HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识

中国抗癌协会HER 2阳性乳腺癌诊疗专家共识 曲妥珠单抗使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代 分子靶向 Rayter Mansi MedicalTherapyofBreastCancer2003 化疗 放疗 3000BC 1500 s 1800 s 手术 激素治疗 1937 1950 1997 HER 2阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER 2检测和结果判定HER 2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER 2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER 2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗 HER 2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关 SlamonDJ etal Science1987 235 177 182 时间 月 总生存概率 无疾病生存概率 HER 2无扩增 n 52 HER 2无扩增 n 52 HER 2无扩增 n 52 HER 2无扩增 n 52 HER 2扩增 5个拷贝 HER 2扩增 5个拷贝 HER 2扩增 2个拷贝 HER 2扩增 2个拷贝 HER 2的扩增影响患者预后 且与扩增程度相关 HER 2是乳腺癌重要的预后指标 同时也是靶向HER 2药物的预测指标 预后因素 所有患者 TNM分期组织学分级组织学类型激素受体状态HER 2表达淋巴结和脉管浸润 霍临明等 乳腺癌HER2检测指南 中华病理学杂志 2006 10 631 633 HER 2检测方法比较 操作和判读方法与IHC相似同时可以进行组织学评估与FISH检测结果相关性高国内有多家中心可以进行检测成本约1500RMB 例 准确 重复性好与疗效相关性好需置备荧光显微镜等设备操作者需非常有经验检测费用较高3000RMB 例国内可此项检测单位少 成熟的技术快速同时得到许多病例结果读片较为简单成本80 120RMB 例 免疫组织化学 IHC 检测HER2受体蛋白过度表达 荧光原位杂交 CISH 乳腺癌HER2检测指南 中华病理学杂志 2009 38 12 1 4 检测HER2基因扩增的水平 显色原位杂交 FISH HER 2检测现状 国际多中心研究 B 31 也有18 26 的误差国内阳性率报道6 50 实际上20 左右 普遍存在假阳性 过去 假阴性 现在 病理医生的 保守心理 样品固定 保存很重要内部 外部质控都很重要 HER2检测的标准化进程 首次检测采用IHC 实验室应符合开展IHC方法检测HER 2的质量认证标准 不符合 符合 IHC检测 IHC0 IHC IHC 将标本送至参比实验室 HER 2 交界性结果 HER 2 FISH检测 首次检测采用FISH 实验室应符合开展FISH方法检测HER 2的质量认证标准 不符合 符合 FISH检测 将标本送至参比实验室 FISH 交界性结果 FISH HER 2 HER 2 IHC检测 再次FISH检测 计数更多细胞 HER 2 交界性结果 美国ASCO 乳腺癌HER2检测病理学指南我国中华病理学会 2009乳腺癌HER2检测指南 中华病理学杂志2009年12月第38卷第12期 乳腺癌临床实践指南 NCCN中国版 2009年第一版 HER 2检测原则 浸润性乳腺癌 HER 2阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER 2检测和结果判定 1 HER 2阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER 2检测和结果判定 2 如果患者病情发展不符合HER 2阴性患者特点 临床认为有可能是HER 2阳性或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会建议进行HER 2的重新检测可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检方法可以用IHC或FISH 比值 2 2 FISH检测 临界值 1 8 2 2 比值 1 8 HER 2阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER 2检测和结果判定HER 2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER 2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER 2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗 12 NCCTG9831 1年曲妥珠单抗 4xAC 12x 紫杉醇 80mg m2 BreastInterGroup HERA BCIRG006 AdjuvantBreastCancer 淋巴结阳性和高危淋巴结阴性 HER2 FISH 4xAC 60 600mg m2 4x多西他赛 100mg m2 6x 多西他赛和铂类 75mg m2 75mg m2 orAUC6 N 3150 AC T AC TH TCH NSABPB 31 HER2 IHCorFISH 4xAC 4x 紫杉醇 175mg m2 1年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗 2年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗 超过13 000例病例 4项早期辅助治疗 超过13 000例病例 4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有DFS优势 3 4 3 中位随访时间 年 DFS获益 B 31 N9831AC PH HERA化疗 曲妥珠单抗1年 BCIRG006AC TH 0 1 2 倾向曲妥珠单抗治疗 倾向非曲妥珠单抗治疗 HR Giannietal2009 Slamonetal2006 RomondetalNEnglJMed2005 