颗粒治疗失眠伴发焦虑抑郁的疗效观察..doc

帕罗西汀合并养血清脑颗粒治疗失眠伴发焦虑抑郁的疗效观察顾平，王亚辉，王铭维，付如华，王惠君 摘要： 目的：探讨帕罗西汀合并养血清脑颗粒治疗失眠伴发焦虑抑郁的疗效观察临床疗效和安全性。方法：将100例符合icd-10诊断的失眠症患者随机分为帕罗西汀片合并养血清脑颗粒组及单用帕罗西片汀组各50例，疗程8周，用匹茨堡睡眠质量指数量表psqi、汉密尔顿抑郁量表(hamd-24)、汉密尔顿焦虑量表(hama-24)评定疗效，用治疗中出现的症状量表(tess)及8周末实验室检查评定治疗的安全性。结果：8周末与治疗前相比，两组的psqi, hamd-24和hama-24评分均明显下降（p0.05），有效改善患者的抑郁焦虑情绪和睡眠质量。8周末两组在抑郁焦虑情绪方面总体疗效差异无显著性(p 0.05)，而合用组在改善睡眠方面总体疗效较单用组明显（p0.05）。但在第2周末合并用药组两组的psqi, hama-24评分下降比单用组明显（p0.05），在治疗焦虑和睡眠方面显效快，头痛、头晕症状缓解率高（p0.05）。两组间不良反应差异无显著性(p 0.05)。结论：帕罗西汀片合并养血清脑颗粒治疗失眠症伴发抑郁焦虑疗效好，在改善睡眠质量和焦虑情绪方面起效快，耐受性好，副作用少。关键词： 帕罗西汀片；养血清脑颗粒；失眠症；抑郁；焦虑abstract:objective：the purpose of this study was to investigate the efficiency and adverse effects of paroxetine combined with yangxue qingnao keli in the treatment of insomnia with depression and anxiety. methods：100 patients who met the criteria of icd-10 for insomnia were randomly divided into treatment group (n=50) treated by paroxetine combined with yangxue qingnao keli and control group (n=50) treated by paroxetine for 8 weeks treatment. the therapeutic effects and adverse effects were assessed before and after administration 2 and 8 weeks with pittsburg sleep quality index scale (psqi), hamilton depression rating scale-24 (hamd-24), hamilton anxiety rating scale-24 (hama-24 ) and treatment emergent symptom scale (tess).results：after treat for 8 weeks, the scores of psqi, hamd and hama of the two groups were both significantly decreased. after treat for 8 weeks, the scores for hamd-24 and hama-24 decreased significantly as compared with those before treatment (p0.05). while there was significant difference on the marked improvement of the scores for psqi between the two groups (p0.05)，in the combined group, the scores for hama -24and psqi significantly decreased as compared with the control group by the end of 2 weeks (p0.05), the proportion of symptomatic relief of headache and dizziness was higher than the control group(p0.05). conclusion：using combination