[医药]纯化水系统验证方案.doc

吉 泰 安（ 四 川 ） 药 业 有 限 公 司 质 量 体 系 文 件纯化水系统验证方案1/ 1 概述(a)：本系统属改建系统，系公司原有纯水系统（2004年 月投入使用）迁移改建，新增加用水车间新安装管路系统，扩大了纯化水储罐容积。按照新建系统进行验证，采用前验证与同步验证结合的方式。(b)：所有生产车间使用的纯化水均由纯化水站生产供给，纯化水站设置3个同时运行的供水管路输送系统分别满足1号、2号、3号生产厂房的纯化水使用。对应管路系统分别命名为1、2、3号系统。(c)：每个系统均采用串联的输送方式，与车间各个用水点组成在线单循环管路系统。从而满足纯化水循环储存的规范要求。纯化水的成品贮罐采用全密闭形式，工艺用水过程中，为避免因贮罐内部水位变化而造成的水体污染。在贮罐的顶部需安装孔径为0.22m的除菌级疏水性过滤器。为满足定期清洁的要求，贮罐内部顶上设置的在线清洗用的喷淋球喷淋装置（喷淋球），可以确保贮罐所有的内表面随时处于湿润状态，用以控制工艺用水系统中的微生物，同时可以为周期性消毒后对罐体进行在线清洁。(d)：纯化水的制备采用二级反渗透的方法进行生产，设备生产能力1000l/h，水站设置3m纯化水储罐一只，满足车间不同时段的峰谷用水量。管道输送系统的设计和安装充分考虑了管道的自排净功能，系统管道的走向排水坡度为1%即1cm/m。管道连接安装全部采用焊接的方式连接。(e)：纯化水的成品贮罐和配水管路设置有定期进行巴氏消毒减少微生物的措施，同时系统中使用的预处理活性炭过滤装置定期一年采用化学消毒剂（双氧水）进行消毒处理，降低活性炭过滤器上流侧的生物负荷，减小其上流侧的有机物的堆集，使活性炭过滤器吸附余氯处理后的水中微生物指标符合处理前的进水微生物指标。(f)：对于固体制剂以及收膏间、粉碎间、取样间，纯化水用途是作为直接接触药品的设备、器具、用具的最终洗涤用水。对于液体制剂，纯化水的用途是作为直接入药的制剂配液用原料以及10ml玻璃瓶的最终洗涤使用。整个系统共设置用水点37个。(g)： 纯化水生产工艺流程：原水 石英砂过滤器 活性炭过滤器 一级反渗透（饮用水+二级浓水） 1号厂房用水点 输送泵2号厂房用水点 输送泵 纯化水储罐 二级反渗透 一级纯化水水箱3号厂房用水点 输送泵 2 验证目的(a)：确认纯化水系统的设计符合公司预定生产规模以及2011年3月实施的新版gmp规范要求。(b)：确认纯化水系统的设施、单元设备的选型、安装符合并到达了设计标准和国家规范要求。(c)：通过对纯化水系统的运行确认，证明系统的设施、单元设备符合设计标准和设备选型的技术参数要求。(e)：证明该纯化水系统在按照拟定的操作程序和相关管理文件操作下，可以满足车间生产工艺的纯化水需求和最新发布的gmp规范要求。(d)：通过分析验证过程中的测试数据和系统余量之间的关系，对系统的能够连续稳定的提供符合药典标准的纯化水的能力进行科学的评估，制定合理并符合规范的再验证周期.3 验证小组说明3.1 项目负责人汪斌：负责系统改建的二次设计，并和施工方商讨合理符合规范的施工方案。：负责系统新增单元设备的选型工作，材料和设备的技术参数要求按设计说明的审核工作。：施工作业期间的甲方现场代表工作，配合监理公司专业监理保证施工操作的规范性和设计要求。：负责起草再验证方案、组织方案的培训和实施、异常处理，书写报告。：验证后相关操作程序和文件的修改建议工作，验证小组的系统运行评估意见形成后，提出系统的跟踪验证计划。并结合测试数据和系统设计余量对系统的连续稳定性做评估建议，提出系统的回顾性验证方案建议。