第十五章内分泌疾病的生物化学诊断.doc

第十五章 内分泌疾病的生物化学诊断 内分泌（endocrine）是指机体通过腺体或特定的细胞，合成具有生物活性的物质并释放入血液循环中，调节各系统、器官、细胞代谢和功能，维持内环境稳定的过程。这类活性物质称激素（hormone）。内分泌系统和神经系统是机体的两个既互相影响又协调的主要调节系统。第一节 概述一、内分泌调控体内的各种激素是在神经系统参与下，通过精细的调节，维持在与机体所处发育阶段及功能状态相适应的水平。其中血液中激素水平通过下丘脑-腺垂体-内分泌腺调节轴进行的多种反馈调节，是最主要的调控机制。该调节系统任何环节异常，都将导致激素水平紊乱，产生相应的内分泌病。一些激素功能和分泌调节上存在一定交叉，这些在内分泌病生物化学诊断中，必须注意。二、激素化学本质与分类激素是内分泌系统传递信息的活性物质。按其化学本质可分作以下几类。1. 肽及蛋白质类 包括下丘脑激素、垂体激素、心肌激素、胃肠激素等。2. 类固醇类 主要是肾上腺皮质激素和性激素。3. 氨基酸衍生物类 甲状腺激素、肾上腺髓质激素等。4. 脂肪酸衍生物类 前列腺素等。三、内分泌疾病常用生物化学检测方法及价值内分泌病常用的生物化学诊断方法主要有以下三类：1.内分泌腺激素调节的特异性生理过程、生物化学标志物检测 如甲状旁腺功能紊乱时血钙的检测。这类方法提供间接证据，可有辅助诊断价值。2. 直接测定体液中某激素或其代谢物水平 可对判断有无某种内分泌病直接提供客观指标，最常应用。3. 动态功能试验 动态功能试验（dynamic function test）指应用前述激素分泌反馈调节轴某环节的特异性刺激物、抑制物，分别测定使用前后相应靶激素水平的动态变化。该类试验对确定内分泌病的病变部位及性质很有价值。4. 其他某些非内分泌组织肿瘤细胞可大量分泌异源性激素（ectopic hormone），产生异源性激素综合征，在内分泌病中占相当比例。但异源性激素分泌，具有不受前述下丘脑-垂体-内分泌腺轴调控，而呈“自主性”分泌的特点。内分泌干扰物（endocrine interaction）又称环境激素，是广泛存在于食物链中的一大类环境污染物。第二节 下丘脑-垂体内分泌功能紊乱的临床生物化学一、下丘脑-垂体内分泌功能及调节（一）垂体分泌的激素垂体组织学上可分做神经垂体和腺垂体, 垂体分泌的激素相应分做神经垂体激素和腺垂体激素，这些激素均为肽或糖蛋白。表15-1 主要的垂体激素及生理作用激 素 名 称主 要 生 理 作 用腺垂体激素生长激素（GH）促肾上腺皮质激素（ACTH）促甲状腺激素（TSH）卵泡刺激素（FSH）黄体生成素（LH）催乳素（PRL）黑色细胞刺激素（MSH）神经垂体激素抗利尿激素（ADH）催产素（OT）促进生长发育促性肾上腺皮质激素合成及释放促进甲状腺激素合成及释放促进卵泡或精子生成促进排卵和黄体生成，刺激孕激素、雄激素分泌刺激乳房发育及泌乳刺激黑色细胞合成黑色素收缩血管，促进集尿管对水的重吸收促进子宫收缩，乳腺泌乳（二）下丘脑激素借助垂体门脉系统，下丘脑分泌释放的调节激素，可直接输送至腺垂体迅速发挥作用。下丘脑调节激素均是多肽。这些调节激素的种类、功能见表15-2。表15-2 下丘脑分泌的主要调节激素激素名称调节的腺垂体激素促甲状腺激素释放激素TRH)促肾上腺皮质激素释放激素(CRH）促性腺激素释放激素(GnRH)生长激素释放激素(GHRH)生长激素抑制激素(GHIH)催乳素释放激素PRH)催乳素释放抑制激素(PRIH)黑色细胞刺激素释放激素(MRH）黑色细胞刺激素释放激素(MRH）TSH（主要）、GH、FSH、PRLACTHFSH、PRLGHGH（主要）、TSH、ACTH、PRLPRLPRLMSHMSH（三）下丘脑-腺垂体激素分泌的调节下丘脑-腺垂体调节激素的分泌调控，主要受其调节的内分泌靶腺释放的激素水平长反馈调节，其中甲状腺激素主要作用于腺垂体，而其他激素则主要影响下丘脑。另一方面，腺垂体释放的激素亦反馈性地调节下丘脑相关调节激素分泌（短反馈）；而下丘脑激素或腺垂体激素，还可超短反馈地影响下丘脑或垂体对自身的合成释放。在上述反馈调节中，除月经周期中排卵期前雌激素水平达高峰时，正反馈地促进GnRH及LH释放外，均为负反馈调节。此外，应激状态、外周感觉神经冲动、情绪异常等，可通过高级中枢神经系统，影响下丘脑-垂体激素的分泌。二、生长激素及胰岛素样生长因子（一）生长激素的化学、作用及分泌调节生长激素（growth hormone, GH；somatotropin, STH）为含191个氨基酸残基、分子量约21.5 kD的单链多肽激素，由腺垂体嗜酸细胞分泌。