of paroxetine and yangxue qingnao keli is effective for insomnia with depression and anxiety, especially has a much better effect on insomnia. the effect on the quality of sleep and anxiety could been found in 2 weeks. the combination is well tolerated and has less adverse effects. keywords： paroxetine；yangxue qingnao keli；insomnia；depression；anxiety失眠是最常见的睡眠障碍，指患者对睡眠时间和或质量不满足并影响白天社会功能的一种主观体验。根据赛诺菲圣德拉堡制药集团2002年在全球的睡眠调研结果显示，中国地区有45.4的人曾经历过不同程度的睡眠障碍1。焦虑、抑郁情绪在失眠症患者中表现尤为明显，可以有高达50%的患者常常同时存在不同程度的焦虑抑郁症状2。很多失眠症患者害怕失眠或失眠带来的危害而产生的入睡前的焦虑性情绪反应和一个缺乏自信的抑郁心境3,4，负性情绪反应是导致失眠症状长期存在的主要原因。失眠患者白天还会出现疲乏、注意力不集中、头痛、头晕等症状，严重影响人们的日常生活、工作和身心健康。tns（中国）调研公司于2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查报告：目前只有27%的患者接受医生的治疗。在接受药物治疗的患者中，有的患者接受苯二氮类药物治疗，有的患者接受抗抑郁药治疗，有的患者接受中医药治疗或中西医结合的治疗。由于苯二氮类药物有药物依赖、撤药反应及失眠反弹等副作用，传统三环类药物有抗胆碱能副作用及心律紊乱、过量致死等危险，所以非精神科医师需要谨慎应用，帕罗西汀是选择性羟色胺再摄取抑制剂，主要用于治疗抑郁障碍和各种焦虑障碍，由于疗效确切，被广泛应用于临床试验的对照药物5、6。目前国内外文献报道对其是否能有效治疗原发性失眠症结论不一7、8、9、10、11。王清任医林改错中有“不寐一证乃气血凝滞”之说，养血清脑颗粒是以当归、川芎、白芍、熟地、珍珠母、元胡为主要成分的中药制剂，具有滋阴补血，平肝潜阳，活血通络之功效，主治血虚肝亢所致各种头晕、头痛、眩晕眼花、心烦易怒、失眠多梦。有人研究其对于失眠症状也有改善作用12、13。为探讨帕罗西汀联合养血清脑颗粒对原发性失眠症的疗效及副作用，我们采用帕罗西汀片联合养血清脑颗粒和单用帕罗西汀进行临床对照研究。评估帕罗西汀合并养血清脑颗粒治疗失眠症伴发焦虑抑郁的疗效及安全性，报告如下：1 对象和方法11 对象 入选100例于2007年8月至2008年3月在我院门诊主诉失眠的患者，符合icd-10失眠症诊断标准同时伴发焦虑抑郁状态，其中男57例，女53例，年龄2471岁，平均年龄50.611.7岁，平均病程(49.838.1)个月。排除酒精和药物依赖、严重心、肝、肾疾病、妊娠或哺期妇女及精神病患者。根据匹茨堡睡眠质量指数量表（psqi）评测总分 7 分为睡眠质量差；汉密尔顿抑郁量表-24（hamd-24）8分，表明存在抑郁症状；汉密尔顿焦虑量表-24 (hama-24)7分，表明存在焦虑症状。随机分为两组，合用组50例，其中男29例，女21例，平均年龄(50.811.8)岁，平均病程(50.040.1)个月。单用组50例，其中男28例，女22例，平均年龄(52.710.6)岁，平均病程(48.937.4)个月。两组中均有部分患者伴发头痛、头晕，其中合用组18例（36%）有头痛症状，23例（46%）有头晕症状；而单用组16例（32%）有头痛症状，22例（44%）有头晕、头昏症状。两组以上各项及hamd、hama、psqi总分比较差异均无显著性 ( p均0.05，见表一)。12 给药方法 帕罗西汀片（商品名赛乐特，中美天津史克制药有限公司），服药方法为：5mg/d，口服2天，如果无不适反应，加至10mg/d，再口服2天，最后加至20mg/d，服用8周。如果有口干等胃肠道症状，可适当延长服用低剂量时间（一般35天）。合用组除服帕罗西汀片外，另加用养血清脑颗粒（天津天士力制药股份有限公司生产的纯中药制剂）一袋4.0克，冲服，日三次。加用养血清脑颗粒的患者均由一名中医主治医师诊断符合血虚证或肝风内旋证。治疗期间不合用其他抗抑郁剂及抗精神病药，严重失眠者可短期给予罗拉西泮0.5 mg/晚（连续使用不超过10天）。疗程8周。