3.2 工程设备部(a)：张瑞波：负责监控纯化水系统的运行情况及其调节工作，以及操作人员的文件和程序的培训工作。 ：负责验证使用的检验仪器和器具的校准工作。 ：协助纯化水系统预测试的检测工作。(b)：罗 阳：纯化水系统的操作人员，负责纯化水系统设备的运行操作和调节。 ：负责运行记录的填写工作。3.3 质量部(a)：王静/高 美：负责组织验证过程中的组织qc进行取样、检测、检验工作。 ：负责验证过程中的数据处理和分析工作。结合测试数据和系统设计余量对系统的连续稳定性做评估建议，提出系统的日常监测方案。 ：对纯化水系统日常检测的参数警戒限度，提出建议。(b)：龙平/魏小兰： ：负责验证过程中的现场监控工作，确认验证实施过程能够按方案实施。 ：参与系统连续稳定性的评估，提出系统日常维护和操作规范性的保证条件，复核操作文件和程序的可实施性，并对相关操作程序和文件做定稿修订。 ：系统运行期间的规范过程控制工作。4 验证过程中需要的程序文件资料和仪器仪表的确认工作：4.1文件资料确认工作表1 文件资料确认表内容范围确认项目确认结果设计文件用户需求书、平面图、布局图资料完整性程序文件：确认人：qa、张瑞波通过标准：程序文件已经完整；操作人员已经培训并具备上岗条件工艺用水取样程序：培训复核情况。：程序文件的完整性。纯化水检验操作程序纯化水系统操作程序纯化水系统维护保养程序纯化水系统清洗灭菌程序纯化水质量标准系统单元设备资料确认人：张瑞波通过标准：材质检验证明书需真实有效。 设备及管道材质报告单：设备平面布局图纸施工指导性。 ：材质证明的有效性。设备平面布局图系统的施工和竣工图纸通过标准：资料必须完整；施工记录必须有监理的签字给排水专业施工和竣工蓝图：资料的完整性。：程序文件的完整性。施工工程中的工程质量检验记录施工过程中系统设施材料的报审记录4.2 验证过程中仪器仪表的校准情况 表2 仪器仪表校准情况表仪器名称确认标准确认项目确认结果电导率测量仪仪器应该有有效的标定证书；标定的频率和方法应按现行公认的规定执行。1：仪器检定证书编号以及效期：2：检定单位以及资质等级：温度计误差：满标读数的0.5% 标准：iso77261：仪器检定证书编号以及效期：2：检定单位以及资质等级。确认人： 日期：5.设计确认设计确认内容包含：确认系统设施建造的施工蓝图中输送管路系统能否保证管内流体的湍流状态，并有正确的自排净坡向要求。：确认纯化水系统的生产量能否满足车间最大用水量的需求。：确认系统的管道材料选择和安装连接方式是否符合规范要求，单体设备选型是否符合预订设计说明中的技术参数要求。设计确认通过后纯化水系统的管路安装应可以实施。确认人员：质量部qa、车间主任、车间工艺工程师、设备工程师5.1 车间用水量与系统设计能够持续提供的水量进行确认通常，工艺用水量的计算按照两种主要的用水情况进行。一种是根据单位时间工艺生产流程中某种耗水量最大的设备为基础考虑，即考虑工艺生产中最大（或峰值）用水量及最大（或峰值）用水时间；另一种是按照消耗在单位产品上的平均用水量（这个水量包括辅助用水）来计算。无论采用哪一种算法，应尽量考虑生产工艺用水的需求，应在药品制造的整个生产周期内比较均匀，并具有规律性；同时应尽量考虑为适应生产发展，水系统未来可能的规模扩展。此次验证采用第一种方式计算。5.1.1 可接受标准：设备的纯化水生产能力必须满足用户可能出现的最大需求量。5.1.2 计算方法：工艺过程中最大用水量的标准，根据药品生产的全年产量，按照生产工艺具体每一天分时用水量的统计情况来确定，确定用水量的过程中应考虑所设置的3m工艺用水贮罐的调节能力。