第15讲 抗恶性肿瘤药课件ppt课件.ppt

第15讲抗恶性肿瘤药AntineoplasticDrugs一 概述 了解 二 肿瘤细胞生物学与药物作用的关系 了解 三 药物分类 抗药性 常见不良反应 熟悉 四 常用抗肿瘤药 掌握 五 抗肿瘤新药 了解 六 抗肿瘤药应用的基本原则 掌握 七 小结 肿瘤的发生及影响因素 癌是恶性肿瘤 是细胞增殖和分化的控制失调的疾病癌症的发生与很多因素有关 如性别 年龄 种族 遗传因素以及环境致癌因素 甚至生活习惯都可能成为致癌因素 口腔癌在东南亚发病率高与嚼槟榔子的习惯有关 癌症对人类健康的危害及对策 据世界卫生统计 世界每年原发性癌症患者达590万人之多 而每年死于癌症者约有430万人 癌在人类三大死因中居第二位 心脏病 癌 突发事故 控制癌症仍是医学界的一大难题 癌症的治疗 手术治疗 Surgerytherapy 介入治疗 Interventionaltreatment 放疗 Radiotherapy 化疗 Chemotherapy 中医治疗 herbtherapy 免疫治疗 Immunotherapy 基因治疗 Genetherapy 血管生成抑制剂 Angiogenesisinhibitors 生物反应调节剂 干扰素 促细胞生长因子 新方向生物治疗 化疗适应证 造血系统恶性肿瘤 白血病 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤 皮肤癌 绒癌 恶性葡萄胎 睾丸癌 小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗 或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移 不适于手术或放疗者 化疗的两大障碍 毒性反应 耐药性 S期 G1期 G2期 M期 G0期C 无增殖力C 凋亡 增殖细胞群 肿瘤增大 药物敏感 非增殖细胞群 药物不敏感 肿瘤复发根源 细胞周期与肿瘤发生 转移 药物作用位点 P53 周期素 cdks 肿瘤的生长 低分化 侵袭 转移 原癌基因 端粒酶高表达 抑癌基因失活 增殖 凋亡 分化抑制 有丝分裂 DNA合成 检查点1 检查点2 肿瘤组织中的细胞群 生长比率 GrowthFactor GF 增长迅速的肿瘤 如急性白血病 GF值较大 近于1 对药物最敏感 疗效也好 增长慢的肿瘤 如多数实体瘤 GF值较小0 5 0 01 对药物敏感性低 化疗效果差 而同一肿瘤早期GF值较大 疗效也较好 S期 G1期 G2期 M期 周期非特异性药 烷化剂抗生素等 周期特异性药 抗代谢药 长春新碱 紫杉醇 鬼臼乙叉苷等 G0期C 一 按细胞周期分 氮芥 环磷酰胺白消安顺铂博莱霉素 丝裂霉素 羟基脲 喜树碱阿糖胞苷甲氨喋呤巯基嘌呤5 FU 药物分类 特点 快强 剂量依赖性 特点 慢弱 时间依赖性 二 按生化机制分 干扰核酸生物合成干扰蛋白质合成与功能嵌入DNA干扰转录过程影响DNA结构与功能影响激素平衡 药物分类 药物分类 固有性耐药 某些肿瘤细胞可能天然对药物耐药 获得性耐药 肿瘤细胞经过化疗药物的细胞毒性作用 尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性 特异性酶的去除 外排泵蛋白的过度表达 P53缺失等 多药耐药性 恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后 产生了对多种结构不同 作用机制各异的其他抗癌药的耐药性 尽量采用联合 最大剂量 最短疗程用药 耐药性 resistance 1 骨髓抑制 