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第四章补体分子 Complement C 内容简介 一 补体概述二 补体及受体的结构三 补体激活途经四 补体的调控五 补体的生物学功能六 补体异常与疾病 第一节概述 1895年Bordet通过免疫溶菌试验发现新鲜血清中存在一种不耐热的成分 可辅助特异性抗体介导的溶菌作用 由于这种成分是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件 故被称为补体 complement C 补体并非单一分子 而是存在于血清 组织液和细胞膜表面的一组经活化后具有酶活性的蛋白质 包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白 故被称为补体系统 目前对各类补体的cDNA已克隆成功 并获部分基因工程产品 一 补体的概念 补体是存在于正常人和动物血清 组织液和细胞膜表面的不耐热的一组经活化后具有酶活性的与免疫有关的蛋白质 包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白 故被称为补体系统 补体与抗体的区别为存在于正常人血清中 不耐热 具酶活性 球蛋白 二 组成 理化性质和命名 一 组成 30多种蛋白质1固有补体成份 C1 C9BDMBLMASP 1MASP 2 C3含量最高 1200mg ml 2 调节蛋白 C1INHC4bpHIC8bpCD59SDAFMCP3 受体 CR1 CR5 C3aR C5aR C1qR 二 理化性质 补体成分均为糖蛋白 多属 球蛋白 少数属 如C1s D因子 及 球蛋白 如C1q C8 多数补体成分 尤其是固有成分 对热不稳定 经56 温育30分钟即灭活 在室温下很快失活 在0 10 条件下活性仅能保持3 4天 因此 用于研究或检测的补体标本须保存于 20 以下 三 补体系统的命名 固有成分 按其被发现的先后分别命名为C1 q r s C2 C9 其他成分以英文大写字母表示 如B因子 D因子 P因子 H因子 MBL等 补体调节蛋白多以其功能命名 如C1抑制物 C4结合蛋白 衰变加速因子等 补体活化后的裂解片段 以该成分的符号后面附加小写英文字母表示 如C3a C3b等 活化的补体在其符号上划一横线表示 灭活的补体片段 在其符号前加英文字母i表示 如iC3b 四 补体的合成 肝细胞和巨噬细胞是补体的主要产生细胞 肝细胞病变可致补体异常如肝坏死 肝硬化 肝癌 重症肝炎等致补体减少 炎症状态时 补体可增高 第二节补体系统的结构 一 补体分子的结构 C1 QRS C1QRSC2679 a链C35 a 链C48 a r 二 补体受体 补体受体是细胞表面的重要膜结构 补体系统激活的级联反应产生的多种生物学效应 诸如调理促吞噬作用 免疫调控作用 粘附作用 清除IC及炎症作用等 都是通过补体受体而介导的 各种补体受体分布不尽相同 但其主要作用是识别配体 传导信号和诱导细胞应答等 第三节补体的激活途经 一 经典途经 Classicalpathway CP 1 激活过程 识别阶段 C1活化活化阶段 C423活化膜攻击阶段 C5 C9活化形成MAC 膜攻击复合体 2 激活条件及特点 1 IC为激活剂 2 Fc 2 C1Q 3 C1 C9均参与 4 体免效应阶段发挥作用 二MBL激活途经 1 特点 病原菌甘露糖为激活剂 无需抗体参与 越过C1直接激活C4C2 在感染早期发挥溶菌作用 2 激活过程 细菌 巨噬细胞 IL16TNFa 肝细胞 MBLCRP C42 C9 见图 三旁路途经 1 特点 LPS为激活剂 BDP因子参与 直接从C3始活化补体 在感染早期发挥效应 2 激活过程 见图 膜攻击复合体 MAC MAC组成 C5678 1分子 C9 12 16MAC效应机制 在胞膜上形成小孔 使得小的可溶性分子 离子以及水分子可自由透过胞膜 但蛋白质之类的大分子却难以从胞浆中逸出 最终导致胞内渗透压降低 细胞溶解 此外 末端补体成分插入胞膜 可能使致死量钙离子被动向胞内弥散 并最终导致细胞死亡 补体三条激活途经比较 CPAPMBL激活物ICLPS病菌甘露糖参与成份C1 C9C3 C9C2 C9C3转化酶C4b2bC3bBbC4b2bC5转化酶C4b2b3bC3bnBbC4b2b3b作用体免效应早期非特异早期非特异 第四节补体激活的调控 一 