：系统流量值的确定需要考虑工艺过程和生产运转用水量的实际情况对用水量的变化要求，本次验证按照工艺过程中可能同时使用的全部用水点确定流量。按照生产线内用水设备的完善程度，设计的流量为： q=n q ma c q=（q ma c） 式中q工艺因素的设计秒流量，m3/s； n设备用水点的个数； ：指所有用水点与用水设备的（q ma c）之和 q ma用水点的最大出水量，m3/s； c用水点同时使用系数，通常可选取0.5-0.8。 ：系统各个实际用水点及用水量统计表，见表3表3 系统各个实际用水点及用水量统计表（不全）系统编号车间名称房间名称用户预订用途用户水量需求用户用水频率是否计入同时用水量设计用水量值是否符合用户需求1固剂车间缓冲间洗手间歇否 洁具洗存间洁具清洗间歇否 器具洗涤器具清洗间歇持续部分包衣间配浆间歇否包衣机房清洗持续是合剂车间缓冲间洗手间歇否器 具清洗间器具清洗间歇否洁 具洗存间洁具清洗间歇持续部分洗 瓶、烘瓶间10ml玻瓶精洗持续是配液间配液持续是精滤间清洗持续否灌装间（1）清洗持续否灌装间（2）罐内清洗持续是检 漏、灭菌室罐体清洗间歇否洗盘间设备清洗持续是2制粒车间缓冲间洗手间歇否不合格品处 理 间清洗间歇否包合间器具清洗间歇持续部分制粒间3设备清洗间歇否制粒间2设备清洗持续否制粒间1设备清洗间歇是筛混间设备清洗间歇否器 具清洗间清洗间歇是洁 具洗存间清洗间歇是2洗衣中心缓冲间洗手间歇否洗衣中心洗手间歇否提取车间粉 碎缓冲间洗手间歇否粉碎器具清洗间洗手间歇否收 膏缓冲间器具清洗间歇持续部分收膏器具洗 存 间设备清洗部分收膏间洗手间歇否水沉罐洗手间歇否3片剂车间洗衣间洗手间歇否缓冲间洗手间歇否中控间清洗间歇持续部分器 具清洗间清洗间歇否洁 具洗存间清洗持续否化糖间1清洗间歇否化糖间2（均混灌）清洗持续否熬制间清洗间歇否浇注间1清洗持续否浇注间2清洗间歇否用户用水总量：按照q=n q max c公式计算。（c=0.5）设计生产能力总量：综合评述：确认人/日期： 复核人/日期： 5.2 输送管道系统（1、2、3号）设计的校核计算确认目的：确认系统设施建造的施工蓝图中输送管路系统中确定的管径和纯化水泵压头能否保证管内流体的湍流状态，并有正确的自排净坡向要求。5.2.1 确认的必要性： 制药用水系统的水力计算应仔细地考虑微生物控制对水系统中的流体动力特性的特殊要求。通常，流体的速度在管道内部横断面的各个具体点上是不一样的。流体在管道内部中心处，流速最大；愈靠近管道的管壁，流速愈小；而在紧靠管壁处，由于流体质点附着于管道的内壁上，其流速等于零。在制药用水系统中，如果只讲管道内部水的流动，尚不足以强调构成控制微生物污染的必要条件，只有当水流过程的雷诺数re达到10000，真正形成了稳定的湍流（大于2m/s）时，才能够有效地造成不利于微生物生长的水流环境条件。5.2.2 确认的方法按照制药用水的流动应处于湍流状态，即管内水流速度大于2m/s的要求，计算各管段的管径、管道阻力损失，进而确定工艺用水系统所需的输送压力，选择供水泵。计算及确认结果见表4。. （a）确定输水管径 按照系统的设计流量，根据下述水力学公式计算和控制流速，选择管径： di=18.8(qg/)1/2 式中： di管道的内径，m； qg系统的设计流量，m3/s； 管内流速，m/s。