GH最重要的生理作用是促进骨骺软骨细胞DNA、RNA合成，软骨细胞分裂增殖，蛋白粘多糖合成活跃，骨骺板增厚，身材长高。GH的分泌主要受下丘脑释放的GHRH和GHIH调控。GH的分泌呈脉冲式，并存在明显的昼夜节律，脉冲式分泌期外几无释放。主要在夜间熟睡后约1 h起（睡眠脑电图时相3、4期），有数次较大的脉冲式分泌。（二）生长激素依赖性胰岛素样生长因子生长激素依赖性胰岛素样生长因子（GH-dependent insulin-like growth factor, IGF）即生长调节素（somatomedin, SM）。IGF为一族化学结构与胰岛素相近，有促进生长作用和一定胰岛素样作用的细胞因子。GH的促生长作用需通过IGF-I介导，亦有认为GH的其他作用亦由IGF介导。三、生长激素功能紊乱的生物化学诊断（一）生长激素功能紊乱1. 生长激素缺乏症 生长激素缺乏症（GH deficiency, GHD）又称垂体性侏儒（pituitary dwarfism）。是各种原因导致生长发育期GH分泌不足或功能障碍，产生的儿童及青少年生长发育障碍。按病因可分做：特发性GHD，约占70%。原因不明。大多伴其他垂体激素缺乏症。遗传性GHD。以遗传性单一GH缺乏症多见，。继发性GHD。因下丘脑、垂体后天性病变、损伤或手术切除等所致。GHD突出的临床表现是躯体生长受阻，骨骼发育不全，性器官发育受阻及第二性征缺乏。若未伴发甲状腺功能减退，智力一般正常，有别于呆小症。2. 巨人症及肢端肥大症 巨人症（gigantism）及肢端肥大症（acromegaly）均由GH过度分泌而致。起病于生长发育期为前者，成人起病则为后者，巨人症可发展为肢端肥大症。单纯巨人症以身材异常高大、肌肉发达、性早熟为突出表现。同时存在高基础代谢率、高血糖、尿糖、糖耐量降低等一般实验室检查改变。但生长至最高峰后，各器官功能出现衰老样减退。肢端肥大症者因生长发育已停止，GH的促骨细胞增殖作用表现为骨周生长，产生肢端肥大和特殊面容，全身各脏器肥大。亦有高血糖、糖耐量受损、高血钙、高脂血症等实验室检查改变。病情发展至高峰后，亦转入衰退期。动脉粥样硬化及心衰为主要死因。（二）GH功能紊乱的生物化学诊断1. 血清（浆）GH测定 一般在清晨起床前安静平卧时，从预置的保留式导管采血检测GH作为基础值。不能单凭GH测定做出GH功能紊乱的有关诊断。2. 血清（浆）IGF-l及IGFBP-3测定 由于IGF-l和IGFBP-3的合成均呈GH依赖性，并且血中半寿期长，不会呈脉冲式急剧改变。因此单次检测其血清（浆）浓度可了解一段时间内的GH平均水平。现均推荐以免疫法检测血清（浆）IGF-1或IGFBP-3，作为GH紊乱诊断的首选实验室检查项目。3.动态功能试验 刺激试验用于GHD诊断，抑制试验则供巨人症或肢端肥大症的确诊。（1）运动刺激试验：若运动后GH550 nmol/L（200 ng/L）的峰值。2. 地塞米松抑制试验 地塞米松（dexamethasone, DMT）为人工合成强效GC类药，可对CRH、ACTH分泌产生强大的皮质醇样负反馈抑制作用，进而影响肾上腺皮质分泌GC的功能。表15-6 肾上腺皮质功能紊乱的临床生物化学检查所见检测 肾上腺皮质功能亢进症 肾上腺皮质功能减退症项目 下丘脑垂体性 肾上腺皮质腺瘤 肾上腺皮质腺癌 异源性ACTH综合征 原发性 继发性 尿17-OHCS 中度升高 中度升高 显著升高 显著升高 降低 降低尿17-KS 升高 略升高 显著升高 显著升高 降低 降低血皮质醇或UFC 升高 升高 显著升高 显著升高 降低 降低血浆ACTH 升高 降低 降低 显著升高 升高 降低ACTH兴奋试验 强反应 无或弱反应 无反应 多无反应 无反应 延迟反应DMT抑制试验 无或有反应 无或弱反应 无反应 无反应第五节 性激素紊乱的临床生物化学一、性激素的生理与生物化学（一）性激素的化学、生物合成、运输及代谢（二）性激素的主要生理功能与分泌调节二、性腺功能的生物化学检测（一） 血清（浆）性激素测定（二）性腺内分泌功能的动态试验 在判断性腺内分泌功能紊乱和确定病变部位上，动态功能试验有较大的意义。1GnRH兴奋试验2绒毛膜促性腺素兴奋试验3氯米芬间接兴奋试验 4雌激素-孕激素试验 三、性激素紊乱性疾病的生物化学诊断（一） 性发育异常 指各种原因所致后天性性腺、性器官及第二性征发育异常的统称。包括性早熟、青春期延迟及性幼稚症。（二） 青春期后性功能减退症及继发性闭经青春期后性功能减退症（postadolescent hypogonadism）指男性性成熟后，因各种原因致雄性激素分泌不足产生的症候群。继发性闭经（se