13 疗效和不良反应评定方法 对患者的睡眠质量采用psqi进行评定。psqi由19个自评问题和5个他评问题组成，仅对19个自评问题的7个因子计分，满分为21分，得分越高表示睡眠质量越差。psqi评分7 分作为我国成人睡眠质量问题参考值。经治疗后pqsi评分7分且治疗前后pqsi减分4 分为进步；pqsi7 分且治疗前后减分75%为痊愈，50%74%为显著进步，25%49%为好转，50%，无效标准为症状无改变或改善不足50%。14 实验室检查及生命体征测量：在治疗前及治疗第8周末分别进行血、尿常规、肝功能(包括alt、ast、ldh、cpk、总胆红素)、心电图检查，全部患者血压检查。15 总体安全性评价方法：根据tess、实验室检查和体格检查所见不良反应的严重程度、与药物的关系及采取措施后的恢复情况，将不良反应分为4级：1=无，2=轻度不良反应，可继续用药；3=中度不良反应，药物需减量或采取处理措施，但可继续用药；4=重度，需停药。16 统计方法：所有资料采用spss15.0测试版进行统计分析，界定=0.05(双侧检验)，作相应的正态性检验，mann-whitney-u非参数检验和t检验。2 结果21 两组患者治疗前的资料比较。表1显示，两组比较psqi、hamd、hama总分在治疗开始时(0天)无统计学差异(p 0.05)。两组头痛和头晕的发生率也无差别。表1、治疗前两组患者psqi、hamd、hama评分及头痛、头晕发生率的比较（ x s）hamd评分hama评分psqi评分头痛头晕、头昏合用组18.153.2116.804.5616.452.3318（36%）23（46%）单用组17.653.3114.104.1515.272.1016（32%）22（44%）(与单用组比较p 0.05）22治疗前后两组患者psqi、hamd、hama评分变化。在治疗第2周时与治疗前相比，合用组psqi、hama总分减少有统计学意义（p0.05）而hamd总分减少无统计学意义(p 0.05)；单用组在psqi、hama 、hamd总分减少均无统计学意义(p 0.05)；而两组之间比较，在psqi、hama总分比较和减分率方面显示统计学差异（p0.05），hamd总分和减分率两组无统计学差异(p 0.05)。在治疗第8周时，与治疗前相比，合用组psqi、hama和hamd总分减少均有显著性差异(p0.01)；单用组在psqi、hama 、hamd总分减少亦有统计学意义(p 0.05)；而两组之间比较，两组在psqi总分和减分率方面显示统计学差异（p0.05），hamd和hama总分及减分率方面两组无统计学差异(p 0.05) ，说明合用组2周时在改善睡眠和焦虑方面优于单用组，用药8周时两组均有效改善患者焦虑抑郁以及睡眠症状，但就睡眠而言合用药组疗效更佳（见表2，3）。表2、两组治疗前后患者hamd、hama、psqi总分变化（ x s）治疗前治疗后2 w8 w单用组hamd17.653.3115.373.247.322.02*hama14.104.1512.102.297.102.32psqi15.272.1013.222.117.951.04合用组hamd18.153.2115.573.186.472.62hama16.804.569.252.17 *5.341.21 psqi16.452.339.312.45*4.451.33(与单用组比较p 0.05,与治疗前比较 p0.01，* p0.05，p 0.05）表3、两组患者hamd、hama、psqi总分减分率的变化 （ x s）hamd合用组（%） 单用组（%）hama合用组（%） 单用组（%）psqi合用组（%） 单用组（%）2 w16.64.6 12.65.644.814.6* 14.75.643.812.6* 13.34.68 w76.321.6 60.820.268.722.6 61.415.276.319.6* 53.316.6*与单用组比较p0.05, p 0.05，与2w比较 p0.05）23 治疗前后两组患者睡眠指标的评价合用组在治疗第2周时pqsi评分7分且治疗前后pqsi减分4 分即为进步者有15例，而单用药组进步者有16例；合用组在治疗第2周时pqsi7 分且治疗前后减分0.05)。不良反应：便秘：合用组4例（8.0），单用组3例（6.0%）；恶心：合用组3例（6.0%），对照组4例（8.0%）；胃部不适：合用组3例（6.0%），单用组2例（4.0%）；食欲减退：合用组5例（10.0%），对照组4例（8.0%）；口干：合用组6例（12.0%），单用组7例（14.0%）；头痛、头晕（用药后出现）：合用组1例（2.0%），单用组4例（8.0%）；性功能障碍：合用组0例，单用组2例（4.0%）。