抗肿瘤药 第一节生物烷化剂ppt课件.ppt

第七章抗肿瘤药 AntineoplasticAgents Cancer newgrowthoftissueresultingfromacontinuousproliferationofabnormalcellsthathavetheabilitytoinvadeanddestroyothertissues 癌 岩 癌者 上高下深 岩穴之状 颗颗累累 毒根深臧 穿孔透里 乳癌 其疮型嵌凹如岩 Cancer Cancer whichmayarisefromanytypeofcellandinanybodytissue isnotasinglediseasebutalargenumberofdiseases classifiedaccordingtothetissueandtypeofcelloforigin 癌 恶性肿瘤 严重威胁人类健康的常见病和多发病死亡率第二位仅次于心脑血管疾病 肿瘤的治疗方法 手术治疗 化学治疗 放射治疗 综合治疗 中医治疗 西医治疗 肿瘤治疗 Chemotherapeuticcure ispossibleinahighpercentage uterinecancer acuteleukemia especiallyinchildren Hodgkin sdiseaseanddiffuselarge celllymphoma testicularcarcinoma ovariancarcinoma small cellcarcinomaofthelung andseveralofthecancersofchildrenareexamples 抗肿瘤药简介 始自四十年代氮芥 现化学治疗已经有很大进展联合化疗和综合化疗的阶段 治愈病人 明显地延长病人的生命 基础研究推动药物的发展 对肿瘤特性的研究进展分子生物学 细胞生物学的研究 为药物提供了新的方向和新的作用靶点细胞增殖动力学的研究细胞周期中不同时期对药物敏感性不同 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据 抗肿瘤药分类 靶点 作用于DNA烷化剂代谢物作用于有丝分裂过程某些天然活性成分 抗肿瘤药分类 作用原理和来源 烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物 第一节生物烷化剂 BioalkylatingAgents 生物烷化剂的定义 在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物进而与生物大分子中含有丰富电子的基团 如DNA RNA或某些重要的酶类 如氨基 巯基 羟基 羧基 磷酸基等 发生共价结合 使其丧失活性 毒副反应 属于细胞毒类药物对增生较快的正常细胞 同样产生抑制作用如骨髓细胞 肠上皮细胞 毛发细胞和生殖细胞如骨髓细胞 肠上皮细胞 毛发细胞和生殖细胞恶心呕吐骨髓抑制脱发等 烷化剂分类 化学结构 氮芥类 乙撑亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类 肼类 盐酸氮芥 ChlormethineHydrochloride 结构和化学名 N 甲基 N 2 氯乙基 2 氯乙胺盐酸盐 N Methyl N 2 chloroethyl 2 chloroethylaminehydrochloride 发现 化学武器 发现 芥子气 来源于芥子气第一次世界大战期间作为毒气烷化剂毒剂发现芥子气对淋巴癌有治疗作用由于对人的毒性太大 不可能作为药用 结构特点 烷基化部分 双 氯乙氨基 载体部分 本品为甲基 载体部分 脂肪氮芥载体部分为脂肪烃基改善药代动力学性质在体内的吸收 分布等 脂肪氮芥 氮原子碱性较强游离状态和生理pH时 使 氯原子离去生成乙撑亚胺离子成为亲电性的强烷化剂极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用 SN2亲核取代 脂肪氮芥的烷基化历程 双分子亲核取代反应 SN2 反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度属强烷化剂对肿瘤细胞的杀伤能力较大 抗瘤谱较广选择性比较差 毒性比较大 作用机理 稳定性 水溶液中很不稳定氮芥在pH7以上的水溶液将分解而失活 水溶液pH为3 5 注射剂的pH必须保持在3 0 5 0 缺点 只对淋巴瘤有效对其它肿瘤如肺癌 肝癌 胃癌等无效不能口服选择性差毒性大 特别是对造血器官 结构改造 先导化合物 氮芥 降低毒性减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 同时 也降低了氮芥的抗瘤活性 氮芥类药物的合成通法 Route1 Route2 环磷酰胺 Cyclophosphamide 癌得星 Endoxan Cytoxan 结构和化学名 N N 双 氯乙基 N 3 羟丙基 磷酰二胺内酯一水合物 N N bis chloroethyl N O