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抗肿瘤药 汕大医学院药理教研室 AntineoplasticDrugs AnticancerDrugs OUTLINE 一 背景Background二 分类Classification三 常见抗肿瘤药物的作用机制Mechanismsofaction四 副作用SideEffects五 耐药性DrugResistance六 用药原则PrincipleofChemotherapy 一 背景 Humanbodycontains5x1013cellsCellscaneitherbe nondividingandterminallydifferentiate continuallyproliferating restbutmayberecruitedintocellcycle Cancerisatermusedfordiseasesinwhichabnormalcellsdivideandgrowthwithoutcontrolandareabletoinvadeothertissues Carcinogensis EvaluationofChemotherapy 1 Cure cancercellsdisappear andnoreturn Usually cureimpliesapersonisdiseasefreeat5years 2 Control stoppingthegrowthand orspreadofcancers3 Palliation whencureandcontrolarenotpossiblethegoalistorelievesymptomscausedbycancer improveQulaityofLive UltimateGoal Destroyallmalignantcellswithoutexcessivedestructionofnormalcells 二 分类 抗代谢物 叶酸 嘧啶 嘌呤类似物等烷化剂 氮芥类 亚硝脲类等抗肿瘤抗生素 丝裂霉素 博来霉素等抗肿瘤植物药 长春碱类 喜树碱类 紫杉醇类等激素 肾上腺皮质激素 雌激素等杂类 铂类配合物和酶等 根据化学结构和来源 分类 1 细胞周期非特异性药物 能杀灭增殖周期各时相的细胞 甚至包括G0期细胞的药物 如烷化剂和抗癌抗生素等 杀伤作用强 呈剂量依赖性 2 细胞周期特异性药物 仅对增殖周期某些时相敏感的药物 抗代谢药物甲氨蝶呤 巯嘌呤 阿糖胞苷等主要作用于S期 长春碱类主要作用于M期 杀伤作用弱 呈时间依赖性 根据药物作用的周期或时相特异性 对细胞增殖动力学的影响 一 两类细胞群1 增殖细胞群 按指数分裂繁殖增殖期细胞数生长比率 GF 总肿瘤细胞数GF大 早期 急性白血病 何杰金病 绒癌 对药物敏感 GF小 晚期 慢性白血病 多实体瘤 对药物敏感 2 非增殖细胞群 药物不敏感 复发根源 5 从抗瘤谱考虑 胃肠腺癌 5 FU CTX HU 丝裂霉素等鳞状上皮癌 博莱霉素 甲氨蝶呤肉瘤 CTX 顺铂 阿霉素 TumorSurvivingcellsViablemassRecoveryoftumorkill doublingtime Untreated1091g 90 1 log 108100mg3 33days99 2 log 10710mg6 66days99 9 3 log 1061mg9 99days99 99 4 log 105100 g13 3days Logkillhypothesis 分类 根据抗肿瘤作用的生化机制1 干扰核酸生物合成的药物机制 1 与代谢物竞争 2 以代谢物类似物参与代谢 抑制DNA合成 2 直接影响DNA结构与功能的药物 烷化剂 丝裂霉素C 博莱霉素等3 干扰转录过程 阻止RNA合成的药物放线菌素D 柔红霉素 阿霉素等4 影响蛋白质合成与功能的药物 1 影响纺锤体功能药 长春碱类 鬼臼毒素 2 干扰核蛋白体功能药 三尖杉碱 3 干扰氨基酸供应药 L 门冬酰氨酶5 影响激素平衡发挥抗癌作用的药物肾上腺皮质激素 雄性激素 雌激素 三 常用的抗肿瘤药及作用机制 一 影响核酸生物合成的药物常用药 MTX 6 MP 5 FU Arac等原理 化学结构与叶酸 嘌呤 嘧啶 核苷酸相似 1 竞争与酶结合 2 以代谢物类似物参与代谢结果 抑DNA RNA与蛋白质合成 共性 作用于S期 周期特异药物 1 起效慢2 大多数对白血病有效 5 FU除外 3 长期应用可产生耐药性4 选择性不高 不良反应常见 MTX Folicacid 甲氨蝶呤 Methotrexate MTX 