慢性肺疾病

新生儿慢性肺疾病 ChronicLungDisease CLD 华中科技大学同济医学院同济医院常立文 surfactant纪元早产儿成活率 BPD 趋势婴幼儿期慢性呼吸系统疾病的主要病因 支气管肺发育不良BronchopulmonarydysplasiaBPD 经典BPD 经典BPDNorthway1967年首次报道 死亡率67 早产儿 胎龄34w 体重2 2kg 原发疾病 RDS100 O2 高气道压机械通气 noPEEP呼吸机依赖或停氧困难超过28天胸片异常 早期两肺毛玻璃样晚期肺不张 通气过度 囊泡形成 Northway WH etal N Engl J Med 1967Feb16 276 7 357 68 NewBPD 轻型BPD产前糖皮质激素 生后PS应用及保护性通气策略 newBPD 特点极不成熟的早产儿 BW 1000g 胎龄 26周 早期仅有轻度或无呼吸系统疾病不需机械通气或高浓度氧生后1 2周内逐渐出现对氧或辅助通气依赖 并持续时间 矫正胎龄36周 Bancalari NeoReviews1 e2 e5 2001 Jobe PediatrRes46 641 643 1999 newBPD 与 oldBPD 区别 OldBPD病因肺不成熟机械通气导致氧中毒 气压伤和炎性损伤肺损伤后异常修复病理改变纤维化为主 局灶性肺间质增生 纤维化和肺气肿并存 newBPD病因肺发育不成熟 宫内炎症病理改变肺纤维化程度较轻以肺泡化过程受阻为主 肺泡数目减少 体积增大及肺泡结构简单化 肺微血管发育不良 Northway NEnglJMed 1967 276 357 68 RDS有机械通气史生后28d仍需用氧 IPPVorO2 胸片异常 囊泡形成 肺气肿或肺不张Bancalari JPediatr1979 95 819 机械通气史至少1st3d生后28d仍有呼吸困难 需用氧才能维持PaO2 50mmHg胸片异常80年代 90年代初广泛应用定义 BPD定义 Shennan等 Pediatrs1988 82 527 矫正胎龄36weeks仍需用氧 是肺部长期预后的更好指标用CLD这一术语替代所有 新 旧 形式的BPD 也包括Wilson Mikity综合症 2000年6月BPD研讨会 美国国家儿童保健和人类发展研究院 NICHD 国家心脏 肺和血液研究院及少见疾病委员会共同举办 一致通过用BPD这一名称替代CLD 以在流行病学 病因和预后方面与发生在婴儿期的其它慢性肺疾病区别制定了BPD新定义 并根据病情的严重性进行分度最新定义BPD是指任何氧依赖 21 超过28天的新生儿 肺部X表现不应作为疾病严重性的评估依据 Jobe Bancalari AmJRespirCritCareMed 2001 163 1723ReportofWorkshoponBPD NICHD BPD诊断标准和分度 胎龄32wk评估时间36wkPMAor出院出生后56d或出院用氧 21 28d轻度BPD未用氧中度BPD30 O2和 或辅助正压通气 PPVorNCPAP BPD发病率 与出生体重 胎龄 诊断标准和临床治疗有关 不同出生体重及诊断标准BPD的发病率 病因与发病机制 早产儿肺发育不成熟氧中毒气压伤或容量伤感染和炎性损伤输液不当Vit A缺乏 可能机制 发病机制 早产儿肺发育不成熟 早产儿肺发育不成熟 胚胎期 发病机理 早产儿肺发育不成熟 是最主要的原因之一胎龄 28周的早产儿肺刚刚脱离小管期进入囊泡期 肺泡尚未发育生后更多暴露于机械通气 高浓度氧 炎症等 肺发育受阻或停滞 甚至遗留永性后遗症 发病机理 氧中毒 高浓度氧早产儿对氧化应激易感 即使低浓度氧也可肺损伤早产儿抗氧化酶系统发育不成熟 氧自由基 关键性炎性介质 干扰细胞代谢 损害细胞结构水肿 炎症 纤维蛋白沉积 PS活性 发病机理 气压伤或容量伤 吸气峰压或潮气量过高早产儿肺间质和肺泡结构不成熟潮气量 肺泡 气道 基底膜 肺泡毛细血管上皮过度扩张 肺泡 毛细血管屏障破坏 毛细血管渗透性 液体 蛋白 血液渗漏到气道 水肿 炎症肺泡 毛细血管屏障破坏 炎性介质 细菌进入血流 触发炎性因子瀑布反应 肺损伤noPEEP增加功能残气量 促发肺泡再生肺萎陷 