0 1 2 B 31 N9831AC PH 3 HERACTx H1年 4 OS获益 BCIRG006AC TH 3 倾向曲妥珠单抗治疗 倾向非曲妥珠单抗治疗 HR 中位随访时间 年 Giannietal2009 Slamonetal2006 RomondetalNEnglJMed2005 超过13 000例病例 4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有OS优势 HERA研究设计 HER2 阳性可手术乳腺癌 IHC3 and orFISH n 5102 手术 新 辅助化疗 放疗 赫赛汀q3wx1年 观察组 2005年5月16日时观察组患者情况 1698例患者初始分配至观察组 1354例患者无病生存 5月16日 2005 344例患者出现DFS事件或失访198例出现DFS事件后仍生存 344例不符合交叉曲妥珠单抗治疗标准 885例交叉接受曲妥珠单抗治疗 469继续留在观察组 Giannietal2009 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 48 36 42 随机化后月 16981703 15641619 14401552 13631485 12971414 12401352 712854 11801280 9921020 风险患者数 事件458369 4年DFS72 278 6 HR0 76 95 CI0 66 0 87 p值 0 0001 1年曲妥珠单抗 观察 6 4 患者 Giannietal2009 HERA 1年的曲妥珠单抗治疗显著延长DFS 100 80 60 40 20 0 0 无病生存患者 6 12 18 24 30 36 42 48 选择曲妥珠单抗治疗组 风险患者数 Giannietal2009 HERA 交叉治疗的患者也可获益 延长DFS 总生存期 ITT 4 年中位随访时间 0 6 12 18 24 30 48 36 42 随机分组后月 16981703 16421660 16011640 15561615 15191577 14711524 828953 13981447 11751149 事件数213182 4 year OS 87 789 3 HR0 85 95 CI0 70 1 04 p值0 1087 1 6 1 年赫赛汀 观察组 100 80 60 40 20 0 Patients No atrisk HER 2阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药时机 推荐AC TH不适合蒽环药物的患者可以用TCH也可以完成化疗后开始H辅助治疗已经结束 处于无病状态的患者可以使用H HERA 曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案 HERA2008中期分析 曲妥珠单抗2年vs1年治疗组目前无结论 统计学假设风险系数 0 80DFS绝对值减少4 9 5 年DFS1 年组 70 5 年DFS2 年组 74 9 p值 0 014对于早期复发事件 达到725事件数时进行终期分析 2011 研究按计划进行 不发表数据 IDMC 独立评审委员会 Giannietal2009 FINHER 未证明短程的9周曲妥珠单抗治疗能改善预后 中位随访RFS HRp值OSHRp值 3年0 420 010 410 07 Joensuu2006 5年0 650 120 550 09 Joensuu2009a Joensuu StGallen2009 HER 2阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药疗程 HER 2阳性乳腺癌N9831数据的更新 NCCTGN9831 HER2阳性的乳腺癌辅助治疗试验中在单独化疗中序贯或同时加入52周曲妥珠单抗的结果 NCCTG ECOG CALGB SWOG SABCS20093025495 2 N9831 A组 ACq3wx4 紫杉醇qwx12 B组 ACq3wx4C组 ACq3wx4 紫杉醇qwx12紫杉醇qwx12 曲妥珠单抗qwx12 曲妥珠单抗qwx52曲妥珠单抗qwx40 n 3 505 有适应症时 放疗和 或激素治疗 PerezEA曲妥珠单抗 4mg kg起始剂量 之后2mg kg A 阿霉素剂量60mg m2 C 环磷酰胺600mg m2 紫杉醇 80mg m2 q3w 每3周 qw 每周3025495 3 随机化 N9831 研究设计 N9831 无病生存率 100 AC T H H 138事件数 90807060 Logrankp 0 0190 89 1 85 7 AC T H 174事件数 84 2 79 8 50 949954 837830 788766 740705 676641 456418 风险患者数 40 0 1 2 3 4 5 随机化时间3025495 13 序贯组 B组 vs联合治疗组 C组 无病生存率 N9831 结果 无病生存率联合分析 N9831 B31 中位数为3年的随访1 事件数 调整后风险比 配对比较AC TvsAC T H H 619 P值 0 00001 95 CI 0 48 0 41 0 57 按淋巴结状态和激素受体状态分层N9831分析 N9831 中位数 5年的随访2 Logrank 调整后风险比 配对比较 事件数 P值 95 CI ABBC AC TvsAC T H n 2 184 AC T HvsAC T H H n 1 903 386312 0 00050 0190 0 67 0 55 0 82 0 75 0 60 0 94 除外C组关闭后入组B组的患者 1Perez2Perez EAetal JClinOncol2007 25 18S 6S Abstr 512EAetal SABCS2009 Abstr 7013025495 14 结果 总生存联合分析 N9831 B31 中位数为3年的随访1 未调整风险比 N9831 配对比较AC TvsAC T H H 事件数258 P值0 0007 95 CI 0 65 0 51 0 84 N9831分析 N9831 中位数 5年的随访2 Logrank 未调整风险比 配对比较 事件数 P值 95 CI ABBC AC TvsAC T H n 2 184 AC T HvsAC T H H n 1 903 220168 0 2810 135 0 86 0 65 1 13 0 79 0 59 1 08 1Perez2Perez