阿戈美拉汀治疗失眠症的研究进展.doc

阿戈美拉汀治疗失眠症的研究进展田0阿戈美拉汀治疗失眠症的研究进展陈发展,陆峥(同济大学附属同济医院精神医学科,上海200065)?综述?摘要:褪黑素能催眠药是近年催眠药物的研究热点.作为褪黑素受体激动剂和5-ht受体拮抗剂的阿戈美拉汀,其作用机制独特,受到广泛关注.本品不仅具有抗抑郁作用,还表现出促睡眠效应.本文综述阿戈美拉汀的作用机制,以及其对睡眠的影响和药物安全性,耐药性的研究进展.关键词:阿戈美拉汀:褪黑素;催眠作用;失眠症中图分类号:r338.63;r971.43文献标志码:a文章编号:16729188(2011)040214.05developmentofagomelatineinthetreatmentofinsomniachenfa-zhan,luzheng(departmentofpsychiatry,tongfihospitaloftongfiuniversity,shanghai200065,china)abstract:melatonin,ahypnoticdrughasbeenahotresearchprojectinrecentyears.asamelatoninreceptoragonistand5-ht2creceptorantagonist,agomelatinecauseswideattentionduetoitsuniquemechanismonantidepressantandsleeppromotingeffect.thisreviewdescribesthedevelopmentofmechanism,impactonsleep,safetyanddrugresistanceofagomelatine.keywords:agomelatine;melatonin;sleeppromotingeffect;insomnia苯二氮革类药物是催眠药的原型,其通过与丫一氨基丁酸(gaba)的苯二氮革受体结合引起gaba的构像变化从而增强gaba的活性,达到促睡眠作用.过去,gaba路径一直是催眠药物开发的主要目标,随着高亲和力的褪黑素(mt一mt)受体激动剂瑞美替昂(ramelteon)的上市,褪黑素能催眠药成为近年催眠药物的研究热点.法国施维雅公司研制的阿戈美拉汀(agomelatine,valdoxan/thymanax)是新型褪黑素受体激动剂的抗抑郁药,2009年2月获欧盟批准上市用于成人抑郁症的治疗,是抑郁症治疗领域的一个新突破.它的创新性,在于其独特的作用机制.收稿日期:2010.0906:修回日期:2011-01.25作者简介:陈发展,硕士研究生,研究方向为精神分裂症的早期诊断和治疗.通信作者:陆峥,主任医师,教授,硕士研究生导师,研究方向为焦虑障碍及心境障碍的基础与临床.本文就阿戈美拉汀的作用机制,对睡眠的影响和安全性,耐药性的研究进展作一综述.1褪黑素与睡眠lerner于1958年即明确了褪黑素(_乙酰.5.甲氧色胺)的特性,此后开展了大量关于褪黑素对睡眠作用的研究,主要集中于控制和调节睡眠节律,对入睡和睡眠维持的影响,以及抗氧化和抗癌特性.1994年人体中褪黑素受体及其作用机制被成功克隆j,通过激活褪黑素受体来治疗睡眠节律紊乱和其他睡眠障碍的药物研发逐渐引起关注.内源性褪黑素由松果体的垂体前叶分泌,并作用于集中存在于双侧视交叉上核(scn)的褪黑素受体,参与调节哺乳动物的昼夜节律.血褪黑素浓度具有昼夜变化的特点,而scn是人体昼夜节律的主要调节器.scn冲动的输入影响了褪黑素的分泌,而褪黑素本身又具有调控scn活性的作用.人陈发展,等.阿戈美拉汀治疗失眠症的研究进展.201年第32卷第4期医药专论类褪黑素时相反应曲线显示,早晨时相延迟,而在下午或晚间出现时相前移.暴露于刺激时,如光与外源性褪黑素可产生睡眠周期的昼夜节律转变与运动活动的提前(时相前移)或延迟(时相延迟)n.褪黑素时相移动的作用机制目前尚未完全清楚,但是scn内的褪黑素受体在整个过程中发挥着重要的作用.虽然关于两个褪黑素受体(mt和mt)的确切机制尚不完全清楚,但是有证据显示,mt:在褪黑素的时相移动活性中发挥更加重要的作用,而mt.与褪黑素的睡眠相关活性有关.2作用机制2.1从松果体到阿戈美拉汀adam等和yous等将褪黑素能配体作为治疗药物,并合成了一系列褪黑素的奈衍生物.由于这些合成物的奈环较褪黑素的吲哚结构具有更高的脂溶性,更容易透过血脑屏障进入脑内.vanreeth等在叙利亚仓鼠中进行的电生理研究证实,这些褪黑素的奈衍生物可激活褪黑素受体.