（药物分析学专业论文）菲骈吲哚里西丁生物碱化学合成研究.pdf

致谢“3 8 个人简介3 9 中文论著摘要 菲骈吲哚里西丁生物碱化学合成研究 目的 癌症严重危害人类的健康，在全球范围内因癌症而死亡的人数仅次于心脑血 管疾病，排在第二位。药物治疗现在仍然是癌症治疗的重要手段之一，寻找高效 低毒和高特异性的抗癌药物先导化合物是抗癌药物研究的主要方向。 菲骈吲哚罩西丁类生物碱由于其显著的抗癌活性而受到药学研究工作者的广 泛关注。最近的研究结果表明，菲骈吲哚里西丁类生物碱的作用靶点与传统抗肿 瘤药物不同，有希望发展出高效低毒的新型抗癌药物。近年来该类生物碱的研究 主要围绕2 ，3 ，6 ，7 位含氧官能团取代的菲骈吲哚旱希丁类生物碱的合成和活性研 究，取代基主要包括羟基和甲氧基。已报道的构效关系研究表明，菲环结构是维 持活性的必需基团；芳香骨架上含氧取代基的位置及种类对活性有较大影响，1 4 位羟基取代可能影响体内动力学。1 4 位取代基改变对其生物活性的影响未做深入 研究。 作为对该类生物碱抗肿瘤活性构效关系课题研究的一部分，本论文研究主要 探讨1 4 位羟基取代的菲骈吲哚里西丁生物碱的合成方法，为后续讨论1 4 位羟基改 变，及其它官能团取代对活性的影响提供实验基础。论文中以1 4 h y d r o x y t y l o p h o r i n e 为目标化合物，探索1 4 位羟基取代的该类生物碱的合成方法。 方法 以3 ，4 二甲氧基苯甲醛和3 ，4 二甲氧基苯乙酸为起始原料，经过p e r k i n 缩合， 形成了0 【苯基取代的肉桂酸化合物，经金属离子催化的氧化偶联反应合成菲酸衍 生物，经l a h 还原，s w e m 氧化，与脯氨酸甲酯经还原胺化反应得到关键中间体， 再经付克酰基化反应关环，金属氢化物还原生成最终产物。 结果 本实验在文献报道的合成方法的基础上，对1 4 位羟基取代的菲骈吲哚里西丁 2 英文论著摘要 c h e m i c a ls y n t h e s i sr e s e a r c ho fp h e n a n t h r e n e a l k a l o i d s o b j e c t i v e c a n c e ri st h r e a t e n i n gh u m a nh e a l t hs e v e r e l y t h en u m b e ro fp e o p l ew h od i e do f c a n c e rr a n k ss e c o n d ，o n l ya f t e rt h a to fc a r d i o v a s c u l a ra n dc e r e b r o v a s c u l a rd i s e a s e s w o r l d w i d e n o w a d a y s ，c h e m o t h e r a p yi s s t i l lo n eo ft h em o s ti m p o r t a n tm e t h o d so f c u r i n gc a n c e r m o d e ma n t i c a n c e rm e d i c a lr e s e a r c hf o c u s e so nf i n d i n gl e a dc o m p o u n d s 谢t hl l i g he f f i c i e n c y , l o wt o x i c i t ya n dh i 曲s p e c i f i c i t y p h e n a n t h r o i n d o l i z i d i n ea l k a l o i d sh a v ed r e wg r e a ta t t e n t i o no fp h a r m a c i s t sd u et o t h e i rd r a m a t i ca n t i - c a n c e ra c t i v i t y b a s e do nt h er e s u l t so fr e c e n ts t u d i e s ，t h et a r g e t so f p h e n a n t h r o i n d o l i z i d i n ea l k a l o i d sa r ed i f f e r e n tf r o mt h o s eo ft r a d i t i o n a la n t i c a n c e r d r u g s ，w h i c ha r el i k e l yt ob ed e v e l o p e di n t on e wa n t i - c a n c e rd r u g sw i t hh i g he f f i c i e n c y a n dl o wt o x i c i t y i nr e c e n ty e a r s ，r e p o a so fs y n