适应症 白血病 绒癌 机理 不良反应 口腔 胃肠道粘膜损害 骨髓抑制 肝肾损害 脱发 皮炎 致畸 抑制二氢叶酸还原酶 5 氟尿嘧啶 5 fluorouracil 5 FU 机理 5 FU5F dUMP脱氧尿苷酸 dUMP 脱氧胸苷酸 dTMP 适应症 较广1 绒癌 与放线菌素D并列首选2 胃肠道癌 如食管 胃 肠 胰腺 肝癌 3 头颈部癌 卵巢癌 膀胱癌 甲状腺癌 甲基化 抑制dTMP合成酶 6 巯基嘌呤 6 mercaptopurine 6 MP 机制 肌苷酸6 MP 硫代肌苷酸肌苷酸腺苷酸及鸟苷酸适应症 1 急淋 对儿童病人的疗效较佳 用于维持治疗急粒 慢粒 单核粒2 绒癌 疗效不如5 FU MTX3 免疫抑制 硫唑嘌呤较6 MP 前者代谢产物 更强 较持久 多用 嘌呤核苷酸互变抑制 羟基脲 hydroxyurea HU 机制 抑制核苷酸还原酶胞苷酸脱氧胞苷酸适应症 1 慢粒 疗效不亚于白消安 二药无交叉耐药性 治后生存达50 以上2 黑色素瘤 阿糖胞苷 cytarabin AraC 机制 1 AraC 阿糖胞苷二 三磷酸 抑制DNA多聚酶2 掺入DNA 抑制DNA复制适应症 急粒 急单 单用缓解率28 二 直接影响DNA结构与功能的药物 烷化剂铂类配合物抗生素拓扑异构酶抑制剂 AlkylatingAgents CovalentDNAbindingdrugs ThefirstclassofchemotherapyagentsusedTheystoptumourgrowthbycross linkingguaninenucleobasesinDNAdouble helixstrandsThismakesthestrandsunabletouncoilandseparatenoncellcyclespecificdrugs ActivityoccurswhenthecelltriestoreplicateandtheDNAcannotseparate Bloodcellsareverysensitive responsivetothisactivity MaineffectisonDNAsynthesiswithmostcytotoxicitytorapidlyproliferatingcellsAlkylatingagentsarealsomutagenicandcarcinogenic DNACrossLinkage 机制 活泼基团 CH2 CH2 或N CH2 与DNA RNA或蛋白质中的NH2 SH OH COOH或磷酸起作用而取代H 烷化反应 特性 1 周期非特异药物2 广谱缺点 选择性低 毒性大 对骨髓 胃肠 生殖系统 肝肾产生毒性 致畸 氮芥 nitrogenmustard 特点 1 起效快 iv3min内起效 速效 2 短 数min被破坏 但作用效果持久 高效 适应症 1 恶性淋巴瘤 淋巴肉瘤 何杰金氏病 尤其是纵隔受压迫者2 半身化疗 鼻咽癌 肺癌不良反应 常见 明显 见上 此外 iv不能漏出皮下 可致坏死 环磷酰胺 Cyclosphosphamide CTX 机制 CTX 磷酰胺氮芥 与DNA交联特点 1 抗瘤谱广2 化疗指数较多种烷化剂大3 大剂量冲击或中剂量间歇给药优于小量持续给药 适应症 几乎什么瘤都用 1 恶性淋巴瘤类 淋巴肉瘤 何杰金氏病 网织细胞瘤 有效50 90 2 卵巢癌 44 乳腺癌 32 多发性骨髓瘤 29 精原细胞瘤 40 3 急性淋巴性白血病4 治疗自身免疫性疾病 不良反应 1 骨髓抑制2 脱发较其他烷化剂大 30 60 3 出血性膀胱炎 白消安 Busulfan 马利兰 Myleran 机制 对粒细胞膜通透性较强 小剂量即抑制粒细胞生成适应症 慢粒首选 慢粒急性病变无效不良反应 骨髓抑制 久用致闭经或睾丸萎缩 PlatinumCompound铂类物质 CisplatinCarboplatinOxaliplatin CovalentlybindtonucleophilicsitesonDNA 奥沙利铂 Cisplatin 顺铂 作用机制 与DNA单链 或双链 的碱基形成交叉联结 破坏DNA结构与功能 适应症 1 睾丸癌 长春碱 博莱霉素 80 完全缓解 部份治愈2 食道癌 平阳 长春新碱 有效70 3 肺癌 鼻咽癌 淋巴瘤 膀胱癌有效不良反应 顺铂 主要是肾毒性 骨髓抑制 胃肠反应 听力 周围神经炎卡铂 毒性较低 骨髓抑制 破坏DNA的抗生素类丝裂霉素 Mitomycin 机理 与DNA的双链交叉联结 抑制DNA复制或使其断裂 为周期非特异药物适应症 抗瘤谱广 乳癌 胃癌结 直肠癌 胰癌胆道癌 慢粒 恶性淋巴瘤不良反应 