这一化合物后来被命名为阿戈美拉汀.ying等的研究显示,阿戈美拉汀可强有力地与褪黑素受体结合,抑制环磷酸腺苷(camp)合成,并可剂量依赖地抑制scn神经元的点燃率,起到与褪黑素相似的作用.后续研究也证实,阿戈美拉汀可激活人类mt,和mt,很好地改善患者的睡眠质量,同时提高患者日问的觉醒状态.2.2再同步特性阿戈美拉汀体内研究主要目的在于证实其具有纠正昼夜节律紊乱的作用.在与抑郁相关的动物模型中,当大鼠被置于完全黑暗的环境中时,其自发活动的时间出现滞后,而长期服用阿戈美拉汀可逆转这一异常,该效应恰恰与褪黑素的作用一致”.随后,redman等的研究发现,阿戈美拉汀在数种情况下具有再同步作用.如在昼夜节律时相前移的时差模型中,阿戈美拉汀可有效恢复昼夜节律;在昼夜节律时相后移的时差模型中,可使昼夜节律再同步.随着年龄的增加,昼夜节律钟对环境刺激的敏感性降低.阿戈美拉汀可恢复老年仓鼠踩转轮活动的昼夜节律u刘及老年大鼠运动行为与核心体温的昼夜节律;可恢复因锥虫感染所致的睡眠觉醒周期紊乱的大鼠昼夜节律圳.以上研究均在夜行动物中进行.在与人类相近的昼行动物中也证实了阿戈美拉汀的再同步作用.一项在健康志愿者中进行的研究”提示,阿戈美拉汀在不同褪黑素水平情篥笺蔷蔓霉篓切除后并不改变阿戈美拉汀对啮齿类动物昼夜节律调控的研究结果一致n.提示,阿戈美拉汀的作用与松果体无关,其直接作用于scn.阿戈美拉汀的主要作用是使昼夜节律时相前呈移,尤其在白昼.黑夜转换时最为显着.此外,人短期服用阿戈美拉汀,也同样会出现再同步作用,甚至维持数天.后续研究亦证实,褪黑素受体在关键时点被短暂激活,即可产生持续效应.产生的效应包括:激酶介导的蛋白磷酸化级联诱导效应;仅在突触间隙缓慢清除的神经递质释放发生改变;scn与其他区域突触可塑性的长期改变引.2.3褪黑素受体与5-ht受体的相互作用阿戈美拉汀可作为5-ht受体的拮抗剂,这一发现极为重要.针对啮齿类动物的研究发现,阿戈美拉汀可阻断啮齿类动物脑内的5-ht受体.阿戈美拉汀产生这一效应的剂量为2.540mg/kg(腹膜给药),该剂量可使脑内阿戈美拉汀处于较低的(gmo1)水平.在啮齿类动物中,当给予抗抑郁剂量阿戈美拉汀时,可激活褪黑素受体和阻断5-ht:受体,这种现象同样见于人类.最近,tardito等的研究发现,阿戈美拉汀可阻i上应激模型大鼠脑内谷氨酸的释放,而褪黑素和5-ht2.受体拈抗剂($32006)却没有类似作用,提示,阿戈美拉汀的再同步作用以及对情绪和应激的控制可能是两类受体相互作用的结果.5-ht的合成具有高度的昼夜节律,scn由脊核发出的5-ht能通路的神经支配,而scn的5-ht:.受体可对昼夜节律的光感及非光感调控进行整合引.阿戈美拉汀对褪黑素能与5-ht能通路的双重作用,可能参与了其对昼夜节律的调控以及在抑郁症中的再同步作用.3对睡眠结构的影响阿戈美拉汀对睡眠结构有显着的影响.在动物试验中,阿戈美拉汀可促进小鼠睡眠,增加快速眼动和慢波睡眠233.querasalva等口对重性抑郁症(mdd)患者的开放性研究发现,阿戈美拉汀可显着改善患者睡眠效率,延长入睡后到觉醒的时间,增加慢波睡眠;而快速眼动的数量和密度都没有出现变化.hale等晗纠的随机双盲对照研究,与选择性5一羟色胺再摄取抑制剂(ssri)氟西汀相比,阿戈美拉汀不仅表现出更佳的抗抑郁效果,还能显着改善睡眠.研究中,阿戈美拉汀组的汉密尔顿抑郁量表的睡眠评分显着低于氟西汀组(p-0.018).lemoine等刮的随机双盲对照研究中,阿戈美拉汀(一日2550mg)与5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂文拉法辛的抗抑郁效果相当,但在改善主观睡眠方面,疗效显着优于文拉法辛.在第1周末,阿戈美拉汀组的利兹睡眠评估问卷,入睡后觉醒,整体行为和汉密尔顿抑郁量表失眠因子等的各项评分均显着优于文拉法辛组.在用多导睡眠图评价的客观睡眠指标方面,阿戈美拉汀可改善患者睡眠效率,增加慢波睡眠和6波频率,但是在快速动眼睡眠的潜伏期和数量上都没有出现变化.以上研究提示,阿戈美拉汀可快速有效地改善抑郁症患者的睡眠状况,并且对日间功能无明显影响.stein等关于阿戈美拉汀治疗广泛性焦虑障碍有效性的随机双盲安慰剂对照研究中,使用阿戈美拉汀治疗l2周后,阿戈美拉汀组患者的焦虑症状缓解明显优于安慰剂组;在对睡眠症状的评估中发现,阿戈美拉汀组利兹睡眠评估问卷得分优于安慰剂组,包括入睡(尸<0.001),睡眠质量(尸<0.002),入睡后再醒(尸<0.001)等.