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第三章化学致癌作用 第一节化学致癌物的分类第二节化学致癌的机制第三节化学致癌过程第四节阻断化学致癌过程的途径第五节癌基因与抑癌基因 第一节化学致癌物的分类 一 按化学性质分类 第一节化学致癌物的分类 二 按作用机制分类 直接致癌物directcarcinogen 间接致癌物indirectcarcinogen 促癌物promotorofcarcinoma 遗传毒性致癌物genotoxiccarcinogen 非遗传毒性致癌物nongenotoxiccarcinogen 第一节化学致癌物的分类 三 按确证致癌活性分类 确证的人类致癌物 动物致癌物 可疑致癌物 非致癌物 第二节化学致癌的机制 一 致癌物与生物大分子的作用 第二节化学致癌的机制 1 DNA加合物的形成2 蛋白质加合物的形成3 DNA 蛋白质交联4 DNA DNA交联5 癌基因激活与抑癌基因失活 一 致癌物与生物大分子的作用 第二节化学致癌的机制 二 细胞凋亡与化学致癌1 细胞凋亡的概念细胞死亡方式 细胞凋亡和细胞坏死细胞坏死 cellnecrosis是指由于某些外界因素 如 局部贫血 持续高热 物理与化学性损伤和异体生物等 的作用 造成细胞膨胀 胞膜破裂及内容物外溢 最终导致细胞崩解死亡 第二节化学致癌的机制 细胞凋亡 cellapoptosis是指在一定的生理或病理条件下 遵循自身的程序 通过内部机制的启动 主要通过核酸内切酶的激活 自己结束其生命过程 最终细胞从群体脱离或裂解为若干凋亡小体 apoptosisbodies 而被其他细胞吞噬 第二节化学致癌的机制 二 细胞凋亡与化学致癌 2 细胞凋亡的基因调控控制细胞凋亡的基因 分为促进细胞凋亡的基因和抑制细胞凋亡的基因促进细胞凋亡的基因又叫死亡基因或自杀基因可分为 第二节化学致癌的机制 增殖抑制基因 proliferation suppressinggene如 p53 RB WT 1 细胞调亡促进基因 apoptosis promotinggene如 Bax 1CE TRPM 2 SGP 2 c rel抑制细胞凋亡的基因可分为 增殖促进基因 proliferation promotinggene如 c myc c abl ras src 细胞调亡抑制基因 apoptosis suppressinggene如 Bcl 2 E1B LMW5 HL c kit Bel x 第二节化学致癌的机制 3 细胞凋亡与肿瘤发生的关系在正常情况下 细胞的增殖和死亡处于动态平衡状态 如果在某因素的作用下 细胞只有增殖而无死亡 或增殖速度太快 调亡速度太慢 就会导致细胞群体的增殖速度和调亡速度失去平衡 结果会导致肿瘤的发生 二 细胞凋亡与化学致癌 第二节化学致癌的机制 三 化学致癌的非遗传机制1 化学致癌物的外遗传机制 是通过对转录与翻译改变基因的表达而起作用 而对DNA的初级序列没有影响非遗传因子 如免疫抑制剂 石棉 激素苯巴比妥 促癌剂 第二节化学致癌的机制 三 化学致癌的非遗传机制 2 化学致癌外遗传机制的主要证据 肿瘤的形成与细胞的分化和增生有关 肿瘤的癌性状态有时候是可逆的 致癌作用可由非诱变剂引起 并非所有致癌物都是致突变物 致癌作用与DNA甲基化的改变有关 体外细胞转化的频率很高 第二节化学致癌的机制 3 非遗传毒物致癌作用的途径 直接作用 是指直接刺激细胞分裂的作用 例如某些激素类有丝分裂剂 间接作用 是指某些非遗传毒性致癌物 虽然没有直接刺激细胞分裂增殖的作用 但有明显的细胞毒性 引起细胞变性坏死 机体细胞再生 从而间接刺激细胞的增殖 最终导致细胞恶变及癌变 三 化学致癌的非遗传机制 第二节化学致癌的机制 4 