两组副反应大多发生在两周之内，均较轻微，未做特殊处理，随着治疗时间的延长副反应逐渐消失。两组血、尿常规、肝功能、血压及心电图治疗前后无异常变化。表6 副反应量表评分比较合用组单用组tp2周3.211.433.131.461.650.058周3.931.443.261.301.810.05 3. 讨 论 由于现代社会人们面临的矛盾和压力不断增加，失眠症的患者越来越多。失眠症患者主要表现为难以入睡，睡眠不深，多梦，早醒或醒后不易再睡，醒后不适，疲乏感，白天困倦，易疲劳，注意力不集中，记忆力下降，心烦，情绪不稳，工作效率下降，生活质量下降，为此极度关注能否入眠，担心睡眠质量，从而引起焦虑情绪，焦虑反过来又会加重入眠困难，造成恶性循环。此外，失眠症伴有焦虑和抑郁因果关系，是失眠引发焦虑和抑郁，还是焦虑或抑郁引起失眠，目前还不清楚。但失眠、焦虑、抑郁常同时出现，相互影响2，3。所以要治疗患者的失眠问题外，还应检查患者是否伴有焦虑抑郁症状，并同时进行治疗。研究表明失眠患者psqi得分与焦虑、抑郁自评量表（sds，sas）呈正相关，失眠越重，抑郁焦虑也越重；而抑郁焦虑越重，失眠程度也越重4，14。所以失眠症患者在接受抗抑郁药治疗，也取得一定疗效。本研究将失眠患者睡眠质量与焦虑抑郁状态同时作为治疗失眠症疗效评价指标，更合理，更科学的反映患者的实际病情和疗效观察。psqi是用来评定睡眠质量和治疗效果的一种常用量表，它包括入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、日间功能障碍等7 个方面，量表分值为021 分，将睡眠的质与量有机地结合在一起评价。总分 7 分为睡眠质量差，总分4 分为睡眠质量好，介于两者之间的睡眠质量一般，得分越高，睡眠质量越差。失眠在中医古籍内径中称为“目不瞑” “不得眠”“不得卧”，难经称为 “不寐”，其病因病机可概括为：（1）思虑劳倦太过，伤及心脾（2）阴虚火旺，肝阳扰动（3）阳不交阴，心肾不交（4）心虚胆怯，心神不安（5）胃气不和，夜卧不安15。由上而知，失眠原因很多，但总是与心脾肝肾及阴血不足有关，其病理变化总属阳盛阴衰，阴阳失交。因为血之来源，由于水谷之精微所化。上奉于心，则心得所养；受藏于肝，则肝体柔和。严晓丽禀承名老中医王翘楚教授学术思想，认为脏腑功能失调导致机体气血失和是失眠症产生的关键，情志因素是引发失眠症的主要病因，主要病位在肝脏，常涉及影响心脾肾等其它脏腑，而表现出各种不同症型，故倡导平肝治血安神法治疗失眠16、17。王氏18从肝论治,认为肝的阴阳失衡,气血失和是失眠的基本病理特征。且肝主藏血，肝藏血是指肝有贮藏血液和调节血量的生理功能。故素问.五脏生成篇说“故人卧血归于肝”。肝的藏血功能，主要体现于肝内必须贮藏一定的血量，以制约肝的阳气升腾，勿使过抗，以维护肝的疏泄功能，使之冲和调达。此外，藏象学说中还有“肝藏魂”之说。魂乃神之变，是神所派生的，如灵枢.本神说：“随神往来者，谓之魂。”类经注云：“魂之为言，如梦寐恍惚，变幻游行之境，皆是也。”魂和神一样，都是以血为其主要物质基础的，心由于主血，故藏神；肝藏血，故藏魂。所以本神又说：“肝藏血，血舍魂。”肝的藏血功能正常，则魂有所舍。若肝血不足，心血亏损，则魂不守舍，可见惊骇多梦、卧寐不安、梦游、梦呓以及出现幻觉等症19。由此可知，当阴血内耗，就可出现失眠以及因肝血不足而出现的虚风内旋。所以，不寐之证，虚者尤多。养血清脑颗粒中当归、川芎、白芍、熟地黄组成为四物汤，其功效为补血和血；其中川芎为血中之气药，走而不守，上行头顶，活血化瘀；当归补血活气，祛风止痛，二者皆为君药；熟地、白芍和珍珠母补血养肾，养血滋阴和平肝潜阳为臣；佐药决明子、夏枯草药性寒凉，能清肝之热而抑阳之亢，使药细辛则起通窍作用。鸡血藤补血行血，舒经活络；钩藤平肝熄风，潜阳；延胡索活血行气。故养血清脑颗粒功效为补血活血，平肝熄风，兼清肝火。主治血虚肝亢所致各种头晕、头痛、眩晕眼花、心烦易怒、失眠多梦。而失眠多梦，心烦易怒，胆怯心悸，遇事善惊，类似现代医学中的焦虑现象。本研究用hama和hamd评测原发性失眠症的情绪状态，用psqi评测睡眠质量；结果显示，合用组在治疗第2周时pqsi评分7分即为治愈率为33.0%，而单用药组治愈率为8.0%，在治疗第2周时合用组改善睡眠症状有效率为66.0%，而单用药组改善睡眠症状有效率为40.0%，而在治疗第8周时合用养血清脑颗粒患者改善睡眠症状的显效率90.0%，治愈率达61.8%。单纯应用帕罗西汀改善睡眠症状的显效率70.2%，治愈率达48.0%，与文献报道结果相似7、8、9。