话说左右半结直肠癌

2016ASCO结直肠癌新进展 话说左右半结直肠癌 主要内容 左右半结直肠癌之间的不同左右半结直肠癌的分子机制差别肿瘤部位对临床治疗策略的影响 对左右半结直肠癌区别的认识由来已久 100 80 60 40 20 0 108 96 84 72 60 48 36 24 12 0 无事件 右侧 左侧 部位左侧右侧 例数 事件 732 550 293 242 中位 95 CI 33 3 1 32 1 82 19 4 16 7 23 6 P 0 0001 时间 月 HR 95 CI 1 55 1 32 1 82 2016ASCO 80405 不同部位CRC的总生存期 OS 14个月的巨大差异 拉大了左右半结直肠癌之间的鸿沟 VenookA etal 2016ASCOAbstract3504 2016ASCO 3504 VenookA etal 2016ASCOAbstract3504 西妥昔单抗 贝伐珠单抗 100 80 60 40 20 0 96 84 72 60 48 36 24 12 0 右侧 左侧 无事件 时间 月 2016ASCO 80405左 右半CRC对靶向药物的疗效有显著差别 对左右半结直肠癌之间的再认识推向了高潮 2016ASCO 3504 左右半结直肠癌的差别 方方面面 右半及左半肠癌的临床特征区别 LeeGH etal EurJSurgOncol2015 41 300 308 SEER数据库提示CRC的预后 左半好于右半III期患者 PresentedByDeborahSchragat2016ASCOAnnualMeeting abstract3505 2016ASCO 3505 SEER数据库提示CRC的预后 左半好于右半IV期患者 PresentedByDeborahSchragat2016ASCOAnnualMeeting abstract3505 2016ASCO 3505 晚期结直肠癌 单纯化疗年代左右半之间OS的差异 ModestDP etal AnticancerDrugs 2014 25 2 212 218 FIRE 1 8 2月左半好于右半 FIRE 1 100 80 60 40 20 0 108 96 84 72 60 48 36 24 12 0 无事件 右侧 左侧 部位左侧右侧 例数 事件 732 550 293 242 中位 95 CI 33 3 1 32 1 82 19 4 16 7 23 6 P 0 0001 时间 月 HR 95 CI 1 55 1 32 1 82 VenookA etal 2016ASCOAbstract3504 2016ASCO 3504 2016ASCO 80405 晚期肠癌靶向治疗时代左右半之间OS的差别扩大 CALGB80405 FIRE 3不同部位对靶向药物疗效的影响 CALGB80405 FIRE 3不同部位对靶向药物疗效的影响 无论西妥昔单抗还是贝伐单抗治疗 左半的OS 右半西妥昔单抗在左半结肠的疗效好于右半 OS差异达到了20个月贝伐单抗在左半结肠的疗效好于右半 OS的差异为5 7 2个月最好的OS 左半结肠西妥昔单抗 36个月最差的OS 右半结肠西妥昔单抗 只有16 18个月 CALGB80405 FIRE 3不同部位对靶向药物疗效的影响 左半结肠 西妥昔单抗疗效 贝伐单抗右半结肠 贝伐单抗疗效 西妥昔单抗 80405和FIRE3带来的思索 为什么存在这样的差别 右半结肠癌如何提高疗效 右半结肠西妥昔单抗治疗的OS只有16 18个月 贝伐单抗治疗为24个月左右 部位是表象 分子分型的区别才是本质 1 BettingtonM etal Histopathology 2013 62 3 367 386 2 MissiagliaE etal AnnOncol 2014 25 10 1995 2001 3 LeeGH etal EurJSurgOncol 2015Mar 41 3 300 308 左右半结肠癌的分子突变事件不同 右半结肠癌特殊的分子事件多与预后不良相关 PresentedByMichaelLeeat2016ASCOAnnualMeeting 除KRAS以外 哪些分子特征与右半结肠癌EGFR疗效差相关 LeeMS etal 2016ASCOAbstract3506 LeeMS etal 2016ASCOAbstract3506 2016ASCO 3506 mCRC的分子特征vs原发部位vs抗EGFR疗效之间的关联 198例KRAS野生型患者的基因分布特征 LeeMS etal 2016ASCOAbstract3506 右侧肿瘤与OS劣效相关 2016ASCO 3506 KRAS野生型 n 198 的左 右半结直肠癌的基因分布特征 CIMP 甲基化LeeMS etal 2016ASCOAbstract3506 2016ASCO 3506 与EGFR单抗疗效相关的生物学特征 n 167 LeeMS etal 2016ASCOAbstract3506 mPFS 抗EGFR mPFS 抗EGFR mPFS 抗EGFR mPFS 抗EGFR 2016ASCO 3506 右侧肿瘤更多地与以下因素有关 BRAF突变高甲基化独特的基因表达模式 分子亚型 CMS 1 3一定程度上解释了右侧肿瘤对抗EGFR转归的影响 LeeMS etal 2016ASCOAbstract3506 BEYONDTHESE 右侧原发肿瘤具有更多的与EGFR疗效不佳相关的基因学特征 2016ASCO 3506 HER2扩增mCRC接受抗EGFR治疗的PFS更差 RaghavKPS etal 2016ASCOAbstract3517 2016ASCO 3517 小结 CRC的原发部位是重要的预后因素 左半好于右半左半结肠癌从EGFR单抗中的获益最大 而右半获益较小右半结肠从贝伐单抗的获益较EGFR单抗大分子表达的差异是导致疗效差异的本质原因EGFR单抗的疗效相关因子还包括BRAF HER 2 CIMP BEYONDBRAF CIMP HER 2 还有 这些新数据 对我们的治疗策略产生什么影响 2015年ESMO指南 个体化决策路径 患者状态 目标导向 基因驱动 治疗策略 2015年ESMO指南 需要在治疗策略中整合 肿瘤部位 的因素吗 2015年ESMO指南 需要在治疗策略中整合 肿瘤部位 的因素吗 生物标志物导向 生物学行为导向 RAS野生型左半结肠癌一定选择EGFR单抗吗 RAS野生型右半结肠癌只能选择贝伐珠单抗吗 CRCSC肠癌四大亚型 通过对总共4562例肠癌样本基因表达检测及分析汇总 CRCSC总结肠癌四大亚型 MSI免疫型 经典型 代谢型 间质型 RodrigoDienstmann etal 2014ASCO 左 右半结直肠癌的基因型交叉存在 LeeMS etal 2016ASCOAbstract3506 2016ASCO 3506 左半结直肠癌也有BRAF样亚型 根据不同基因表达 近段结肠癌与远段BRAFmutant like结肠癌较远段 非BRAFmutant like结肠癌对抗EGFR治疗不敏感 左 右半结直肠癌均可能存在HER 2扩增 左半更著 推论 右半结肠癌 RAS RAFWT HER 2 CIMP低 仍然可能从EGFR单抗中获益左半结肠癌 即使 RAS RAFWT 但HER 2 CIMP高 EGFR单抗仍然可能无效 除了RAS以外 还应扩大检测其他标志物 陈功教授 Opus研究 Crystal研究 Coin研究等等所有的研究 把数据拿回来 重新把它左右半分开来分析 徐建