t h e s i so ft h i sk i n do fa l k a l o i d sa r e m a i n l ya b o u tt h es y n t h e s i sa n da c t i v i t i e so fp h e n a n t h r o i n d o l i z i d i n ea l k a l o i d so fw h i c h 2 ，3 ，6a n d7p o s i t i o n sa r es u b s t i t u t e d 丽mh y d r o x y la n dm e t h o x y lf u n c t i o n a lg r o u p s s t u d i e so ns t r u c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i ps h o wt h a tp h e n a n t h r e n er i n gi sn e c e s s a r yf o r t h ea c t i v i t i e s ，t h ep o s i t i o n sa n dt y p e so fs u b s t i t u e n t so nt h ea r o m a t i cs k e l e t o nh a v e g r e a ti m p a c t so nt h ea c t i v i t i e s ，a n dp h a r m a c o k i n e t i cc h a r a c t e r so f 14 一h y d r o x y l s u b s i t i t u t e dd e r i v a t i v e sw i l lb eb e a e r a sp a r to ft h e s t u d i e so nt h ea n t i t u m e ra c t i v i t i e sa n dt h es t r u c t u r e a c t i v i t y r e l a t i o n s h i po ft h i s k i n do fa l k a l o i d s ，t h i sp a p e rm a i n l yi n v e s t i g a t e st h es y n t h e t i c m e t h o do f14 一h y d r o x y ls u b s t i t u t e dp h e n a n t h o i n d o l i z i d i n ea l k a l o i d s ，w h i c hw i l lp r o v i d e m a t e r i a lb a s i sf o r t h ef u t u r es t u d i e so nt h ei m p a c t so nt h ea c t i v i t i e sc a u s e db yc h a n g i n g 14 - h y d r o x y la n do t h e rs u b s t i t u e n t s i nt h i sp a p e r , w ed i s c u s s e dt h es y n t h e t i cm e t h o do f 14 h y d r o x y ls u b s t i t u t e dp h e n a n t h o i n d o l i z i d i n ea l k a l o i d s ，、i t l l14 一h y d r o x y t y l o p h o r i n e a st h et a r g e tc o m p o u n d 3 m e t h o d 0 【一p h e n y lc i r m a m i ca c i dw a so b t a i n e dt h o u g hp e r k i nc o n d e n s a t i o ns t a r t e df r o m 3 , 4 - d i m e t h o x yb e n z a l d e h y d ea n d3 , 4 一d i m e t h o x yp h e n y l a c e t i ca c i d p h e n a n t h r e n ea c i d d e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e db yo x i d a t i o nc o u p l i n gr e a c t i o n 、析t hm e t a li o n sa sc a t a l y s t t h ek e yi n t e r m e d i a t ew a sa c q u i r e dt h r o u g hl a hr e d u c