凝血机制与抗凝药物CJH(PPT).ppt

凝血与抗凝药物cjh,凝血与抗凝血机制,分为三个阶段，两个途径（内源性、外源性）,第一阶段：凝血酶活酶形成第二阶段：凝血酶形成第三阶段：纤维蛋白形成,iiaca2+viiiviiiaiiiplt-pf3ca2+iiaxavvaca2+,正常凝血过程（瀑布学说）,pf3（磷脂）凝血酶原(ii)凝血酶(iia)纤维蛋白原(i)可溶性纤维蛋白稳固性纤维蛋白,内源性途径,胶原等带负电荷表面,hmwkk,xiixiia,外源性途径,组织损伤释放,组织因子（iii）,xixia,iia、ixaxiia、k,ixixa,viiavii,xiiixiiia,参加因子：,xxa,viii、ix、xi、xiiv、x、ii、iiii、vii,ca2+、pf3,ca2+,iia,hmwk,pkk,内源性(接触因子)途径,外源性(组织因子)途径,xia,xiia,ixa,xa,iia,viiia,va,viia,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,激活,内皮损伤诱发血栓形成示意图,凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带,胶原,组织因子,凝血酶iia,血小板激活,凝血酶原ii,adp,txa2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。附壁血栓：（心房心室中）血栓较大比较复杂未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施,正常抗凝系统,细胞抗凝机制,单核-巨噬细胞肝细胞,吞噬清除,凝血过程有关物质和产物,体液抗凝作用,at-肝素tfpiaaaaakaatf/a肝素辅因子,（肝和内皮细胞合成）,tfpi组织因子途径抑制物at-抗凝血酶pc、ps蛋白c、stm血栓调节蛋白,ca2+,pc,apc+ps,a/tm,激活纤溶,三大抗凝体系,外源性凝血途径,xia,ixa,xa,iia,viiia,va,纤维蛋白原,纤维蛋白,xiia,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,viia,组织因子,组织因子途径抑制物,抗凝血酶iii,蛋白c/蛋白s,常用抗凝药物及抗凝机制,抗凝药物的发展简史,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素:多个作用靶点，注射,vkas:多个作用靶点，口服,lmwhs:多个作用靶点，皮下注射,直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射,间接xa因子抑制剂:双靶点，注射,直接xa因子抑制剂单个靶点，口服,现在,atiii+xa+iia(1:1ratio),普通肝素,1930s,atiii+xa,静脉间接xa抑制剂,2002,iia,口服直接凝血酶抑制剂,2004,atiii+xa+iia(xaiia),低分子量肝素,1980s,ii,vii,ix,x(proteinc,s),华法林,1940s,xa,口服直接xa抑制剂,2008,iia,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,华法林维生素k拮抗剂,华法林,xa,iia,tf/viia,x,ix,ixa,viiia,va,ii,纤维蛋白,纤维蛋白原,药理作用机制,华法令在肝脏微粒体内抑制维生素k环氧化物还原酶，使凝血因子ii、vii、ix、x停留于无活性的前体阶段,维生素k促使维生素k依赖性凝血因子羧基化,加速血液凝固,结合于磷脂表面,在众多的凝血因子中，相当一部分需要维生素k的参与才能形成和活化。,华法林,半衰期36-42小时口服后至少12-24小时才出现作用，1-3天达高峰，维持3-4天与血浆蛋白结合率高（主要是白蛋白，98%99%）胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现华法林存在。几乎完全通过肝脏代谢，主要通过肾脏排泄。仅极少量的华法林以原形从肾脏排泄。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响,外源性凝血途径,xia,xiia,ixa,xa,iia,viiia,va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,激活,xa因子与iia因子是凝血系统的共同途径,viia,组织因子,肝素类抗凝药物抗凝机制,外源性凝血途径,xia,ixa,xa,iia,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,xiia,激活,激活,激活,激活,激活,激活,viia,肝素/低分子肝素,组织因子,抗凝血酶iii,抗iia活性与肝素分子量相关，分子量5400以上才具有抗iia活性,肝素必须与at及iia分子结合才能发挥抗iia作用,为分子链长度依赖性,xa,at,肝素分子链,iia,at,肝素分子链,抗iia示意图,抗xa示意图,肝素只与at分子结合即可发挥抗xa作用,不依赖分子链长度,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗xa与抗iia活性，抗凝血酶介导的iia失活需要三元复合物形成,低分子肝素平均分子量4000-5000d抗xa大于抗iia活性(抗xa：抗iia=24:1),肝素类抗凝机制,肝素/低分子质量肝素,1、1976年johnson发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低于7000为低相对分子质量肝素）。2、与at-特异结合，而后抑制a和a因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反应，但仍能抑制a因子，因此低相对分子质量肝素对a与a因子的抑制作用强度不同。相对分子质量越大，抗a因子活性越强。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高达90%，半衰期较长，为35h，血小板减少症发生率较低（约0.1%），pf4中和作用弱，不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。