肺不张 发病机理 炎性反应和感染是CLD发生的中心环节白细胞 中性粒细胞及巨噬细胞 炎性细胞因子 TNF IL 8 IL 1 及IL 6 炎性介质 白三烯 血栓素 前列腺素等 及血管活性物激活白蛋白漏出及肺水肿激活的中性粒细胞释放弹性蛋白酶和胶原酶破坏肺组织间的弹性蛋白和胶原 肺纤维化的基础 发病机理 炎性反应和感染 宫内感染 前列腺素 早产 炎性因子 胎肺发育受阻 机械通气 高氧 气压伤 感染 气道 血管及间质损伤 炎性损伤是关键环节 上述因素通过炎性损伤起作用 炎性因子瀑布反应 生 后 CLD 同济医院 1998年10月 2006年10月 68例CLD32例住院期间合并肝炎综合症CMV感染1例血清抗CMV IgM阳性12例尿CMV快速培养阳性 包括1例血抗CMV IgM阳性者 19例随访中尿CMV培养转变为阳性 1999 12 2004 1162例行机械通气 5天 肺炎组 20例 HMD组13例 CLD组15例 对照组14例肺盥洗液 CLD组随生后日龄逐渐增加 第5天显著高于其它3组 P 0 05 其它3组无明显差异 P 0 05 白细胞总数动态变化 CLD组随日龄中性粒细胞数逐渐增加 第5天达峰值显著高于其它3组 P 0 05 中性粒细胞数动态变化 第5天CLD组明显高于其它3组 P 0 05 TNF 动态变化 第5天CLD组明显高于其它3组 P 0 05 IL 8动态变化 第5天CLD组明显高于RDS和对照组 P 0 05 IL 1 动态变化 第5天CLD组明显高于RDS和对照组 P 0 05 IL 6动态变化 不成熟肺组织表面活性物质缺乏 机械通气 气压伤 氧 氮应激 高氧 产前 产后感染 炎症反应 易感基因 水肿气道重塑血管重塑肺泡发育受阻纤维增生过程 BPD 临床特点 多见于出生体重 1500克 尤其 1000克早产儿急性呼吸窘迫需机械通气或氧疗小早产儿早期仅轻度或无呼吸系统疾病 以后逐渐出现呼吸困难 对氧依赖少数严重呼吸系统窘迫 MAS 肺炎 的足月儿JobeAH PediatriRes1999 46 641 43John Lancet2006 367 1421 31 低氧 V Q异常呼吸功 胸片异常肺高压远期出现 气道阻力肺心病 病程数周至数月 严重者达数年轻症可在2 3月后病情逐渐恢复重者进行性呼衰 肺高压死亡病程中经常反复肺部感染使病情恶化生长发育落后 营养不良 胸部X线 BPD诊断的主要依据 Nowthway分期法 Stage1 1 3d 双肺毛玻璃状 与RDS难以区分Stage2 4 10d 双肺完全不透明Stage3 11 30d 慢性期 双肺野密度不均 可见线条状或斑片状影伴蜂窝状透亮区Stage4 1月 双肺野透亮区扩大呈囊泡状 通气过度和肺不张 NewEnglJMed1967 276 357 368 图1双肺呈毛玻璃状 图2双肺完全不透明 图3慢性期 早期 双肺野密度不均 图4慢性期 双肺野密度不均 可见蜂窝状透亮区 CT在CLD诊断中具有重要价值 早期病变X线胸片常无明显改变肺部CT分辨力高 采用薄层扫描 3mm 可发现各种间质性病变 图6毛玻璃样阴影 两下肺见轻度密度增高影 境界不清 图7囊泡状阴影 两肺背段见多发囊状阴影 箭头 囊壁较厚 图9肺纤维化 两肺纹理增粗 呈间质纤维性改变 其间夹杂局限性肺气肿 箭头 治疗 补充VitaminA限制液体入量氧疗法Surfactant肾上腺皮质激素气管扩张剂的应用控制感染抗氧化剂治疗PDA 生理功能维持生长发育不可缺少的物质 主要参与调节细胞增殖分化 尤其对上皮组织分化生长及维持正常功能起重要作用对肺作用促进胎肺成熟维持呼吸道上皮细胞的完整性改善高氧损伤 预防 降低CLD发率 治疗 补充Vit A 动物实验 维生素A缺乏气管支气管坏死鳞状上皮化给予足够的维生素A可逆转病变Nelsontextbook2004 581 动物实验 维生素A促进早产大鼠肺发育部分逆转由高氧引发的肺发育受阻容志惠 常立文 维甲酸对新生大鼠高氧肺损伤的保护作用中华儿科杂志 2003 41 4 早产儿肌注维生素A5000IU 次 每周3次 共4周 可降低IVH CLD发生率 TheNewEnglandJournalofMedicineJune24 