t i o n ，s w e mo x i d a t i o n ，a n dt h e r e d u c t i v ea m i n a t i o n 、航t hl - p r o l i n em e t h y le s t e r t h et a r g e tc o m p o u n dw a so b t a i n e d t h r o u g hp p a - c a t a l y z e dr i n gc l o s i n ga n dl a h r e d u c t i o n r e s u l t b a s e do nt h es y n t h e t i cm e t h o d so ff o r m e rp a p e r s ，w et h o r o u g h l ys t u d i e dt h e s y n t h e t i cp r o c e s s o f14 - h y d r o x y ls u b s t i t u t e dp h e n a n t h r o i n d o l i z i d i n e a l k a l o i d s ， d e s i g n e ds i m p l ea n df e a s i b l em e t h o d st oa d a p tt h en e e d so fm a s s i v ep r o d u c t i o no f d e r i v a t i v e sa n ds t u d i e so fs t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p t o t a ls y n t h e s i so f14 - h y d r o x y t y l o p h o r i n ei sd e s i g n e da n dc o m p l e t e d ，w h i c hw i l l p r o v i d ee x p e r i m e n t a lb a s i sf o rt h ef u t u r es t u d i e so nt h ed e r i v a t i v e so f t h e s ea l k a l o i d s c o n c l u s i o n m e t h o d si nt h i ss t u d yw e r es i m p l ea n df e a s i b l e s k e l e t o no ft h i sl 【i n do fa l k a l o i d s w a so b t a i n d o x i d a t i o nc o u p l i n gr e a c t i o n ，r e d u c t i v ea m i n a t i o na n df r i e d e l - c r a f t s a c y l a t i o ne r e w e r ed i s g u s s e di nt h i sp a p e r k e vw o r d s a n t i t u m o r ；s y n t h e s i so fp h e n a n t h r o i n d o l i z i d i n ea l k a l o i d s ；o x i d a t i o nc o u p l i n g ； f r i e d e l c r a f t sa c y l a t i o n 4 5 论文 菲骈吲哚里西丁生物碱化学合成研究 刖置 癌症严重危害人类的健康，是医学上尚未解决的难题。癌症的死亡率非常高， 在全球范围内，因患癌症而死亡的人数仅次于因患心脑血管疾病而死亡的人数， 排在第二位。药物治疗现在仍然是癌症治疗的重要治疗手段之一，寻找高效低毒 和高特异性的抗癌药物先导化合物是抗癌药物研究的主要方向。 菲骈吲哚里西丁生物碱由于其显著的抗肿瘤活性而受到药学研究工作者的广 泛关注【1 。最近的研究结果表明，菲骈吲哚里希丁类生物碱的作用靶点与传统抗 肿瘤药物不同【2 】，很有希望发展出高效低毒的新型抗癌药物。 由于该类化合物在植物中含量较低，提取分离困难，因此研究该类化合物的 化学合成具有重要意义。另一方面，该类化合物对中枢神经系统也有一定的毒副 作用，这些都限制了该类化合物的进一步应用【3 】。因此通过深入的构效关系研究， 有望开发出高效低毒具有新的药理作用机制的抗肿瘤药物。近年来该类生物碱合 成研究主要为2 ，3 ，6 ，7 位含氧官能团取代的菲骈吲哚里希丁生物碱的合成和活性研 究，取代基主要包括羟基和甲氧基 4 6 】。构效关系研究表明，菲环结构是抗肿瘤 活性的必需基团；芳香骨架上取代基的位置及种类对活性有较大影响，尤其是3 位含氧取代基对活性影响较大；1 4 位羟基取代可以改善体内动力学。1 4 位取代基 改变对其生物活性的影响未做深入研究 4 ，7 】。 