物具有更好的疗效，更大的安全性，使用更方便，将给患者带来更多利益。新型抗凝药物可特异性阻断凝血瀑布中某一关键性的环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险。目前正在研发或已经上市的新型抗凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、IX因子抑制剂、组织因子抑制剂以及新型维生素K拮抗剂，其代表药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯以及直接Xa因子抑制剂利伐沙班与阿哌沙班。新型口服抗凝药物治疗过程中无需常规监测凝血功能，更便于患者长期治疗。4.1 口服直接凝血酶抑制剂口服直接凝血酶抑制剂主要代表为达比加群。达比加群酯（Dabigatran），在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯具有口服生物利用度高、强效、无需特殊监测、药物相互作用少等优点。目前，达比加群已获批准在美国、欧洲和加拿大上市。与华法林相比，达比加群的药代动力学特点和安全性使其成为需要长期抗凝但出血风险高的房颤患者更好选择。但对于高龄（75岁）、肾功能减退、体质虚