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人类嗅觉器官工作原理 Odorant Receptors And The Oragnizatio n Of The Olfactory System 2004 年诺贝尔生理学或医学奖 2004 年 10 月 4 日，诺贝尔基金会宣布 把本年度的诺贝尔生理学或医学奖颁发 给美国科学家 Richard Axel 理查德 阿 克塞尔和 Linda B. Buck 琳达 巴克， 以表彰他们在研究人类嗅觉方面的贡献 。 两位科学家的主要成就在于他们揭示 了人类嗅觉系统的奥秘，告诉世界“我 们是如何能够辨认和记得万种左右的 气味”的。 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2004 Richard Axel 1/2 of the prize USA Howard Hughes Medical Institute, Columbia University, Hammer Health Sciences Center New York, NY, USA b. 1946 Linda B. Buck 1/2 of the prize USA Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle, WA, USA b. 1947 理查德 阿克塞尔 1946 年生于美国纽约， 1970 年取得美国 约翰 霍普金斯大学医学博士学位，现就 职于美国哥伦比亚大学霍华德 休斯医学 研究所，任生物化学、分子生物物理学和 病理学教授。 琳达 巴克 1947 年生于美国西雅图， 1980 年在得克 萨斯大学西南医学中心取得免疫学博士学 位。巴克现任职于美国西雅图的弗雷德 哈钦森癌症研究中心，她是美国国家科学 院院士，并且是历史上第七位获得诺贝尔 医学奖的女性。 气味也就是嗅觉，与视觉 、听觉、味觉、触觉一起，构成了我们的 5 种主要的感知外部世界的方式。嗅觉往往让 人留下深刻的印象：独特的花香会唤起一个 人久远的美好回忆，但一种难闻的气味也会 让人对某种食物避之唯恐不及。嗅觉不仅让 人的感受更加细致入微，而且对很多动物感 知周围环境、以至于更好地生存也起着重要 作用。那么嗅觉是怎样产生的呢 ? 人类对气味问题的思索至少可以追 溯到公元前 4 世纪的古希腊时代。当时著名的 学者亚里士多德认为，气味是有气味的物质发 出的辐射。而另一位希腊学者伊壁鸠鲁，则在 德谟克利特原子论的基础上来解释嗅觉。他认 为是不同形状的原子让鼻子感觉到不同的味道。 他曾经天真地设想，引起甜味嗅觉的是光滑、 圆圆的原子，而酸味则是由尖的原子产生的。 后来的研究表明，不同的气味确实是由不同结 构的物质引起的，但是并不是什么圆的或者尖 的“原子”。 后来 , 苏格兰的科学家蒙克里夫于 1949 年提出了一种气体立体化学理论 , 认为气 体分子的形状如同我们常见的物体那样 , 多种 多样 , 千姿百态 , 有球形、船形、椅形等。气 体立体化学理论认为，在人和动物的鼻子总有 感觉灵敏的鼻窦，在鼻窦的细胞中有专门接受 外界气体分子的受体，它也是一种分子。当外 界气体分子和鼻窦受体分子像模具和模型一样 相互吻合并发生生理反应时，产生的信号便刺 激大脑，就可以使人闻到气味。如果外界气味 分子和鼻窦受体分子不吻合、不反应，人就闻 不到气味。 再后来，美国的阿尔莫对此理论提出了一 个较为完整的嗅觉化学机制，但两者大同 小异，观点基本相同。 