本实验室李松涛等合成了系列的该类生物碱吲哚环开环的产物，并对其初步 的构效关系进行报道。虽然大部分开环产物活性低于天然活性生物碱，但其中部 分化合物仍然具有较好的抗肿瘤活性。菲环含氧取代基及9 位侧链变化对其活性 有较大影响 8 】。 作为对该类生物碱抗肿瘤活性构效研究课题的一部分，本论文研究主要探讨 1 4 位羟基取代的该类生物碱的合成方法，为后续讨论1 4 位羟基改变，及其它官 能团取代对活性的影响提供实验基础。我们选定1 4 - h y d r o x y t y l o p h o r i n e 为目标化 6 o m e - - - - - - - - - - - m e o m e o o m eo m e o m e v i i o m e 7 o m e v i i i c b o n 该反应关键中间体是菲环衍生物v i i i ，是通过氟硼酸三乙基氧佯盐和硼氢化 钠催化得到，该步还原反应操作条件苛刻，不便于大量制备衍生物。今年来报道 的该类生物碱的合成，多是先合成菲酸衍生物，再进而设计不同的合成方法。 在文献报道的该类生物碱合成方法的基础上，我们设计了 1 4 一h y d r o x y t y l o h p o r i n e 的合成方法。通过苯乙酸衍生物和苯甲醛衍生物合成肉桂酸 衍生物v ，再通过金属离子催化下的氧化偶联反应合成菲酸衍生物i v ，羧基还 原为羟基化合物i i i ，再氧化为醛i i 后通过还原胺化反应得到关键中间体i ，再依 次经付克酰基化反应、还原后得到1 4 - h y d r o x y t y l o h p o r i n e ( 见s c h e m e l ) 。 二、合成方案 设计合成路线如下：以3 ，4 二甲氧基苯甲醛、3 ，4 二甲氧基苯乙酸为起始原 料，首先经过p e r k i n 缩合，形成了0 【苯基取代的肉桂酸化合物，然后与草酰氯生成 酰氯中间体，再与甲醇反应生成甲酯，增加体系溶解性，经金属离子催化生成菲 酸衍生物，再通过氢化锂铝还原生成醇，由s w e m 氧化生成醛，与脯氨酸甲酯盐酸 盐经过还原胺化反应生成酰胺类化合物，酰胺类化合物通过碱水解生成酸，再经 p p a 关环，金属离子还原生成最终产物。在论文研究过程中，我们尝试把化合物 1 0 中的羧基还原为醇羟基化合物1 3 ，在浓硫酸条件下进行付克烷基化反应合成1 4 位无羟基取代的化合物t y l o h p o r i n e ( 未得到目的物) 。 我们设计的合成路线如下： 8 、 a e t 3 n a c 2 0 ：b ( c o c l ) 2 t h f ；c m e o h ，c h 2 c 1 2 d m f ；d f e c l 3 ，d c m ；e l a h ，t h f f f e c l 3 。d c m ；g l a h ，t h f ；h d m s o d c m ，e t 3 n ；i n a b h 3 c n ，d c m ，m e o h ； j k o h ，h 2 0 e t o h ；k p p a ；i l a h t h f ；m l a h ，t h f s c h e m e2 s y n t h e s i so f14 - h y d r o x y t y i o p h o r i n e 试剂及仪器 材料与方法 i k ah b0 5 0 6c n 型旋转蒸发仪；i k ar hb a s i ck t c 型磁力搅拌加热器；天 9 3 ，4 二甲氧基苯甲醛：上海达瑞精细化学品有限公司；3 , 4 二甲氧基苯乙酸为 工业品；f e c l 3 ：国药试剂化学有限公司；草酰氯：国药试剂化学有限公司；a c 2 0 ： 国药试剂化学有限公司；e t a n - 天津博迪化工有限公司；t h f ：国药试剂化学有 限公司；d m f ：天津康科德科技化工有限公司；c h 2 c 1 2 ：国药试剂化学有限公司； m e o h ：国药试剂化学有限公司；p e ：天津恒兴化工有限公司；e t o a c ：国药试剂 化学有限公司。 二、实验方法 ( 一) 化合物3 的合成 称取化合物12 0g 和化合物22 3g ( 各约1 2 0m m 0 1 ) ，置于5 0 0m l 三颈瓶中， 加入3 0m 1e t a n ，1 0 0m l a c 2 0 ，1 6 0o c 回流搅拌1 4h 。降至室温，加入1 1 0m l 水， 继续回流9 0m i n ，溶液中有大量沉淀生成。将反应体系降至室温，把沉淀滤出， 用适量e t o a c 洗滤饼三次，得到化合物33 0 9 。滤液用c h 2 c 1 2 萃取3 次，减压蒸 干，用少量e t o a c 重结晶，得到4 9 产物。总计得到化合物33 4 9 。产率为8 2 。 