研究还发现从第二周开始合用组psqi和hama减分率优于单用组，联合养血清脑颗粒组能较快改善睡眠质量和焦虑情绪。尽管在治疗第八周时两组在改善患者焦虑抑郁情绪方面无统计学差异。但在改善睡眠质量方面仍然较单独应用帕罗西汀疗效显著。持续失眠是抑郁症的危险因子或先兆，而抑郁焦虑情绪又可以加重失眠。帕罗西汀通过抑制脑神经元5-ht再摄取而发挥药效，选择性比三环类抗抑郁药(tcas)、氟西汀、舍曲林强，对组胺h1受体，肾上腺素或受体，多巴胺d2受体的亲合力低，帕罗西汀对脑中去甲肾上腺素(na)受体不起作用，提示该药镇静作用很小，对胆碱能受体亲和性和心血管不良反应小于tcas，提高神经突触间隙内5-ht的浓度，从而产生抗抑郁作用；它还能微弱地抑制na与da的再摄取，用于治疗抑郁症及其伴发的焦虑症状和睡眠障碍而且一周时即可起效20。该药曾在药物治疗抑郁症的临床研究中被广泛用作阳性对照药物，以揭示研究对象的抗抑郁，抗焦虑 4、5。帕罗西汀没有特异性催眠作用，但可以治疗抑郁和焦虑症状以改善失眠。 某些患者在服用时甚至可以加重失眠，增加睡眠潜伏期和睡眠中觉醒，减少睡眠时间和睡眠效率，减少慢波睡眠，不同程度减少睡眠时间，增加时相活动，可以增加周期性肢体运动和非快速动眼期睡眠的眼活动1。而动物实验证实，养血清脑颗粒能明显减少小鼠的自主活动，对小鼠具有一定镇静作用，能明显延长使用戊巴比妥钠后小鼠的睡眠时间，具有催眠作用，且均与阈下剂量(不引起明显药理作用的剂量)的戊巴比妥钠有协同作用，亦说明养血清脑颗粒具有一定的镇静、催眠作用21。所以有助于缓解患者的失眠症状。养血清脑颗粒对因慢性脑供血不足引起的头晕、头痛及原发性头痛(如紧张性头痛、偏头痛等)，高血压引起的头晕、头痛、脑外伤后头晕、头痛等,具有良好的镇痛作用并可改善脑组织血流量。本研究发现，而且研究还发现有利于较快缓解头痛、头晕的症状，在2周时，合用组头痛的治愈率高达为83.3%，有效率为100%；头晕的治愈率为78.3%，有效率为95.7%；而单用组头痛的治愈率为37.5%，有效率为68.8%；头晕的治愈率为40.9%，有效率为54.5%。本研究发现通过hama减分率发现联合养血清脑颗粒可以在治疗2周时缓解患者的焦虑症状明。我们认为头晕、头痛症状的缓解也有助于缓解患者的焦虑情绪，这也有助于提高患者对治疗的依从性，从而达到更好的治疗效果。由于我们从小剂量（5mg/d）开始服用帕罗西汀片，采用12周内逐渐加至20mg/d，所以副作用少而轻微，增加了患者的顺应性，因此本研究没有患者因为副作用而脱落。常见的副作用有口干、恶心、便秘等胃肠道症状，一般发生在治疗1 2周，不需停药或治疗，随治疗时间延长而逐渐减轻或消失。与单用帕罗西汀组比较，联合应用养血清脑颗粒没有增加胃肠道、性功能障碍等副作用，通过比较治疗前后血、尿常规、肝功能、心电图、血压检查均未见明显变化。尽管两组患者在治疗结束时，在改善焦虑和抑郁情绪方面疗效相当，但在睡眠方面，联合应用养血清脑颗粒组疗效更佳。本文结果表明，帕罗西汀联合养血清脑颗粒可以有效的治疗失眠症伴发焦虑抑郁状态，养血清脑颗粒能够协助帕罗西汀尽快控制焦虑和失眠症状，缓解患者的头痛、头晕症状，提高睡眠质量。所以运用抗抑郁剂帕罗西汀配合养血清脑颗粒治疗失眠症具有标本同治，缓急兼顾之功效。本文采用二药配合治疗，取得满意疗效，也未见耐药性、宿醉和过度镇静现象。安全及耐受性好。 参拷文献1.失眠定义、诊断及药物治疗共识专家组. 失眠定义、诊断及药物治疗专家共识(草案)j. 中华神经科杂志, 2006,39(2):141-143 . 2. 李融，侯钢，武玉兰，等.失眠相关因素调查 上海精神医学j. 2002，14（1）：28-333. 刘勇,印玲，情绪异常与失眠的相关性研究，实用诊断与治疗杂志j. 2008，22（3）：238-2394. 白玉强，马雁平，高广春，等.失眠患者的焦虑抑郁状态研究，中国航天医学杂志j. 2001，3（6）：24-255.bielski rj, bose a, chang cc.a double-blind comparison of escitalopram and paroxetine in the long-term treatment of generalized anxiety disorder. ann clin psychiatry. 2005 ;17(2):65-9.6. goldstein dj, lu y, detke mj,et al. duloxetine in the treatment of depression: a double-blind placebo-controlled comparison wi