propylenephosphoricacidesterdiamidehydrate 1 2 3 4 结构特点 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 发现 增加选择性的前药 在肿瘤组织中 磷酰胺酶的活性高于正常组织 含磷酰氨基的前体药物在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 发现 降低毒性 吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低 氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力 使毒性降低 4 羟基环磷酰胺 体内代谢 作用机理 肝 正常组织 酶 开环的醛基化合物 无毒 强烷化剂 丙烯醛 正常组织 醛脱氢酶 羧酸磷酰胺 无毒 肿瘤细胞非酶途径 磷酸氮芥 水解 去甲氮芥 膀胱毒性 作用机理图 选择性 在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物 肿瘤组织缺乏正常组织所具有的酶 选择性 具较强的烷基化能力游离羟基在生理pH条件下解离成氧负离子负离子的电荷分散在磷酰胺的二个氧原子上降低磷酰基对氮原子的吸电子作用 稳定性 水溶液 2 在pH4 0 6 0时 磷酰胺基不稳定 失去生物烷化作用加热时更易分解 抗瘤谱 用于恶性淋巴瘤 急性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤 肺癌 神经母细胞瘤等 对乳腺癌 卵巢癌 鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小一些病人观察到有膀胱毒性可能与代谢产物丙烯醛有关 Cyclophosphamide的合成 油状物 难分离 类似药物 异环磷酰胺曲磷胺 塞替派 Thiotepa 发现 脂肪氮芥类药物都是通过转变为乙撑亚胺活性中间体而发挥作用合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物N上引入吸电子基 降低毒副作用 作用机理 结构中氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤 鸟嘌呤的3 N 7 N进行烷基化生成Thiotepa DNA烷基化产物 作用机理 替派的前药 对酸不稳定 须静脉注射 在肝中被P450转化为替派起作用 临床用途 治疗卵巢癌 乳腺癌 膀胱癌和消化道癌是治疗膀胱癌的首选药物直接注射入膀胱 卡莫司汀 Carmustine 结构和化学命名 1 3 双 氯乙基 1 亚硝基脲 1 2 3 作用机制 DNA烷基化 Carmustine 作用特点 氯乙基有较强的亲脂性 易通过血脑屏障进入脑脊液 适用于脑瘤 转移性脑瘤 中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤 主要副作用为迟发性骨髓抑制 顺铂 Cisplatin Z 二氨二氯铂 cis Diaminedichloroplatinium II 结构和化学名 发现 B Rosenberg物理学家1961 发现 1969年首次报道顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视 发现 铂 铑 钌 锗 锡等的化合物具有抗肿瘤活性以铂的配合物引起极大重视对金属化合物的研究成为抗肿瘤药物研究中较为活跃的领域之一 稳定性 室温 Cisplatin在室温条件下 对光和空气不敏感 可长期贮存 稳定性 反式体 加热至170 时即转化为反式溶解度降低 颜色发生变化 至270 熔融 分解成金属铂 稳定性 水溶液 水溶液不稳定 能逐渐水解和转化为反式 生成水合物 稳定性 水溶液 水解成低聚物无抗肿瘤活性且有剧毒 低聚物在0 9 氯化钠溶液中不稳定可迅速完全转化为Cisplatin临床上不会导致中毒危险 制剂 通过静脉注射给药供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉用前配成溶液pH在3 5 5 5间 作用机理 使肿瘤细胞DNA复制停止 阻碍细胞分裂进入体内后 Cisplatin可扩散通过带电的细胞膜 在Cl 离子浓度较高的条件下较稳定进入细胞后 由于细胞Cl 浓度低 药物水解为阳离子的水合物 再解离生成羟基络合物 作用机理 扰乱DNA的正常双螺旋结构使局部变性失活丧失复制能力 反式铂配合物无此作用 临床作用 用于治疗膀胱癌 前列腺癌 肺癌 头颈部癌 乳腺癌 恶性淋巴癌和白血病等治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物有协同作用与甲氨蝶呤 环磷酰胺等 无交叉耐药性 并有免疫抑制作用 不足之处 水溶性差 且仅能注射给药 缓解期短有严重的肾脏 胃肠道毒性 耳毒性及神经毒性 耐药性长期使用会产生 研究方向 寻找高效低毒的药物 研