1 h - n m r ( 3 0 0 m h z ，c d c l 3 ) j ：3 4 7 ( s ，3 h ) ，3 8 1 ( s ，3 h ) ，3 8 4 ( s ，3 h ) ，3 8 9 ( s ，3 h ) ，6 5 5 ( d ，1 h ，= 1 8h z ) ，6 7 0 ( d ，1 h ，= 1 8n z ) ，6 7 2 ( d ，1 h ，j = 8 5h z ) ，6 8 4 ( d d ，1 h ，j = 8 2 ，1 8h z ) ，6 8 5 ( d d ，1 h ，= 8 5 ，1 8h z ) ，6 9 2 ( d ，1 h ，j = 8 2h z ) ，7 8 6 ( s ，1 h ) ，1 2 4 4 ( s ，1 h ) ( 二) 化合物4 的合成 称取化合物31 0 9 ( 约2 9m m 0 1 ) 置于5 0 0m l 三颈瓶中，加入6 5m l 无水t h f 使其溶解，再加入2m ld m f 。将2 6 d 草酰氯与2 0m l 无水t h f 混合，用滴液 漏斗缓慢滴入反应瓶中。室温搅拌4 小时，减压蒸馏将溶剂蒸干，继续向反应瓶 中加入4 0i i l l 干燥的c h 2 c 1 2 。量取8 m l 吡啶，倒入含有干燥过的4 0i i d 甲醇的滴 液漏斗中，在反应体系处于回流状态下缓慢滴入，回流2 小时，降至室温，继续 搅拌8 小时，向反应瓶中加入适量o 1 m o l 1 的h c l 饱和n a c l 溶液，用c h 2 c 1 2 萃 取3 次，再用饱和n a c l 溶液洗一次，减压蒸干，用c h 3 0 h 重结晶得化合物49 5 l o g ，产率为9 5 。 ( - - - ) 化合物5 的合成 称取化合物46 5g ( 约1 6 8r e t 0 0 1 ) ，置于2 5 0m l 三颈瓶中，加入1 4 0m l c h e c l 2 ，通n 25 m i n 。称取f e c l 39 5g ( 约5 8 9r e t 0 0 1 ) 倒入反应瓶中，室温搅拌4 小时。向反应瓶中加入适量水，转移至分液漏斗中，用0 1m o l l 的h c l 饱和n a c i 溶液萃取4 次，再用饱和n a c l 溶液洗一次，干燥，减压蒸干，用c h 3 0 h 重结晶， 经硅胶柱分离，c h 2 c 1 2 洗脱，得到化合物54 5g ，产率为7 0 。1 h - n m r ( 3 0 0 m h z ， c d c l 3 ) j ：4 0 1 ( s ，3 h ) ，4 0 2 ( s ，3 h ) ，4 0 8 ( s ，3 h ) ，4 1 1 ( s ，3 h ) ，4 1 2 ( s ，3 h ) ，7 2 2 ( s ， 1 n ) ，7 7 0 ( s ，l h ) ，7 7 4 ( s ，1 h ) ，8 3 8 ( s ，1 h ) ，8 6 3 ( s ，1 h ) ( 四) 化合物6 的合成 称取化合物35g ( 约1 4 5m m 0 1 ) ，置于2 5 0m l 三颈瓶中，加入1 2 0m lc h 2 c 1 2 ， 通n 25m i n 。称取f e c l 38 5g ( 约5 0 7m m 0 1 ) 倒入反应瓶中，室温搅拌1 6 小时， 加入4 0m lc h 3 0 h 继续搅拌5m i n ，减压蒸干，再加入少量c h 3 0 h 重结晶，再经 硅胶柱层析，c h 2 c 1 2 c h 3 0 h ( 3 0 ：1 ) 洗脱，得到化合物63 5g ，产率为7 0 。 1 h - n m r ( 3 0 0 m h z ，c d c l 3 ) 6 ：3 9 0 ( s ，3 h ) ，3 9 1 ( s ，a n ) ，4 0 6 ( s ，a n ) ，4 1 1 ( s ，a n ) ， 7 5 5 ( s ，1 h ) ，8 0 0 ( s ，1 n ) ，8 0 3 ( s ，1 n ) ，8 4 2 ( s ，1 h ) ，8 5 5 ( s ，i n ) ，1 2 8 8 ( b r s ，l i d ( 五) 化合物7 的合成 l 、化合物5 合成化合物7 称取氢化锂铝1g ( 约2 6m m 0 1 ) ，置于2 5 0m l 三颈瓶中，加入1 2 0m l 无水 t h f 搅拌，称取化合物52g ( 约5 2m m 0 1 ) 加入反应瓶中。1 1 0o c 回流搅拌2h ， 降至室温继续搅拌8 小时。向反应瓶中加入少量冰块，再加入0 5m o l 1 的h c l 饱 和n a c l 溶液，待溶液成中性，用t h f 萃取3 次。合并t h f 层，用o 5m o l 1 的 h c l 饱和n a c l 溶液萃取2 次，再用饱和n a c l 溶液洗1 次，干燥，减压蒸干，用 c h 3 0 h 重结晶后，再经硅胶柱层析，c h 2 c 1 2 c h a o h ( 2 0 0 ：1 ) 洗脱，得到化合物 71 4g 。产率为8 7 。