阻击仿制品幻灯1.ppt

品牌药和仿制药的差异,上市前审批尺度的差异不同剂型影响药物药代动力学特性,品牌药与仿制药上市前审批尺度的差异,审批材料的差异生物等效性临床等效性,品牌药上市前审批流程,pharmaceuticalresearchandmanufacturersofamerica,.,从期临床开始，所使用的就是生产工艺已经定型的产品，而不是单纯的有效化学成分，产品上市之前共计会经过7年左右的大规模临床研究骁悉上市后10余年的时间里有1500000患者使用，20000多篇文献支持骁悉拥有上市前和上市后长期大规模临床研究，这些研究都是针对生产工艺已经定型的骁悉，而不是mmf，因此骁悉的临床数据不能说明仿制mmf的疗效和安全性,仿制药上市前sfda审批相关规定较一类新药宽松,sfda规定仿制药属于国家二类新药，上市前审批不需要提供：药效学研究一般药理学研究长期毒性研究特殊安全性研究三致研究依赖性研究动物药代动力学研究i期临床研究ii期临床研究,生物等效性研究的规定,fda和sfda生物等效性指南,1pmeredith.bioequivalenceandotherunresolvedissuesingenericdrugsubstitution.clinicaltherapeutics2003;25:2875-2890.2.yzcheng.someissuesinbioequivalenceinvestigation.chinjclinpharmacol2002;18(6):462-466.,2,获准应用于临床的仿制药都建立在与其相应的品牌药“基本相似”的基础上，仿制药与品牌药具有“生物等效性”就是其中一个必不可少的条件。,1,健康受试者中获得的生物等效结果不一定能有效推导至患者人群,一项品牌维拉帕米和仿制维拉帕米进行的随机、双盲，交叉研究显示：在1845岁年青健康受试者中，两者的auc和cmax基本一致在大于65岁老年高血压患者中，仿制维拉帕米的auc和cmax分别比品牌维拉帕米高43和77，具有显著统计学差异，且患者服用仿制药后出现pr间期延长的现象,现状：仿制药的审批只需证实其在健康受试者中与品牌药具有生物等效性即可局限性：患者体内的药代动力学特性受到饮食类型，胃肠道血流，菌群状态和合并症等诸多因素影响，与健康人群存在差异,2,1ssabatini,etal.,drugsubstitutionintransplantation:anationalkidneyfoundationwhitepaper.americanjournalofkidneydiseases1999;33(2):389-3972blcarteretal.,differencesinserumconcentrationsofandresponsestogenericverapamilintheelderly.pharmacotherapy1993;13(4):359-368.,1,生物等效结果不能有效反映个体药代动力学参数的显著变化情况,现状：各国进行的生物等效性评估都是利用平均生物等效性方法，即群体平均值在接受范围内局限性：群体平均值无法有效反映每个个体的生物等效性情况，每个受试者个体仿制药与品牌药的auc和cmax之比可能存在变异性,一项在中国健康受试者中对仿制奥美拉唑与品牌奥美拉唑进行的药代动力学研究显示：仿制奥美拉唑与品牌奥美拉唑等效：平均auc和cmax均无显著统计学差异（p0.05）就每个受试者个体而言，仿制奥美拉唑与品牌奥美拉唑的auc和cmax之比均存在高度变异性，波动幅度为59.8%-141.4%和52.9%-250.0%,1zsdaietal.,studyofomeprazoleenteric-coatedcapsulesonitspharmacokineticsandrelativebioavailabilityinman.clinjmap2002;19(2):125-128.,1,生物等效结果不能有效反映个体药代动力学参数的显著变化情况,受试者个体品牌和仿制奥美拉唑药代动力学曲线比较,生物等效性在严格剂量药物中的应用,严格剂量药物的特点：治疗剂量的范围狭窄，即治疗量（浓度）与中毒量（浓度）接近全身性血药浓度出现微小变动可导致药代动力学出现显著变化，无论是疗效还是药物毒性均存在陡峭的剂量应答关系过量或剂量不足均会导致严重的临床后果过量导致出现药物毒性剂量不足导致达不到临床疗效属于严格剂量的药物：免疫抑制药物：如mpa某些心血管药物：如地高辛某些抗癫痫药物：如拉莫三嗪某些抗凝