直接作用非遗传毒性致癌物体内许多激素都是有丝分裂剂 如调节甲状腺 肾上腺 胰腺 乳腺 性腺 卵巢 子宫和肝脏等器官的细胞增殖和功能的各种激素 它们通过细胞内相应的受体刺激细胞分裂 三 化学致癌的非遗传机制 第二节化学致癌的机制 有丝分裂剂主要通过以下途径促进有丝分裂 与胞膜或胞质中的受体结合后 或者通过第二信使 或者直接与基因转录调节序列结合 影响生长调节基因的表达 改变DNA的甲基化水平而影响基因的表达 影响表达产物的降解 激活蛋白酶C而抑制细胞间的连接通讯 使具有潜在分裂能力的转化细胞不受周围正常细胞的调节 从而获得自主增殖的环境 第二节化学致癌的机制 如果体内某种刺激细胞分裂的激素水平异常升高 就可能通过上述机制使其靶细胞转化成癌细胞的可能性增高如 雄激素和雌激素促甲状腺生成素六氯环已烷和苯巴比妥促癌剂巴豆油和佛波酯 第二节化学致癌的机制 5 间接作用非遗传毒性致癌物细胞毒性致癌剂 四氯化碳 二氯甲烷 三氯乙烷 三氯乙烯 四氯二苯二氧化物 多氟二苯 抗组织胺药美舍吡伦 过氧化氢体增殖剂等 三 化学致癌的非遗传机制 第三节化学致癌过程 第三节化学致癌过程 一 是多因素 多基因参与的多阶段过程1 多个基因参与致癌过程 前癌基因如ras第12 13 16 117和146密码出现点突变 肿瘤抑制基因 与细胞凋亡有关的基因 肿瘤易感基因 第三节化学致癌过程 一 是多因素 多基因参与的多阶段过程 2 不同器官 不同组织以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的如 K rasc erbB 2HST150 食管癌INT215 乳腺癌p53AFB1 第三节化学致癌过程 3 多种环境致癌物 致癌因子或条件协同作用4 个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响着色性干皮病家族多发性肠道息肉视网膜母细胞瘤 一 是多因素 多基因参与的多阶段过程 第三节化学致癌过程 二 细胞增殖与致癌过程细胞周期 G1SG2M即 DNA合成期 S期 与有丝分裂期 M期 M期与S期之间一些生长控制点 G1 G2 用以调节细胞大小 数目及监控细胞对细胞外环境的营养供给及生长信号的传递 G1 G2的存在保证子细胞内的一些活动真正完成以后进入另一个细胞周期 这些控制点又可称细胞周期的关卡 细胞周期的基因调控 第三节化学致癌过程 二 细胞增殖与致癌过程细胞增殖 CP 可通过多种途径影响致癌过程 从启动 促癌 发展以及转移各个过程 往往都有CP参与 第三节化学致癌过程 三 细胞凋亡与致癌过程细胞凋亡调控的失调亦是导致肿瘤形成的一个重要条件 细胞恶性转化是由于细胞增殖与 或细胞凋亡调控功能失调所致 第三节化学致癌过程 四 DNA修复与致癌过程损伤 突变模式损伤 修复 突变模式 第四节阻断化学致癌过程的途径 一 控制致癌物的接触吸烟与肺癌吸烟与口腔癌 食道癌 膀胱肿瘤和胰腺癌 第四节阻断化学致癌过程的途径 二 高危人群的检出与保护二个难点 高危人群如何确定确定的高危人群如何保护 第四节阻断化学致癌过程的途径 有下列情况者 有可能属于高危人群 常染色体显性遗传肿瘤家族成员 常有高度肿瘤好发倾向的疾病 有某些染色体异常的个体 I相酶活性特别高或II相酶活性特别低 抗氧化损伤能力特别低 有修复缺陷的个体 高癌家族成员 与致癌物有大量接触的个体 第四节阻断化学致癌过程的途径 三 化学预防 第四节阻断化学致癌过程的途径 三 化学预防 阻止摄入 降低吸收量 阻止体内生成 致癌物细胞外灭活 阻断致癌物对靶分子的作用 调节基因的表达与DNA修复功能 第五节癌基因与抑癌基因 一 癌基因1 细胞原癌基因某些正常的细胞基因是化学致癌的靶基因 称作原癌基因特点 