1 h - n m r ( 3 0 0 m h z ，c d c l 3 ) 6 ：3 9 7 ( s ，3 h ) ，4 0 3 ( s ，a n ) ，4 0 8 ( s ， a n ) ，4 1 0 ( s ，3 h ) ，5 0 5 ( s ，2 h ) ，7 1 0 ( s ，1 h ) ，7 4 7 ( s ，1 n ) ，7 4 8 ( s ，1 h ) ，7 6 8 ( s ，1 h ) ， 7 7 4 ( s ，1 h ) 2 、通过化合物6 合成化合物7 称取氢化锂铝o 4g ( 约1 0r e t 0 0 1 ) ，置于5 0 0m l 三颈瓶中，加入1 2 0m l 无水 t h f , 再称取化合物61 3 4g ( 约4m m 0 1 ) ，将化合物6 放入底部铺满棉花的恒压 滴液漏斗中，滴液漏斗上方加冷凝管，1 1 0o c 回流搅拌4h ，降至室温，加入少量 冰块，再向反应瓶中加入2 0m ln a 2 c 0 3 饱和溶液，过滤，用t h f 冲洗滤饼数次， 再用饱和n a c l 溶液萃取t h f 层1 次，干燥，减压蒸干。再加入少量c h 3 0 h 重结 晶后，再经硅胶柱层析，c h 2 c 1 2 c h 3 0 h ( 2 0 0 ：1 ) 洗脱，得到化合物71g 。产 率为7 5 。 ( 六) 化合物8 的合成 量取2 0 “干燥的c h 2 c 1 2 ，置于1 0 0m l 三颈瓶中( 瓶口接一个恒压滴液漏斗) ， 将三颈瓶置于丙酮干冰浴中，保持7 5o c ，搅拌约5m i n ，滴入1 6m l 草酰氯继续 搅拌5m i n 。向滴液漏斗中加入3m ld m s o ( 1 4r e t o o l 1 ) 和1 5m lc h 2 c 1 2 ，1 5m i n 内滴入三颈瓶中，继续搅拌3 0m i n 。称取化合物71g ( 3 0 4m m 0 1 ) 放入5 0m l 圆 底烧瓶中，再加入1 4m ld m s o 和2 0m lc h 2 c 1 2 使其溶解，转移至恒压滴液漏斗 中，1 5r a i n 内滴入反应体系中，继续搅拌3 0r a i n 。将1 1m 1 三乙胺( 7 1r e t o o l 1 ) 加入滴液漏斗中，1 5m i n 内滴入反应瓶中，继续搅拌2 0m i n 后将反应体系升至室 温，加入适量o 1m o l 1 的h c l 饱和n a c l 溶液，c h 2 c 1 2 萃取3 次，合并c h 2 c 1 2 层，用0 1m o l 1 的h c l 饱和n a c l 溶液洗和饱和n a c l 溶液洗各洗一次，干燥，过 滤，减压蒸干，c h 3 0 h 重结晶，经硅胶柱分离，c h 2 c 1 2 洗脱，得到化合物80 7g 。 产率为7 0 。1 h - n m r ( 3 0 0 m h z ，c d e c l 3 ) 6 ：4 0 6 ( s ，3 h ) ，4 1 0 ( s ，3 h ) ，4 1 2 ( s ，3 h ) ， 4 1 5 ( s ，3 h ) ，7 2 8 ( s ，1 n ) ，7 7 2 ( s ，1 n ) ，7 7 4 ( s ，1 n ) ，8 0 1 ( s ，1 n ) ，8 9 4 ( s ，1 n ) ，1 0 2 3 ( s ， 1 h ) ( 七) 化合物9 的合成 称取脯氨酸甲酯盐酸盐0 7 2 5g ，置于1 0 0m l 干燥的球瓶中，用约2 0m l c h a o h 溶解，再用甲醇钠甲醇溶液将溶液p h 值调至7 左右，搅拌约2r a i n 。称取化合物80 5 g ( 1 5m m 0 1 ) ，用5 0m lc h e c l 2 溶解，转移至球瓶内，继续搅拌5m i n 。准确称取 n a b h 3 c no 3g ( o 0 0 4 5t 0 0 1 ) 加到反应体系中，室温搅拌4 8h 。将反应瓶中的溶 剂蒸干，得黄绿色油状物，加入适量c h 2 c 1 2 使其溶解，再加入适量饱和n a e c 0 3 溶 液，搅拌，调节水层p h 值呈碱性，转移至分液漏斗中，分离有机层，水层再用c h e c l 2 1 2 萃取两次，合并有机层，干燥，过滤，蒸干溶剂，得约0 8g 黄绿色油状物，经硅 胶柱分离，c h 2 c 1 2 洗脱，得化合物90 6g ，产率为6 0 。1 h - n m r ( 3 0 0 m h z ，c d c l 3 ) 6 ：1 8 0 ( m ，2 1 4 ) ，1 9 8 ( m ，1 h ) ，2 1 2 ( m ，1 h ) ，2 1 5 ( m ，1 n ) ，2 8 7 ( m ，1 h ) ，3 2 8 ( m ，1 h ) ， 3 6 2 ( b r d ，1 h ，户1 3 2 h z ) ，3 6 9 ( s ，3 h ) ，4 0 2 ( s ，3 h ) ，4 1 1 ( s ，3 i - ) ，4 1 2 ( s ，3 h ) ，4 1 3 ( s ， 3 h ) ，4 9 7 ( b r d ，1 h ，户1 3 2 h z ) ，7 1 9 ( s ，1 h ) ，7 4 7 ( s ，l h 3 ，7 7 8 ( s ，1 h ) ，7 8 0 ( s ，1 h ) ， 8 1 9 ( s ，1 i - i ) ( 八) 化合物l o 的合成 称取化合物98 0m g ，置于1 0 0m l 球瓶中，用1 5m l 无水乙醇将其溶解，加入 5m ln a o h ( 1t o o l l ) ，将反应体系升温至1 0 0 ，回流6h ，降至室温，将体系 中的乙醇蒸除，然后调节p h 值至6 7 之间，用e t o a c 萃取两次，减压蒸干。