药物：如华法令,mpaauc(g.h/ml),急排发生的可能性,风险增加47%,auc降低20,mpa具有陡峭的剂量应答关系mpaauc在30-60g.h/ml的目标范围时，急排发生率为4%到17%mpaauc为30g.h/ml时，急排发生率为17%如果某仿制药的mpaauc比骁悉降低20，即为24.6g.h/ml时,急排发生率的风险会增加近50%,单凭生物等效性结果切换骁悉将会增加潜在风险,mpa属于严格剂量药物,mpa理想的血药浓度暴露范围,1ssabatini,etal.,drugsubstitutionintransplantation:anationalkidneyfoundationwhitepaper.americanjournalofkidneydiseases1999;33(2):389-3972mfxie,etal.,suggestiononimprovingthequalitycontrolofnarrowtherapeuticrangedrugs.drugstandardsofchina2006;7(4):69-70.,1、2,不同剂型影响药物药代动力学特性,mpaauc(g.h/ml),急排发生的可能性,风险增加47%,auc降低20,mpa具有陡峭的剂量应答关系mpaauc在30-60g.h/ml的目标范围时，急排发生率为4%到17%mpaauc为30g.h/ml时，急排发生率为17%如果某仿制药的mpaauc比骁悉降低20，即为24.6g.h/ml时,急排发生率的风险会增加近50%,mmf是严格剂量药物，理想剂型需要具有的稳定药代动力学特性,mpa理想的血药浓度暴露范围,1ssabatini,etal.,drugsubstitutionintransplantation:anationalkidneyfoundationwhitepaper.americanjournalofkidneydiseases1999;33(2):389-3972mfxie,etal.,suggestiononimprovingthequalitycontrolofnarrowtherapeuticrangedrugs.drugstandardsofchina2006;7(4):69-70.,1、2,mmf的抗排斥疗效与其代谢产物mpa的auc、游离mpa水平等密切相关mmf的不良反应与其代谢产物mpa的cmax、auc和游离mpa水平过高密切相关,胶囊片剂是mmf的最佳剂型，保证临床疗效和最低的不良反应,溶解率（%）,dataonfile,骁悉胶囊及片剂在胃液环境下10分钟内迅速溶解，生物利用度高达94%，吸收完全,1.smerlinietal.,americanjournaltransplantation2006;6(suppl.2):480abstract12262.smerlinietal.,americanjournaltransplantation2007;7(suppl.2):347abstract776,骁悉的药代动力学资料规律，在给药后2小时内出现的血药浓度第一个高峰，在给药后612小时因药物肝肠循环形成血药浓度第二个高峰,胶囊片剂是mmf的最佳剂型，保证临床疗效和最低的不良反应,肾移植受者术后6个月时骁悉的mpa药代动力学曲线,分散片剂型不适用于严格剂量药物,分散片定义：指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂，又称水分散片(waterdispersibletablets)，简称分散片(dispersibletablets)分散片的工艺：崩解剂、助流剂、粘合剂和原料辅料粒度会直接影响崩解时限、分散均匀性和溶出度，决定了分散片的药代动力学不稳定分散片剂型适用于具有下列特性的药物：难溶性药物以便加快吸收生物利用度低的药物毒副作用较小的药物有效和安全剂量范围较大的药物抗酸药物,例如法莫替丁等治疗胃溃疡药物用于老、幼和吞服固体剂型困难患者的药物,mmf分散片da,骁悉的所有数据不适用于mmf分散剂型,mmf分散片与骁悉胶囊片剂的药代动力学不完全相同,口服15分钟后，mmf分散片的血药浓度比骁悉胶囊片剂高一倍！,上市前审批尺度的差异仿制药不需要进行长期毒性研究由于生物等效性临床等效性，因此仿制药生物等效性研究结果无法祢补其大型临床数据的缺失生产工艺的差异生产原料、制剂、洁净程度标准的差异，可能导致药物成分的差异生产温度、湿度、风压控制标准的差异，可能导致药物晶型的差异免疫抑制药物装量误差