EAetal JClinOncol2007 25 18S 6S Abstr 512EAetal SABCS2009 Abstr 7013025495 15 除外C组关闭后入组B组的患者 结论 AC T同时加入52周的曲妥珠单抗显著提高DFSAC T后序贯曲妥珠单抗显著减少任意事件的发生 风险下降33 5年DFS 72 vs 80 与序贯治疗相比 与紫杉醇同时行曲妥珠单抗有减少任意事件的发生的明显的趋势 风险下降25 5年DFS 80 vs 84 N9831 3025495 16 BCIRG006DFS事件 第1次 第2次 第3次中期疗效分析 时间点 2005年6月30日 2006年11月1日 2009年10月16日 中位随访时间23 36 65月 DFS事件数 322 462 656例 42 附加事件 乳腺癌复发 第二原发肿瘤 死亡 84 185 348例死亡 88 附加事件 09SABCS SlamonDOralpresentation BCIRG006当前数据 无病生存率 第3次中期分析10 984 0 80 70 6 81 75 0 50 4 患者数事件数HR 95 C I AC T10732571 基准 AC TH10741850 64 0 53 0 78 TCH10752140 75 0 63 0 90 P 0 0010 04 0 12 24 36 48 60 72 时间 月 无病生存概率 09SABCS SlamonDOralpresentation BCIRG006总生存 第3次中期分析192 0 90 80 7 91 87 0 60 50 4 患者数事件数HR 95 C I ACT10731411 基准 ACTH1074940 63 0 48 0 81 TCH10751130 77 0 60 0 99 P 0 0010 038 0 12 24 36 48 60 72 时间 月 总生存概率 09SABCS SlamonDOralpresentation 经独立的评估委员会心源性死亡和CHF结果 AC Tn 1 050 AC THn 1 068 TCHn 1 056 心源性死亡 0 0 0 0 0 0 0 0 0 心脏左心室功能 CHF 3 4级 3 4 7 17 20 21 4 4 4 第1次分析第2次分析第3次分析 P 0 0121P 0 001P 0 3852 09SABCS SlamonDOralpresentation 试验HERAB31N9831BCIRG006 分组NilH1年AC PAC PHAC PAC P HAC PHAC DAC DHDCarboH 基线LVEF 55 50 50 50 心衰 Piccart Gebhartetal2005 Perezetal2005 Slamonetal2005 Tan Chiuetal200509SABCS SlamonDOralpresentation cum 累计发病率 00 80 8cum4 1cum0 3cum2 5cum3 5cum0 672 00 4 曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性 NSABPB 31 N9831和HERA三项试验中心脏毒性事件数不高并且可以恢复 但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的 心脏死亡 n1010100000 HER 2阳性乳腺癌诊疗专家共识心脏安全性 HER 2阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER 2检测和结果判定HER 2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER 2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER 2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗 术前新辅助治疗获得病理学完全缓解 pCR 是生存的重要指标 RastogiP etal JClinOncol2008 26 778 85 B 18 生存 100 非pCRpCR 59886 26614 分组 n 死亡 HR 0 2 80 60 40 20 0 4 6 8 10 12 14 16 手术后时间 年 0 32 p 0 0001 pCR 病理学完全缓解率 IBC 炎性乳腺癌 AC 多柔比星 环磷酰胺 D多西他赛 E 表柔比星 L 拉帕替尼 T 紫杉醇 V 长春瑞滨 X 卡培他滨 FEC 5 FU 表柔比星 环磷酰胺 CMF 环磷酰胺 氨甲喋呤 5 FU 新辅助治疗 多种方案和疗效 Limentanietal2007 n 31 D V H 含IBC Kellyetal2006 n 37 AC T H 含IBC 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 EC T H i含IBC pCR EC H T TX T X H Untchetal2008 n 452 曲妥珠单抗新辅助治疗 MDACC实验设计 BuzdarA etal ClinCancerRes200713 1 228 MDACC新辅助治疗 加入曲妥珠单抗提高PCR 26 3 n 19 65 2 n 23 95 CI 43 84 p 0 016 n 42 pCR BuzdarA etal ProcASCO2007 曲妥珠单抗新辅助治疗 NOAH研究设计 HER2 人表皮生长因子受体2 LABC 局灶进展性乳腺癌 IHC 免疫组织化学 FISH 荧光素原位杂交 H 赫赛汀 8mg kg起始剂量后6mg kg A 阿霉素 60mg m2 T 紫杉醇 150mg m2 CMF 环磷酰胺 600mg m2 甲氨喋呤 40mg m2 5 氟尿嘧啶 600mg m2 A激素受体阳性的患者接受内分泌治疗 GiannietalASCO2007 poster532 HER2 阴性LABC IHC0 1 ATq3wx3 Tq3wx4 CMFDays1 8q4wx3 手术 n 99 Tq3wx4 CMFDays1 8q4wx3 手术 HER2 阳性LABC IHC3 或FISH n 113 n 115 H ATq3wx3 H Tq3wx4 Hq3wx4 CMFDays1 8q4wx3 手术 Hq3wx7放疗a ATq3wx3 放疗 放疗 NOAH 加入曲妥珠单抗显著提高PCR Giannietal