4、鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素。,戊糖（磺达肝癸钠）抗凝作用位点,viia,va,xia,ixa,xa,iia,viiia,激活,激活,激活,激活,激活,组织因子,磺达肝癸钠,纤维蛋白原,纤维蛋白,xiia,人工改建的戊糖序列-磺达肝癸钠,1988年sr90107aandlaterfondaparinux1995年开始临床研究,戊糖分子量1728d只有抗xa活性,磺达肝癸钠作用机制示意图,accp7.chest.2004;126:188-203;walengajm,etal.turkjhaematol2002;19(2):137-150;jeffreyi.weitz.thenewenglandjournalofmedicine.1997;337:688-698;albans.currentpharmaceuticaldesign.2008;14:1152-1175,磺达肝癸钠作用机制,1.第一个人工合成的xa因子选择性抑制剂，化学合成，不含来源于动物的成分2.以1：1的比例与抗凝血酶（at）上的戊糖结构结合而抑制因子xa，但这种结合是可逆的，磺达肝癸钠活化一个分子的at后，以原型释放并结合其他的at分子。磺达肝癸钠与at结合后，使at抑制因子xa的速率增加约300倍3.并不影响at对凝血酶（iia因子）的抑制。此外，磺达肝癸钠与血小板没有相互作用，也不影响出血时间4.抗凝作用不能被鱼精蛋白中和，研究已证实重组a因子可以逆转其抗凝作用,肝素低分子肝素磺达肝癸钠,普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度(sc)15-30%90%100%激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症（hit)1%0.1%0%监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏半衰期（sc)2h3-5h17h根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可以部分不可以,水蛭素及衍生物（比伐卢定）抗凝作用位点,viia,va,xia,ixa,xa,iia,viiia,激活,激活,激活,激活,激活,mackmann.nature.2008;451:914-918,组织因子,水蛭素类,纤维蛋白原,纤维蛋白,xiia,比伐卢定的理化性质,抗凝成分:一个20肽的水蛭素衍生片段,分子量：2180,剂型：注射剂,直接的、特异的、可逆性抑制凝血酶(a),比伐卢定的作用机制,因凝血酶可水解本品多肽顺序中arg3和pro4之间的肽键,使本品失活，所以本品对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的。,水蛭素类,比伐卢定比伐卢定不与血浆蛋白，红细胞结合，不与p450作用，在血浆中游离存在，静脉注射后5min可以达峰。以浓度方式延长血清中的活化部分凝血酶时间（appt)、凝血时间（tt)、凝血酶原时间（pt)。血清中游离的及血栓中结合的凝血酶均能被抑制，不受血小板释放物质的影响。进入人体内被蛋白酶清除，经肾脏排出，在肾功能正常状态下半衰期为25min。,直接xa抑制剂利伐沙班,利伐沙班rivaroxaban,xa,iia,tf/viia,x,ix,ixa,viiia,va,ii,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班：第一个口服直接xa因子抑制剂,特异性、竞争性直接抑制xa因子，以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游离的、纤维蛋白结合的xa因子以及凝血酶原酶复合物的xa因子对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程另：阿哌沙班、贝曲沙班、其他xa因子抑制剂,roehrigsetal.jmedchem2005;48:59008;perzborneetal.jthrombhaemost2005;3:51421.,噁唑烷酮(母核）,5-氯-氮-(5s)-2-氧-3-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺,人xa因子与利伐沙班的复合物,各种常用抗凝药物特性,抗凝药物,代表药物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗xa与抗iia活性,低分子肝素,达肝素依诺肝素那曲肝素,抗xa大于抗iia活性,戊糖,磺达肝癸钠,只有抗xa活性,水蛭素类,比伐卢定,只有抗iia活性,albans.currentpharmaceuticaldesign.2008;14:1152-1175,xa因子抑制剂,利伐沙班,只有抗xa活性,通过at间接作用,直接,维生素k拮抗剂,华法林,ii、vii、ix、x,viia,va,xia,ixa,xa,iia,viiia,激活,激活,激活,激活,激活,mackmann.nature.2008;451:914-918,组织因子,普通肝素低分子肝素,水蛭素,磺达肝癸钠利伐沙班,纤维蛋白原,纤维蛋白,xiia,维生素k拮抗剂,因子受体阻断剂,1、a因子可以通过细胞表面的凝血酶受体激活多种类型细胞，如血小板、内皮细胞、平滑肌细胞等。2、凝血酶通过蛋白酶活化受体-1（par-1）介导的血小板激活在血栓形成中的地位较为重要，a因子受体抑制剂通过par-1受体抑制plt活化，是其抗凝作用的主要机制。3、凝血酶受体拮抗剂sch602539、sch530348目前处于临床前阶段。,tf/a复合物及抑制剂,tf是细胞因子超家族的一个成员，存在于脉管系统外的某些细胞表面上。当血管损伤后，tf可以和血液中的和a因子高特异性、高亲和性结合，并进一步激活凝血酶。a因子是一种弱丝氨酸蛋白酶，但在和tf结合后其酶活性可以增强100万倍。一旦tf/a复合物形成，可以通过内源、外源2种途径触发凝血级联反应。因此，tf/a