经 硅胶柱分离，p e e t o a c ( 3 ：1 ) 洗脱，得化合物1 07 0m g 。产率为8 8 。1 h - n m r ( 3 0 0 m n z ，c d c l 3 ) 6 ：1 9 1 ( m ，2 h ) ，2 3 3 - 2 4 2 ( m ，2 i - i ) ，2 9 9 ( m ，1 1 - ) ，3 3 9 ( m ，1 i - i ) ，3 9 0 ( s ，3 h ) ，3 9 5 ( s ，3 h ) ，4 0 2 ( s ，3 h ) ，4 0 7 ( s ，3 h ) ，4 1 7 ( m ，1 h ) ，4 5 2 ( b r d ，1 h ，户1 2 3 i - i z ) ， 4 9 8 ( b r d ，1 h ，户1 2 3 n z ) ，7 1 2 ( s ，1 x - i ) ，7 5 3 ( s ，1 a ) ，7 6 0 ( s ，2 h ) ，7 6 5 ( s ，1 i - i ) ( 九) 化合物1 1 的合成 称取化合物1 02 2 0m g ，置于1 0 0m l 三颈瓶中，n 2 保护下加入p p a 5m l ，搅 拌直到样品与p p a 充分混合，1 0 5 回流5 小时，将反应体系降至室温，向其中 加入少量k o h ( 1m o l 1 ) 溶液，再加入少量蒸馏水，搅拌，转移至1 0 0m l 烧杯中， 加入固体k o h 调节p h 值至1 0 左右。c h 2 c 1 2 萃取2 次，干燥，过滤，减压蒸干， 得到化合物1 1 直接进行下一步反应。 ( 十) 化合物1 2 的合成 将上一步生成的样品直接置于2 5m 1 三颈瓶中，加入无水t h f1 0m l ，再加入 氢化锂铝5 0m g ( 约1 5r n m 0 1 ) 。室温搅拌1h 后终止反应，加入适量饱和n a 2 c 0 3 ， 继续搅拌待溶液呈碱性，用c h 2 c 1 2 萃取2 次，再用饱和n a c l 溶液洗一次，干燥，过 滤，减压蒸干，经硅胶柱分离，c h 2 c 1 2 c h 3 0 h ( 5 0 ：1 ) 洗脱，得到化合物1 24 0m g 。 总产率为2 0 。1 h - n m r ( 3 0 0 m i - i z ，c d c l 3 ) 6 ：1 8 9 ( m ，1 h ，1 2 一h a ) 1 8 9 ( r n ，1 h ，1 3 一h a ) ， 2 0 5 ( m ，1 h ，1 2 - i - i b ) ，2 2 6 ( m ，1 h ，1 3 a h ) ，2 3 4 ( m ，1 h ，1 1 一h a ) ，2 4 0 ( m ，1 h ，1 3 一i - i b ) ， 3 0 0 ( d ，1 h ，= 1 1 。1 h z ，9 - h a ) ，3 3 6 ( m ，1 h ，1 1 一t - i b ) ，3 3 7 ( d ，1 h ，j 51 1 1 ，9 一h b ) ，4 8 6 ( b r s ，1 h ，1 4 一i - i ) ，5 2 8 ( s ，1 h ，o h ) ，6 0 8 ( s ，1 h ，8 - h ) ，7 3 9 ( s ，1 h ，1 - h ) ，7 5 9 ( s ，1 h ， 1 3 5 一h ) ，7 8 5 ( s ，1h ，4 一h ) ( 十一) 化合物1 3 的合成 称取氢化铝锂7 0m g ( 约2r e t 0 0 1 ) ，化合物1 01 0 0m g ，置于2 5m l 三颈瓶中，加 入1 0m lt h f ，1 1 0o c 回流搅拌4h ，降至室温，加入少量冰块，再向反应瓶中加入 2 0m ln a 2 c 0 3 饱和溶液，过滤，用t h f 萃取滤液数次，再用饱和n a c l 溶液萃取t h f 层1 次，干燥，减压蒸干。再加入少量c h 3 0 h 重结晶，得到化合物1 38 0m g ，产率 为8 0 。1 h - n m r ( 3 0 0 m h z ，c d c l 3 ) 6 ：1 5 7 1 6 7 ( m ，2 h ) 1 7 9 ( m ，l h ) ，1 9 5 ( m ，1 h ) ， 2 3 6 ( m ，1 h ) ，2 8 0 2 8 9 ( m ，2 h ) ，3 4 2 ( d a ，i h ，= 1 0 5 ，2 4h z ) ，3 6 5 ( d ，i h ，= 1 2 6 h z ) ，3 6 8 ( c l d ，i h ，= 1 0 5 ，3 6h e ) ，3 9 6 ( s ，3 1 - i ) ，4 0 0 ( s ，3 h ) ，4 0 2 ( s ，3 h ) ，4 0 4 ( s ， 3 h ) ，4 3 9 ( d ，1 h ，j = 1 2 6 h z ) ，7 1 2 ( s ，1 h ) ，7 4 4 ( s ，1 h ) ，7 5 2 ( s ，1 h ) ，7 7 0 ( s ，1 i - 0 ， 7 7 4 ( s ，1 h ) 结果 本实验在文献报道的合成方法的基础上，对1 4 位羟基取代的菲骈吲哚旱西丁 生物碱的合成工艺进行深入的探索，设计了简便易行的合成方法，以适应大量衍 生物制备和构效关系研究的需要。 