也有研究显示,阿戈美拉汀对睡眠结构无影响.leproult等给予老年健康志愿者阿戈美拉汀一日50mg,15天后,观察他们的昼夜节律变化,结果发现,老年人的24小时体温时相前移了2小时,而多导睡眠图显示,阿戈美拉汀对正常睡眠模式没有影响.4安全性和耐受性阿戈美拉汀具有较好的安全性和耐受性.loo等例报道的双盲随机研究中,711例使用阿戈美拉汀(一日2550mg)患者在治疗期间至少出现一种不良反应的为56.5%,如头痛,腹痛,口干,腹泻,困倦和焦虑.但是,阿戈美拉汀组至少出现一种不良反应的患者比例和不良反应发生事件数,与安慰剂组相比差异均无统计学意义.在kennedy等口的安慰剂对照研究中,阿戈美拉汀组常见的不良反应是头晕,鼻咽炎和流感样症状.值得注意的是,尽管阿戈美拉汀可改善患者夜间睡眠,但很少有关于其日问镇静的报道.对性功能的影响是抗抑郁药物治疗中的常见不良反应,也是患者治疗不依从的重要原因之一.因此,最初按抑郁症治疗药物开发的阿戈美拉汀也做过对性功能的影响评价.kennedy等使用性功能问卷对抑郁症患者接受阿戈美拉汀治疗期间的性功能进行调查,研究发现,与文拉法辛组相比,阿戈美拉汀组性功能障碍的发生率显着降低.为了区分究竟是药物所引起的性功能障碍还是抑郁症患者本身性功能方面的症状,此项研究还对缓解期患者进行了专门分析.数据分析发现,接受阿戈美拉汀治疗的缓解期患者中性功能障碍的发生率为7.3%,而文拉法辛缓释剂组为l5.3%.阿戈美拉汀在停药或减药后停药反应较小.montgomery等的随机对照研究中,mdd患者接受阿戈美拉汀(一日25mg)或帕罗西汀(一日20mg)治疗,然后192例获得持续缓解的患者随机进入继续治疗组或安慰剂组,为期2周,在第1,2周分别对停药后出现的症状及体征量表(dess)墨呈要z暑陈发展,等.阿戈美拉汀治疗失眠症的研究进展.2011年第32卷第4期医药专论进行评定,结果发现,继用阿戈美拉汀和停用阿戈美拉汀的两组间dess评分无显着差异,表明阿戈美拉汀几无停药反应,而帕罗西汀组在停药后第l周即出现明显的失眠,头晕,恶心和肌痛等反应,这些反应存第2周时消失.两组的复发率和部分复发率均无显着差异,这可能与评仙复发危险因素的时间相对较短有关.而帕罗西汀组在停药2周后,dess和蒙哥马利抑郁量表评分都显示出现抑郁症状恶化.5结语阿戈美拉汀是具有新颖作用机制的抗抑郁药,通过激活褪黑素受体和拮抗5-ht2受体,以及对两条通路问的相互作用来发挥抗抑郁和促睡眠效应.动物模型以及临床研究中均可发现阿戈美拉汀可以显着改善睡眠,尤其是伴发抑郁的睡眠障碍.失眠是抑郁障碍中最普遍的症状,而很多抗抑郁药(如ssri)又可以引起或加重失眠,因此在抑郁障碍的治疗中睡眠一直是关注的重点之一.而阿戈美拉汀的再同步效应可同时解决抑郁和睡眠问题,并且具有良好的耐受性和安全性,有望成为一种新型催眠药物,尤其是抑郁性失眠的首选药物之.但是,目前关于阿戈美拉汀的促睡眠效应大多来自于基础研究和对抑郁障碍的评价研究,针对原发性睡眠障碍的研究报道较少,它的催眠作用尚需要进一步研究证实.参考文献:1debodinatc,guardiolalemaitreb,mocaere,eta1.agomelatine,thefirstmelatonergicantidepressant:discovery,characterizationanddevelopmentj.natrevdrugdiscov,201025(6):115.2fergusonsa,rajaratnamsm,dawsondmelatoninagonistsandinsomniaj.expertrcvneurother,2010,10(2)3053l83reppertsm,weaverdr,ebisawat.cioningandcharacterizati0nofamammalianmelatoninreceptorthatmediatesreproductiveandcircadianresponsesj.neuron,l994.13(5):l177ll85.45burgesshj,revellvl,eastmanci.athreepulsephaseresponsecurvetothreemilligramsofmelatonininhumansj.jphysiol,2008,586(2):639647.dubocovichml.melatoninreceptors:roleonsleepandcircadianrhythmregulationj.sleepmed,2007,8(suppl3):34426adamg,guardiolalemaitreb,youss,eta1.newnaphthalenicligandsofmelatoninergicreceptorsj.jpharmbelg1992,47(4):374380.7891012131415youss,andrieuxj,howellhe,eta1.novelnaphthalenicligandswithhighaffinityforthemelatoninreceptorj.jmedchem,1992,35(8):14841485.vanreetho,olivarese,zhangela1.comparativeeffectsofamelatoninagonistonthecircadiansysteminmiceandsyrianhamstersj.brainres,1997,762(12):185194.yingsw,rusakb,delagrangep,eta1.melatoninanaloguesasagonistsandantagonistsinthecircadiansystemandotherbrainareasjeurjpharmacol1996296(1):3342martinetl,guardiolalemaitreb,mocaere.entrainmentofcircadianrhythmsby$20098amelatoninagonistisdoseandplasmaconcentrationdependentj.pharmacolbiochembehav,1996,54(4):713-7l8redmanjr,guardiolalemarreb,brownm,eta1.dosedependenteffectsof,$20098,amelatoninagonistondirectionofreentrainmentofratcircadianrhythmsj.psychopharmacology,1995,118(4):385-390.vanreetho,weibell,olivarese,eta1.melatoninoramelatoninagonistcorrectsagerelatedchangesincircadianresponsetoanenvironmentalstimulusj.amjphysiol,2001.280f5):15821591.koster-vanhoffengc,mirmiranm,bosnp,eta1.effectsofanovelmelatoninanalogoncircadianrhythmsofbodytemperatureandactivityinyoung,middleaged,andoldratsj.neurobiolaging,1993,14(6):565569.grassizucconig,semprevivom,mocaere,eta1.melatoninanditsnewagonist,$20098restoresynchronisedsleepfragmentedbyexperimentaltrypanosomeinfectionintheratj.brainresearchbull,1996,39(2):6368.vanreetho,olivarese,turekfw,etalresynchronisationofadiurnalrodentcircadianclockacceleratedbyamelatoninagonistj.neuroreport,1998,9(8):19011905.冒01_,.,0一_30-4墨g=9厶16wirz?justicea,cajochenc,m6rid,eta1.earlyeveningmelatoninand,$20098advancecircadianphaseandnoctumalregulationofcorebodytemperaturej.amjphysiol,1997,272(4pt2):r1178-r1188.17redmanjr,francisaj.entrainmentofratcircadianrhythmsbythemelatoninagonist,$20098requiresintactsuprachiasmaticnucleibutnotthepinealj.jbiolrhythms,1998.13(1):3951.18pitroskyb,kirschr,malana,eta1.organizationofratcircadianrhythmsduringdailyinfusionofmelatoninor,$20098,amelatoninagonistj.amjphysiolregulintegrcompphysiol,1999,277(3pt2):812828.19millanmj,goberta,lejeunef,etaf.thenovelmelatoninagonistagomelatine($20098)isanantagonistat5-hydroxytryptamine2creceptors.blockadeofwhichenhancestheactivityoffrontocorticaldopaminergicandadrenergicpathwaysj.jpharmacolexpther,2003,306(3):954-964.20kaspers,hamonm.beyondthemonoaminergichypothesis:agomelatine,anewantidepressantwithaninnovativemechanismofactionj.worldjbiolpsychiatry,2009,1o(2):117-126.21tarditod,milanesem,bonifacinot,eta1.blockadeofstressinducedincreaseofglutamatereleaseintheratprefrontal/frontalcortexbyagomelatineinvolvessynergybetweenmelatonergicand5-ht2creceptor-dependentpathwaysj.bmcneurosci,2010,11(suppl1):68.22cuestam,clessed,prvetp,eta1.newlightontheserotonergicparadoxintheratcircadiansystemj.jneurochem,2009,110(1):231-243.23descampsa,roussetc,millanmj,eta1.influenceofthenovelantidepressantandmelatoninagonist/serotonin2creceptorantagonist,agomelatine,ontheratsleepwakecyclearchitecturej.psychopharmacology,2009,205(1):93106.24querasalvama,vanierb,laredoj,eta1.majordepressivedisorder,sleepeegandagomelatine:anopenlabelstudyj.intjneuropsychopharmacol,2007,10(5):691696.25halea,corralrm,mencaccic,eta1.superiorantidepressantefficacyresultsofagomelatineversusfluoxetineinseveremddpatients:arandomized,double?blindstudyj.intclinpsychopharmacol,2010sep18.epubaheadofprint26lemoinep,guilleminaultc,alvareze.improvementinsubjectivesleepinmajordepressivedisorderwithanovelantidepressant,agomelatine:randomized,doubleblindcomparisonwithvenlafaxinej.jclinpsychiatry,2007,68(11):17231732.27querasalvama,lemoineguilleminaultc.impactofthenovelantidepressantagomelatineondisturbedsleep-wakecyclesindepressedpatientsj.humpsychopharmacol,2010,25(3):222.229.28steindj,ahokasaa,debodinatc.efficacyofagomelatineingeneralizedanxietydisorder:arandomized,double-blind,placebocontrolledstudyj.jc