1999 1962 1968 双倍剂量维生素A并不能增加血清维生素A水平 AmbalavananN JPediatr2003 142 656 61 尽管肌注维生素A可改善早产儿呼吸系统预后 但肌注本身给患儿增加很多痛苦 目前临床尚未大规模采用 仍需进一步研究其他维生素A补充形式 人类细胞的必需成份促进表面活性物磷脂的成熟 为表面活性物质所必需RDS患儿 严重者血清肌醇 肌醇 Inositol 静注肌醇可明显减少死亡CLD发病率或严重性III或IV度脑室出血ROP第4期或需治疗病人数目少 需多中心 大样本研究 治疗 严格限制液体入量 重要的预防和治疗措施 短期改善肺功能 减少氧或通气需要 60 80ml kg d 下列情况考虑应用利尿剂 生后1周出现呼吸机依赖 有早期CLD表现 CLD病程中因输入液量过多致病情突然恶化 CLD治疗无改善 需增加热量 加大输液量时 首选速尿每周2 3天 直至能够停氧长期速尿或氯噻嗪 或双氢氯噻嗪 安体舒通作用减低O2及通气需要改善肺顺应性减低气道阻力用药过程中注意水电解质紊乱骨胳与矿物质骨钙质沉着症 治疗 氧疗法 严格掌握机械通气指征 作为单一 最重要的致CLD危险因素 PIP FiO2应控制在最低限度鼻塞CPAP 早期应用可减少机械通气的需求 压力4 6cmH2O 以维持足够的FRC 防止肺不张应装有空气 氧气混合器的CPAP装置 以便调整氧浓度 避免纯氧吸入 动态监测血气 采用保护性通气策略 减少气压 容量伤 氧中毒发生维持组织可耐受的最低PaO2 55 60mmHg SaO2最高PaCO2 50 60mmHg 即所谓 可接受高碳酸血症 可接受高碳酸血症Woodgateetal Cochrane2003 2RCT 269名新生儿 头96小时PaCO2 35 45mmHgvs45 55mmHg维持pH 7 20无差异死亡率CLDIVH3或4度脑室周白质软化 PVL 无证据有明显益处 其安全性待探讨 治疗 表面活性物质的扩展应用非RDS的表面活性物质应用 Expandeduseofsurfactanreplacementtherapy 多种呼吸衰竭 表面活性物质的损害 为表面活性物质替代提供了依据减少BPD严重性和死亡率 但不能降低其发生率 治疗 肾上腺皮质激素 作用抑制炎症反应 促进抗氧化酶及表面活性物质生成 有助于撤机 减少CLD发生副作用高血糖 高血压 感染和消化道溃疡等存活率未 早期 长期应用 婴儿神经系统发育迟缓和脑瘫不主张应用 地塞米松应用主张病情严重 危及生命时生后日龄7天以上应正式告知家长可能出现的近期或远期副作用开始剂量 0 25mg kg 疗程3天 仅在病情严重 危及生命时应用 并且应正式告知家长可能出现的近期或远期副作用 应在生后日龄7天以上应用 治疗 气管扩张剂的应用 吸氧维持正常的氧分压可减轻支气管痉挛 肾上腺素受体激动剂氨茶碱降低气道阻力 刺激呼吸 利尿 增进呼吸肌收缩及改善肺顺应性 剂量为2mg kg每12小时一次 治疗 控制感染 继发感染是病情加重而危及生命的常见原因可行血 痰或BALF培养确定病原体 选择有效的抗生素治疗加强消毒隔离制度 避免医源性感染 治疗 抗氧化剂治疗 肌醇为表面活性物质所必需 肌醇为表面活性物质所必需 人类重组抗氧化酶 超氧化酶歧物化rhCuZn 是一有前景的预防BPD药物减轻高浓度氧及机械通气引起的炎性反应和严重肺损伤有可能发生BPD的小早产儿出生时预防性气管内滴入rhCuZn 增加抗氧化防御能力预防氧化应激反应导致的长期肺损伤 预后 近年BPD预后已明显改善第1年死亡率为10 主要死于呼吸衰竭 败血症 持续性肺动脉高压及肺心病 40 左右 BPD 临床过程和结果 反复呼吸窘迫发作肺心病 是罹病率和病死率的主因 40 左右 感染 e gRSV 生长不良神经发育落后成人 异常肺功能和气道过度活跃 死亡率生后第一个月 Pre surfactant1980s 39 1m 12m 30 致死原因通气衰竭窒息败血症猝死Davidson AmJDisChild1990 144 153Phibbs Pediatr1991 88 1 预后 呼吸系统 BPD患儿肺功能特征 肺顺应性 肺阻