除常见的毒性外 持久骨髓抑制 还可引起下述毒性 1 心脏毒性 突发心衰 2 间质性肺炎 3 漏出血管外可致坏死 4 肾毒性 博莱霉素 Bleomycin 机理 能与铜或铁离子络合 使氧分子转成氧自由基 使DNA单链断裂 阻止DNA复制适应症 1 鳞状上皮癌 食道 首选 头颈 阴茎 外阴 宫颈癌2 睾丸癌 不良反应 间质性肺炎或肺纤维化 拓扑异构酶抑制剂喜树碱 Camptothecine 羟喜树碱 hydroxycamptothecin 机制 抑制TOPO 适应症 细胞周期非特异性药物不良反应 CPT不良反应较大 HCPT毒性反应较小 泌尿道刺激症状 消化道反应 骨髓抑制 脱发 三 干扰转录过程阻止RNA合成的药物 嵌入DNA碱基间 阻止RNA合成放线菌素D Dactinomycin 机制 嵌入DNA双螺旋鸟嘌呤与胞嘧啶之间 抑制RNA多聚酶 mRNA合成 适应症 抗瘤谱窄 1 绒癌 恶性葡萄胎 50 70 2 肾母细胞瘤 手术 放疗 本药 治好80 3 恶性淋巴瘤 横纹肌肉瘤 神经母细胞瘤不良反应 胃肠反应 骨髓抑制 脱发 皮炎 畸胎等 多柔比星 阿霉素 Doxorubicin ADM 药理作用 嵌入DNA之间 mRNA生成和DNA复制适应症 抗瘤谱广 疗效高乳癌 31 43 肺癌 12 36 骨肉瘤 30 何杰金氏病 胃癌 肝癌 膀肮癌 肉瘤 不良反应 除抗癌药常见毒性外 最严重毒性反应为心肌退行性病变和心肌间质水肿 四 抑制蛋白质合成与功能的药 微管蛋白活性抑制药 长春碱类药物 长春碱 vinblastin VLB 长春新碱 vincristin VCR 机制 与纺锤丝微管蛋白结合 微管变性 纺锤丝不能形成细胞周期特异性药物 作用于M期 有丝分裂停止于中期 长春花 适应症 VLB 急白 淋巴瘤 绒癌VCR 急淋 诱导剂 恶性淋巴瘤 20 乳癌 20 肺癌不良反应 VLB 骨髓抑制 脱发 胃肠道反应VCR 骨髓抑制不明显 外周神经炎明显 紫杉醇类 paclitaxel taxol 机制 促进微管聚合 并抑制其解聚 使纺锤体失去正常功能 细胞有丝分裂停止 适应症 卵巢癌 乳腺癌 肺癌 食管癌 大肠癌 黑色素瘤 头颈部癌 淋巴瘤 脑瘤不良反应 骨髓抑制 神经毒性 心脏毒性 过敏反应 干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉生物碱类 影响氨基酸供应的药物L 门冬酰胺酶 五 调节体内激素平衡的药物 雌激素 前列腺癌雄激素 晚期乳腺癌糖皮质激素 急 慢性淋巴细胞白血病 常与其他抗恶性肿瘤药合用 六 其他 三氧化二砷 我国学者首次应用于急性早幼粒细胞白血病 对多数其他肿瘤 包括实体瘤 也有抑制作用 剧毒药 应在医生指导下使用 Anti angiogenesis VEGFTargetedTherapy CanWeCureCancerWithChemotherapy ToxicsideeffectslimitdoseCancercellsshowdrugresistance innatedrugresistance oracquiredresistanceduringtreatment 四 副作用 近期毒性常见毒性反应 出现较早 发生于增殖迅速的组织骨髓抑制 血细胞寿命越短 越容易减少 白细胞 血小板 红细胞消化道反应 恶心 呕吐脱发 戴冰帽特有毒性反应 较晚 长期大量用药 累及心 肾 肝等重要脏器心脏毒性 多柔比星呼吸系统毒性 博来霉素肝脏毒性 L 门冬酰胺酶 放线菌素 环磷酰胺肾和膀胱 环磷酰胺 顺铂神经毒性 长春新碱 顺铂 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶变态反应 多肽类或蛋白质 L 门冬酰胺酶 博来霉素 继发肿瘤 化疗药物有致突变和致癌的慢性毒性反应尤其是烷化剂不育和致畸影响生殖细胞的产生和内分泌功能 远期毒性 长期生存患者 五 耐药性DrugResistance 天然耐药性获得耐药性 多药耐药性 P gp 肿瘤细胞内活性药物减少 摄取减少 灭活降低 外排增加等 受体或靶酶改变代谢途径改变DNA修复增加等 EXTRACELLULARINTRACELLULAR ATP MDR1ATP Drug Drug PlasmaMembrane DrugResistance 六 应用抗肿瘤药物的原则 目的 1 抗瘤效果2 耐药瘤株产生3 药物毒副作用 原则 1 根据细胞增殖动力学规律考虑联合用药招募作用 即设计细胞周期非特异和特异性药物序贯应用 驱动更多G0期细胞进入增殖周期 以增加肿瘤细胞杀灭数量 实体瘤 G0期细胞多 先用周期非特异