自身衰变调节某些补体成分的裂解产物极不稳定 易于自行衰变 成为补体激活过程中的一种自控机制 例如C4b C3b及C5b易衰变二 补体调节因子的作用 一 C1抑制物 C1INH C1INH调节的主要方式是 与活化的C1r或C1s结合形成稳定的复合物而导致C1丝氨酸蛋白酶失活 其作用机理是 C1INH通过提供一个酷似C1r和C1s的正常底物的序列为 锈铒 bait 被C1r和C1s裂解暴露出一个活性部位 然后再与C1r或C1s结合形成共价的酯键而发挥抑制作用 二 C4结合蛋白 C4bp C4bp由8个亚单位组成 电镜下观察形似蜘蛛 C4bp以两种方式抑制补体的活化 第一种方式是 通过其与C2竞争C4b 而从C4b2b中取代C2b 并通过其与C4b的结合而阻止剩余的C2同C4b结合 由此抑制C3转化酶的形成 第二种方式是 C4bp作为I因子的一种辅助因子 促进I因子对C4b的裂解 三 促衰变因子 DAF 促衰变因子 decayacceleratingfactor DAF 膜DAF广泛分布于各种血细胞及其他各处的细胞上 包括红细胞 粒细胞 单核细胞 淋巴细胞 T B 等 DAF的生物学活性是可保护宿主细胞免遭补体介导的溶解破坏 其作用机理是 DAF不仅可阻止经典或替代途径C3和C5转化酶的装配 并且可通过诱导催化单位C2a或Bb的快速解离而使已形成的C3 C5转化酶失去稳定性 四 膜辅蛋白 membranecofactorprotein MCP MCP的主要功能是其辅因子活性 即可与C3b或C4b结合而促进I因子对C3b和C4b的裂解灭活 图5 17 从而保护自身宿主细胞免遭补体介导的溶解破坏 五 H因子 H因子的功能包括以下几个方面 1 为I因子的辅助因子 可增加C3b对I因子的敏感性 2 加速C3转化酶的衰变 H因子能将已同C3b结合的B因子或Bb从C3转化酶中逐出 而使之失去酶活性 3 阻止替代途径中初始和放大C3转化酶的形成 六 I因子 I因子的生物学活性是 在C4bp MCP H因子和CR1等辅助因子的协同下 将C4b裂解为C4d和C4c 使C3b裂解出C3f形成C3bi 后者再进一步裂解为C3dg和C3c 由此而控制补体系统的活化 七 CD59 CD59是近年 1989 才发现的一种分子量只有18 20kDa的膜性调节蛋白 其C端借GPI锚固定于细胞表面 CD59分布甚广泛 已证明皮肤 肝 肾 胰 肺 唾腺 神经系统 胎盘以及各种血细胞 红细胞 淋巴细胞 中性粒细胞及血小板 和精子上均有表达 CD59的主要生理功能是防止MAC对同种或自身细胞的溶解破坏 CD59GPI借助穿膜蛋白LAT激活T细胞 1 CD592 LAT3 Merge CD59作用前 CD59作用后 作用机理为 通过其与C7 C8或C9的结合而阻止MAC的组装 当其与C5b 7复合物结合后 可阻止其再与C8结合 当其与C8结合后 则可阻碍结合至MAC上的第1个C9分子的铺展 从而阻止后继C9的结合 而当其与MAC中的C9结合后 又可阻止C9进一步的聚合 其作用与C8bP相似 第五节补体的生物学作用BiologicalfunctionofComplement 一 溶菌 溶细胞 溶病毒作用 G 细菌红细胞 二 调理吞噬作用 C3b是重要调理素 三 炎症介质作用 C3aC4aC5a 趋化 激肽 过敏毒素作用 四 免疫粘附作用 空间干扰 C3b C4bR 五 免疫调节作用 感应阶段 C3b 网络固定抗原增殖分化阶段 C3b BC3bR效应阶段 C3b MQ NKC3bR ADCC 第六节补体异常与疾病 一 补体异常与疾病 一 固有成份遗传缺陷 严重化脓感染 自身免疫病 二 调节蛋白缺陷 C1INH 遗传性血管性水肿HI C3消耗 肾小球肾炎DAFMCP 血管内溶血 血红蛋白尿 三 低补体血症 合成不足 肝病大量丢失 肾病及烧伤消耗过多 免疫复合物病 四 与传染病有关 1 病毒表达MCP模拟蛋白或上调MCP表达量 2 干扰补体与免疫复合物结合 3 利用补体受体作为病毒受体 五 与不孕症相关 胎盘滋养层细胞高表达CD59DAFMCP可保护胎儿免受补体攻击 精子高表达CD59可保护精子免受女性生殖道抗精子抗体及补体的攻击 反之 可致不孕症 六 与肿瘤免疫逃逸有关 CD59DAF 抗补体溶破作用并与肿瘤逃逸信号转导相关 二 干预策略 1 G 菌感染可用抗生素2 补体缺陷者可输注补体及新鲜血浆3 自身免疫病可用免疫抑制剂如激素4 阵发性血红蛋白