设计并完成1 4 h y d r o x y t y l o p h o r i n e 的全合成，为课题组后续对该类生物碱衍生 物的研究提供了实验基础。 讨论 一、肉桂酸衍生物的合成 o m e m e o o m e o m e m e o + c h o e t 3 n ，a c 2 0 c o o h 1 6 0 0 c 1 4 h m e o m e o z o m e 采用苯乙酸和苯甲醛在碱催化下进行的p e r k i n 缩合反应合成肉桂酸衍生物3 ， 因羧基空间阻力影响，主要为顺式构型产物。该反应得到的产物在后处理阶段曾 经采用把反应生成的固体溶于c h 2 c 1 2 ，然后用c h 2 c h 萃取，再用大量饱和n a c i 溶 液洗c h 2 c 1 2 层8 蛰j1 0 次，除去反应中生成的醋酸，最后减压蒸干，e t o a c 重结晶。 1 4 二、9 菲酸衍生物的合成 通过a 苯基取代的肉桂酸衍生物合成9 菲酸常用的方法包括紫外光照下进行 电坏化反应合成菲环，肉桂酸衍生物苯基上引入硝基通过重氮化偶联方法得到菲 环，另外还有通过金属离子催化下自由基氧化偶联反应合成菲环。光化学反应因 受到反应溶剂限制，不适于大量制备化合物，而重氮化偶联反应必需在原料中引 入硝基，也不适合大量衍生物合成。早期氧化偶联反应合成菲环都是在过渡金属 离子，如三氟醋酸铊等催化下进行的，反应成本高且毒性大，2 0 0 8 年l w a n g 等 1 0 】 首次采用三氯化铁催化氧化偶联反应合成菲酸衍生物。在本论文研究中采用三氯 化铁催化氧化偶联方法合成9 菲酸衍生物。 该反应在二氯甲烷中进行，化合物3 在二氯甲烷中溶解性差，混悬在溶液中， 经f e c l 3 催化后产率7 0 。 m e o m e o o m e o m e f e c l 3 - c h 2 c 1 2 c o o h m e o m e o o m e o m e c o o h 考虑到化合物3 的溶解性可能影响反应产率，将化合物3 制成甲酯化合物4 ，再 在相同条件下反应，虽然化合物4 在二氯甲烷中溶解性较好，但最后得到的9 菲酸 衍生物总收率并没有显著提高。 1 5 二爱c 器e o m ec 一吼帅矿一im e 僦i 嚅舛o c h 3 m e o m e o 该反应需要在严格n 2 保护下进行，因为三氯化铁容易被氧化为碱式氯化高 铁，而导致其失去活性，使反应产率降低，副反应增多。同时在全程n 2 的保护下 能使体系产生的h c l 气体不断地排出体系外而使反应向正反应方向进行。在反应 处理的时候加一些含有h c l 的饱和n a c l 溶液，目的是使反应体系中的铁离子能 更好的溶解于水层而达到分离的目的。 三、还原胺化反应合成关键中间体9 9 菲酸衍生物与脯氨酸反应形成关键中间体化合物9 可以通过两种合成方法 进行，脯氨酸甲酯与9 菲酸制成酰胺再经选择性还原酰胺键和成化合物9 ( 方法i ) ， 1 9 8 2 年j e c r a g g 等报道的合成方法就是通过对酰胺的还原得到关键中间体。在 本论文中我们采用还原胺化的方法( 方法i i ) ，通过把羧基转换为醛基经还原胺化 得到中间体9 。 1 6 m e o m e o o m e o m e 。净c 5r = c h 3 7 6r = h 8 醇发生的s w c m 氧化反应【1 l 】，d m s o 先与草酰氯形成亲电性的硫化合物和 游离的氯离子，氯离子再进攻硫j 下离子生成氯硫复合离子，再与醇反应生成新的 硫盐。硫盐与三乙胺发生脱质子作用生成醛。本反应温度控制在7 5 0 c 以下，操作 时先在滴液漏斗中加入d m s o ，然后向三颈瓶中加入草酰氯，搅拌5m i n 后滴加 d m s o ，这样可以避免向滴液漏斗中加入d m s o 时空气中水分破坏草酰氯，从而 1 7 保证加入草酰氯后整个体系是封闭的。本反应要求严格无水，反应中需要的c h 2 c 1 2 和三乙胺需要分别用五氧化二磷和氢化钙进行无水处理。 在醛与脯氨酸甲酯盐酸盐发生的还原胺化反应【1 2 】中，关键在于体系p h 的控 制，碱性过强氰基硼氢化纳主要还原醛成醇，酸性过强是中间体亚胺不能形成， ， 卜 反应无法进行，p h 踯脚条件下形成亚胺中间体，然后经氰基硼氢化钠还原为叔 v 胺。在反应过程中，甲醇甲醇钠溶液调节p h 为7 左右产率较好。最后，化合物 9 在碱性条件下水解得到相应的酸1 0 。 o m eo m e m e o m e o o m e 在实验过程中，我们后来直接使用l 脯氨酸与8 进行还原胺化反应，省去了 碱水解过程