（制药工艺管道内满足微生物控制的流速采用23m/s。） （b）确定管段的压头损失 ：工艺用水系统管道的沿程阻力损失:py=k l式中：py工艺管段的沿程阻力损失，m h2o； l所计算管段的长度；k管道单位长度的压力损失，按照制药用水管道通常采用不锈钢，管道内部的流速大于2m/s，则可使用下式计算： k=0.001072/d1.3(m h2o/m) 式中：管道内部平均水流速度，m/s；d管道计算内径，m。通常，直管段的压力损失可用k=0.007(m h2o/m)计算。 ：管道的局部损失：pj=（2/2g）式中： pj 局部阻力损失的总和，m h2o； 局部阻力系数之和，按照工艺用水系统管道中的不同管件及阀门附件的构造情况有各种不同的数值； 沿着水流方向，局部阻力下游的流速；g重力加速度，9.81m/s2。在工艺用水系统管道局部阻力计算时，通常可不进行详细的计算，而采用沿程阻力损失的百分数，常取值为20%，此次验证采用取值20%计算。 ：管道中的压力损失：=y+j 5.2.3可接受标准：设计管径与校核管径一致；纯化水的输送泵压头需管道的压头损失。表4 输送管道系统设计的校核计算确认表系统编号设计管径校核管径水泵压头管道压头损失确认结果123综合评述：确认人/日期： 复核人/日期： 5.3 确认系统的管道材料选择和安装连接方式是否符合规范要求，单体设备选型是否符合预订设计说明中的技术参数要求。见表5。表5 管道系统以及储罐材质与用户需求的确认表需确认的项目设计规定材质用户需求材质是否一致原水箱sus304不锈钢sus304不锈钢中间水箱sus304不锈钢sus304不锈钢纯化水贮罐sus304不锈钢sus304不锈钢保安过滤器sus304不锈钢sus304不锈钢多介质过滤器frp玻璃钢frp玻璃钢活性碳过滤器frp玻璃钢frp玻璃钢ro膜40404040各连接管路、阀门、水泵、法兰盘sus304不锈钢纯化水罐前upvcsus304不锈钢纯化水罐前upvc高压泵不锈钢不锈钢纯水泵sus316不锈钢sus316不锈钢紫外杀菌器sus316不锈钢sus316不锈钢综合评述：确认人/日期： 复核人/日期： 6 安装确认设计确认通过后，实施纯化水系统的管路安装，并进行系统的安装确认。6.1 基础及配套设施确认 见表6表6 基础及配套设施确认表需确认的项目标准值方法结果检查时间房间面积方便操作，面积36m2模拟操作，测量面积地沟200100mm，贴防水地砖，地漏100mm长度测量平台见平面布局图与图纸对照坡度向地漏倾斜，i=500用水平仪测饮用水进水进水压力0.3mpa压力表进水水质饮用水质量标准饮用水检验操作程序进水管道直径dn50mm长度测量管道材质不锈钢和upvc材质证明设备电源电压交流220380v万用表电源功率满足设备功率4.8kw检查电源开关规格，进线线径绝缘电阻1m500v兆欧表接地情况符合施工规范要求设备接地线连接牢固参见竣工资料目测消毒蒸汽压力3kg/cm2压力表进汽口径40mm实测管路连接情况无泄漏，保温层完好检查综合评述：确认人/日期： 复核人/日期： 6.2 纯化水制备装置的安装确认 见表7表7 纯化水制备装置安装确认表需确认项目标准要求检查结果检查人检查日期管路连接正确按系统流程图检查使用焊接方式连接，不得使用螺纹连接各仪表安装正确按系统流程图检查零部件安装固定正确、牢固且无泄漏零部件齐备、完好阀门开关灵活、无泄漏电气元件安装正确、牢固呼吸器安装正确通过完整性试验无泄漏起泡点实验压力0.4mpa综合评述：确认人/日期： 复核人/日期： 6.3 管道系统的确认 见表8.表8 管道系统确认表需确认：安装过程是否按标准操作过程完成实际过程检查人检查日期管道试压设计压力的1.5倍水压试验，30min没有压降。