不过，这种理论也遇到了一些新的挑战。 例如，有的物质化学结构虽不同，却有相 同气味；也有一种物质同时具有两种气味 这些问题用上述理论都难以解释，因 此上述理论也不是很完善。但人们对嗅觉 的认识却已在步步深入。 对于嗅觉产生机理这一难解的 迷题 , 终于由 2004 年度诺贝尔生理学或医 学奖获奖者、美国科学家理查德 阿克塞尔 和琳达 巴克，通过他们自己开拓性的工作 找到了解开这一谜底的钥匙。两位科学家于 1991 年发表了有关这一课题的基础论文， 介绍了气味受体基因大家族。后来，两人又 各自独立工作，更加深入地阐明了整个嗅觉 系统的工作原理。 嗅觉受体的激发过程 嗅觉受体属于 G 蛋白偶联受体 (G pr otein-coupled receptors,GPCR), 是一种细胞表面受 体 . 每个嗅觉受体都是一条跨膜 7 次的多肽链。 多肽链创建了一种粘合球囊，气味物质可以粘附 在上面。一旦嗅觉受体与特定的气味分子结合， 它们的构型就会发生变化，进而引起另一种蛋白 质 G 蛋白质（ G protein) 也发生变化。 G 蛋白又转而刺激环磷酸腺苷 (cyclic AMP,cAM P) 的形成。 cAMP 是一种信使分子，可激活离 子通道 (ion channels) ，让其开通，然后使细胞 被激活。最终的结果是引发一次神经冲动一 个脉冲电信号被送到了嗅球（ olfactory bulb) 。 Axel 和 Buck 的答案 阿克塞尔、巴克和他的同事们开始研究嗅 觉神经细胞的蛋白质受体，但是他们并没有直 接研究蛋白质，而是转而研究基因。基因是组 成我们身体的蛋白质的“图纸”。通常一个基 因负责制造一种蛋白质。既然在嗅觉神经细胞 的细胞膜上有蛋白质，那么就一定有对应的基 因。通过基因克隆的方法。阿克塞尔找到了一 群负责制造蛋白质受体的基因。这一群基因只 在嗅觉神经细胞中表达。 不同寻常的假设 巴克首先取得了一个“非常巧妙的”新 突破。她做的三个假设极大缩小了研究范围。 她首先依据实验室的研究成果，假设受 体在形态上和功能上的一些特性，这就能缩小研究 范围。 其次，她假设气味受体是一个相互关联 的蛋白质家族中的成员，这样就可以从大型蛋白质 族群入手研究。 另外，她主张锁定只对嗅觉细胞中出现 的基因进行研究。 1000 个嗅觉基因的发现 阿克塞尔称，巴克的大胆假设为他们的 研究至少节省了好几年的时间，这使得研究小组 就能集中对一些可能专门为受体蛋白质而编码的 基因进行研究，从而取得较大进展，终于发现了 一个庞大的基因家族。 让阿克塞尔出乎意料的是，这一群基因 的数量竟然有这么多：大约有 1 千个负责嗅觉的 基因。也就是说，有大约一千种蛋白质受体。这 是人类数量最大的一族基因，大约占人类基因总 数的 1% 。这也就是他和琳达 巴克在 1991 年的 细胞杂志上发表的论文。 1000 个基因引发的问题 一千个基因带来了另一个问题：那 么多蛋白质是怎么排列的？如果每一个嗅觉神 经细胞都拥有这么多蛋白质受体，那么也许无 论什么气味分子都会引发神经冲动。这样一来 ，大脑就很难区分不同的气味。另一种可能性 是，一个嗅觉神经细胞只有 1 种蛋白质受体。 这样，一种气味分子只能让某些而不是全 体嗅觉神经细胞向大脑发出信号。 嗅觉系统的高度专业化 阿克塞尔和巴克分别独立地证 明了每个单独的嗅觉受体细胞只表达一种 并且只有一种气味受体基因。因此，气味 受体有多少，就有多少类型的嗅觉受体细 胞。我们能闻到上万种气味，但是对应的 蛋白质受体只有不到 400 种。如果一种蛋 白质受体只负责一种气味，那么我们的全 部基因都负责制造蛋白质受体，也不够用。 