是一类调控细胞生长分化的基因组 一般处于静止状态 没有严格的种属特征和组织特异性 第五节癌基因与抑癌基因 一 癌基因2 原癌基因的功能与分类细胞信号传导系统 膜外信号分子的原癌基因 膜上的受体型原癌基因 胞浆内信号传导的原癌基因 核内与转录有关的原癌基因 表原癌基因的功能分类癌基因蛋白产物功能活化机制肿瘤类型1 生长因子类HST成纤维细胞生长DNA转染胃癌因子家族成员Int2成纤维细胞生长插入突变乳腺癌 因子家族成员胃癌KS3成纤维细胞生长DNA转染卡波西肉瘤因子家族成员Int 1类成纤维细胞前生病毒插入乳腺癌长因子家族成员v sis血小板衍生生长猴肉瘤病毒神经胶质因子 链纤维肉瘤 续表原癌基因的功能分类癌基因蛋白产物功能活化机制肿瘤类型2 生长因子受体类EGFR生长因子受体扩增神经胶质瘤 erbB her表皮生长因子受体 鳞状上皮癌 转化生长因子a受体成胶质细胞瘤erbB2 neu her 2表皮生长因子受体扩增乳腺癌 卵巢癌 胃癌v fms突变的集落刺激因子 1受体肉瘤v kit干细胞因子受体肉瘤v ros酪氨酸激酶Orphan受体肉瘤TRK酪氨酸激酶神经生长因子受体重排结肠癌NEU酪氨酸蛋白激酶点突变 扩增神经母细胞瘤 乳腺癌 续表原癌基因的功能分类癌基因蛋白产物功能活化机制肿瘤类型3 细胞内信号传导分子类v yes酪氨酸蛋白激酶禽Y73病毒肉瘤v fes酪氨酸蛋白激酶禽Fujinami病毒肉瘤Ha rasGTP结合 GTP酶蛋白点突变膀胱癌等Ki rasGTP结合 GTP酶蛋白点突变直肠 肺 胰腺癌 急性粒细胞性白血病N rasGTP结合 GTP酶蛋白点突变黑色素瘤GspGas突变激活点突变甲状腺癌GipGia突变激活点突变卵巢 肾上腺癌Bcl 2细胞膜信号传递抗凋亡因子染色体易位B淋巴细胞瘤Pim 1丝氨酸 苏氨酸激酶 通路讯号插入突变T淋巴细胞癌v raf丝氨酸 苏氨酸激酶逆转录病毒同源性肉瘤 续表原癌基因的功能分类癌基因蛋白产物功能活化机制肿瘤类型4 转录因子类 核蛋白家族 ErbA甲状腺素受体突变体逆转录病毒同源成红细胞增多症v myb转录因子 序列特异逆转录病毒同源成髓细胞白血病性DNA结合蛋白N MYK转录因子 序列特异基因扩增神经母细胞瘤 性DNA结合蛋白小细胞肺癌v fos与jun形成AP 1转录因子逆转录病毒同源骨肉瘤v jun与fos形成AP 1转录因子逆转录病毒同源骨肉瘤v ski转录因子逆转录病毒同源癌v relNF KB突变体 逆转录病毒同源淋巴白血病DNA结合蛋白v ets转录因子 DNA结合蛋白逆转录病毒同源成髓细胞白血病 第五节癌基因与抑癌基因 一 癌基因3 原癌基因的激活机制 原癌基因点突变 原癌基因扩增 染色体易位与基因重排 原癌基因抑制解除 原癌基因缺失 表化学致癌物诱发的ras家族原癌基因的点突变致癌物动物肿瘤原癌基因点突变亚硝基甲脲大鼠乳腺癌H rasG A大鼠膀胱细胞系K rasG A小鼠胸腺瘤N rasG A二甲基苯并蒽小鼠乳头状瘤皮肤癌H rasA T小鼠肝癌H rasA TN 甲基 N 亚硝基胍豚鼠转化细胞系N rasA T小鼠乳头状瘤皮肤癌H rasG AN 二乙基亚硝胺小鼠肝腺癌H rasG AA T大鼠肝腺癌H rasC AA GN 羟基乙酰氨基芴小鼠肝癌H rasG AN 羟基 4 氨基偶氮苯小鼠肝癌H rasG A乙烯基氨基甲酸酯小鼠肝癌H rasA T氨基甲酸乙酯小鼠肝癌H rasA T 第五节癌基因与抑癌基因 二 抑癌基因1 概述2 已发现与鉴定的抑癌基因3 几种抑癌基因简介 Rb基因 p53基因 p16基因 FHIT基因 P53 DNAdamageATR ATMP53P21accumulationG1 SarrestP53也与G2 Marrest有关 后面内容直接删除