纯化水预冲洗将纯化水加入贮罐，管路循环15分钟，开排水阀，边循环边排放。碱液清洗往贮罐加入70，1%的naoh溶液，循环30分钟以上，然后排放。初次冲洗将纯化水加入贮罐，管路循环，开排水阀，直到一步制粒间出口点水的电导仪与罐中电导率一致，至少排放30min。钝化往贮罐加入52，8%的硝酸溶液，保温循环60分钟后排放。最后冲洗用常温纯化水冲洗，直到进出口纯化水的电导率一致。综合评述：确认人/日期： 复核人/日期： 7 运行确认安装确认通过后，进行运行确认。7.1 单元设备的运行确认表9 单元设备运行确认表需确认项目标准值方法实际情况检查人检查时间制水能力1t/hr流量计测量一级高压泵流量：4m/h扬程流量计测量压力表测试二级高压泵流量：4m/h扬程流量计测量压力表测试1号输送泵流量：8m/h扬程32m流量计测量压力表测试2号输送泵流量：4m/h扬程32m流量计测量压力表测试3号输送泵流量：4m/h扬程流量计测量压力表测试多介质过滤器活性碳过滤器出水的浊度0.5ftu余氯2kg/cm2自动启动,清洗阀打开30秒；滤后压力0.5kg/cm2自动停。中间水箱水位下降到低于中水位时，恢复启动；中间水箱高位时，反冲阀关闭，自动停自动反冲时停二级高压泵中间水箱低于低水位，自动停中间水箱升至中水位自动启动工作压力大于15kg/cm2自动停调ph加药泵与二级高压泵同步运转阻垢剂泵与一级高压泵同步运转纯水泵纯化水贮罐低水位以下时自动停，中水位以上时自动开启综合评述：确认人/日期： 复核人/日期： 8 性能确认 上述运行确认通过后，进行系统的性能确认。性能确认包含分系统的三个测试周期的性能参数全检测试。8.1 测试周期、取样点以及取样时间8.1.1：周期性取样的性能确认：确认目的：性能确认内容包含巴氏消毒的周期性确认。现拟定消毒周期为7天，周期时间的合理性需要进行验证确认。确认方法：系统正式投运时做一次系统巴氏消毒，消毒操作按照纯化水操作程序执行。消毒后的第八天对一号系统的所有用水点取样检测，检测项目为药典规定的所有检测项目；消毒后的第九天对二号系统的所有用水点取样检测，检测项目为药典规定的所有检测项目；消毒后的第十天对三号系统的所有用水点取样检测，检测项目为药典规定的所有检测项目。周期确认方法：1、2、3系统的检测结果合格后证明消毒周期按照最短间隔时间7天确定是合理的。 8.1.2：周期内系统运行稳定性的可靠性确认：确认目的：确认系统在消毒周期内的纯化水质量符合药典标准。确认方法：通过每个周期第1天、第5天取样检测纯化水储罐、3个系统的总送回水点、和3个系统的最远用水点验证确认系统在消毒周期内的纯化水质量符合药典标准。确认标准：取样点纯化水质量必须符合质量部制定的纯化水质量标准。8.2 性能确认时间表：纯化水系统性能确认时间日期第一个周期第二个周期第三个周期备注5月取样点19巴氏消毒20上午纯水站、3系统最远用水点（11个点）每个周期第1天、第5天纯水站、3系统最远用水点全检；第7天、第8天、第9天3个系统分别取样全检，第10天系统消毒24上午纯水站、3系统最远用水点（11个点）26上午固剂车间用水点（5个）26下午合剂车间用水点（13个）27上午美声车间（10个点）28上午洗衣中心（5个点）、提取车间（6个点）28下午制粒车间（9个点）29系统消毒（巴氏灭菌）30上午纯水站、3系统最远用水点（11个点）6月3上午纯水站、3系统最远用水点（11个点）5上午固剂车间用水点（5个）5下午合剂车间用水点（13个）6上午美声车间（