组合的奥妙 奥妙在于，一种蛋白质受体能够特 异地和多种气味分子结合，同时一种气味分 子也可能特异和多个蛋白质受体结合。而大 多数气味是由多种气味分子构成的，这就导 致了一种结合密码以形成一种“气味类型” (odorant type) 。这样， 400 种蛋白质组合出 上万种气味模式 (odorant pattern) ，并非不可 能。由此就构成了我们识别气味能力的基础 并且形成了约对 1 万种不同气味的记忆。 嗅觉系统中的深化研究 阿克塞尔和巴克通过确定大脑中第 一个中转站组织，深化了他们的研究。嗅觉 受体细胞把它的神经突触 (nerve processes) 送 到嗅球，在嗅球中约有 2000 个精确限定的微 小区域 (microdomains) ，即球囊 (glomerulus) 。 他们独立地证明了携带有同一类型受体的受 体细胞把其突触聚集到同一种球囊中。这种 来自具有同一受体细胞的信息聚集到同一球 囊的现象证明了球囊也具有显著的特异性。 气味的最终破译 在球囊中我们不仅能发现来自嗅 觉受体细胞的神经突触，而且发现它们与 下一个水平的神经细胞僧帽状细胞 (mitral cell) 联系在一起。 每个僧帽状细胞只由一个球囊 激活，因此，信息流的特异性 ( 即某种特 殊的气味 ) 得以维持。 最后 , 通过长长的神经突触， 僧帽状细胞把信息传递到大脑的几个部位 。 巴克证明，这些神经信号 (nerve signals)( 信息 ) 到达大脑皮质 (brain cortex) 的精确的微小区域。 因此，来自几种类型的气 味受体的信息在大脑皮质整合为一 种气味类型特征并记录在案。最终 气味得到破译，并使得我们产生了 气味识别的有意识的体验。 嗅觉的体验 嗅觉系统原理的应用 阿克塞尔和巴克所发现的嗅觉系统 的一般性原理似乎也可以应用到其他感觉 系统。比如另外一种用于传递信息的“气 味”信息素 (pheromones) 。 昆虫常常使用这类物质。在哺乳动 物中也有类似的现象，但是即便哺乳动物 也使用类似的信息素，它们也不是由嗅觉 上皮负责感知的。在鼻腔中有一个叫做犁 鼻器 (vomeronasal organ) 的组织负责感知信 息素。 信息素的探究 然而，阿克塞尔等科学家发 现，人类犁鼻器上感知信息素的蛋白 质受体和用于感知气味的蛋白质受体 有较大的差别。这说明嗅觉上皮和犁 鼻器在很早以前就可能已经分别进化 了。 一些研究表明，在啮齿类动 物中存在“一见钟情”的信息素。但 是我们还不知道，人类是否也有类似 作用的信息素。 嗅觉研究在商业上的应用 哥伦比亚大学校长布林格说， 他们的研究“解决了我们大脑是如何 把感觉转化为知识的，能够提高人们 的生活质量”。如今，两位科学家所 做基础研究的理论或是科研成果如今 已经运用到了实际生活中，或是对其 他科学研究起到了帮助作用。 老鼠被训练搜寻地震后 被埋在废墟下的人们。老鼠嗅觉灵敏， 利用嗅觉原理经过数月训练记住人类的 气味后，科学家在它脑内植入电极，并 与电子发报机相连。当它们被派往废墟 现场，嗅到“目标”的气味之后，脑电 波波动图形显示“啊哈找到了”。 此时，技术人员可通过设备确定小老鼠 的位置，同时也就能知道被困人员的下 落。 另外，日本研究人员正研究一 种气味枪，可以用在商场等地。当顾客 从面包房前走过时，摄像头会指挥气味 枪喷出面包香味，以此来吸引顾客。 美国洛克菲勒大学的研究人员 发现，蚊子的嗅觉依赖于 Or83b 号基因 ，如果采用化学方法使该基因功能失效 ，蚊虫就难以找到猎物人了。 嗅觉研究对于我们