是最常见的严重的不良反应 其中无明显抑制作用的有长春新碱 博莱霉素 2 胃肠道反应 恶心 厌食等3 皮肤粘膜损伤 脱发4 伤口不愈合 儿童生长抑制 不育5 肝肾损伤 心脏毒性 致畸 致癌 常见不良反应 一 烷化剂 特点 化学性质高度活泼 具有一或两个烷基 作用机制 与DNA或蛋白质分子中亲核基团 氨基 羧基 羟基 磷酸基 起烷化反应 交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码 AT GC DNA结构和功能损害 细胞死亡 周期非特异性药 骨髓 肠上皮敏感 常用药 1 氮芥类 环磷酰胺 cyclophosphamide CTX P450醛磷酰胺 磷酰胺氮芥 广谱 安全 CI大 有免疫抑制作用 主要用于恶性淋巴瘤 多发骨髓瘤 急淋 蕈样真菌病 亦用于肺癌 乳腺癌 绒癌 卵巢癌 神经母细胞瘤 前列腺癌 不良反应轻 骨髓抑制 脱发 三致作用 化学性膀胱炎 多饮水 补液 巯乙磺酸钠可缓解 氮芥 chlormethine HN2 恶性淋巴瘤 癌性胸膜 心包 腹腔积液 对卵巢癌 绒癌 精原C癌 鼻咽癌有一定效果 有消化道反应 骨髓抑制 接触药物易坏死 不能PO IH IM 只能IV 腔内注射 高效 速效 2 乙撑亚胺类塞替哌 Thiotepa TSPA 较广谱 乳腺癌 卵巢癌 膀胱癌 肝癌 局部刺激性小 可注射和腔内给药 3 甲烷磺酸酯类白消安 busulfan 马利兰myleran 抑制粒 血小板 红C 用于慢粒 原发性血小板增多症 真性红细胞增多症 久用可致骨髓抑制 肺纤维化 马利兰肺 闭经 睾丸萎缩 5 铂类 顺铂 cisplatin DDP 卡铂 carboplatin Pt2 与碱基 G A C 交叉联结 抑制DNA合成 作用强 持久 为周期非特异性药 主要治疗睾丸肿瘤 卵巢癌 对膀胱癌 宫颈癌 非小C肺癌 头颈部癌 骨髓癌 胃癌有一定疗效 顺铂有明显肾毒性和耳毒性 卡铂骨髓抑制强 耳肾毒性轻 4 亚硝脲类卡莫司汀 carmustine卡氮介 洛莫司汀 lomustine 司莫司汀 semustine 脂溶性高 易透过BBB 用于脑瘤 恶性肿瘤脑转移 何杰金病 黑色素瘤 胃肠道肿瘤 累积性骨髓抑制 肺纤维化 肝肾损害 视神经炎 胃肠反应 色素沉着 司莫司汀毒性较低 常用药 二 影响核酸生物合成的药物 抗代谢药 药物化学结构与叶酸 嘌呤 嘧啶相似 嵌入DNA 合成无效核酸 为周期特异性药物 主要用在S期 甲氨蝶呤 5 fu 巯嘌呤 羟基脲 阿糖胞苷 3 嘌呤核苷酸合成抑制剂巯嘌呤 mercaptopurine 主要用于急淋 对绒癌 恶葡胎有一定疗效 可用于肾病S 红斑狼疮S 器官移植 免疫抑制 主要毒性为骨髓抑制 可有脱发 致畸 2 胸苷酸合成酶抑制剂5 氟尿嘧啶 fluorouracil 5 FU 主要用于乳腺癌及胃肠肿瘤手术后治疗 也用于消化道癌 乳腺癌 头颈部 肝 泌尿系 胰腺的恶性肿瘤非手术的姑息治疗 不良反应主要为骨髓及胃肠毒性 1 二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤 methotrexate MTX 用于儿童急性白血病 绒癌 恶性葡萄胎 卵巢癌 乳腺癌 膀胱癌 睾丸癌敏感 同种骨髓移植 器官移植 牛皮癣 类风湿关节炎等 不良反应主要为骨髓抑制 胃肠上皮毒性 其它有脱发 间质肺炎 肾毒性 致畸 4 腺苷脱氨酶抑制剂喷司他丁 pentostatin 毛细胞 小B细胞 白血病特效药 还用于T 细胞淋巴瘤 慢淋 慢性髓细胞性白血病 非何杰金病 朗罕细胞瘤 骨髓抑制 中枢毒性常见 其它有胃肠反应 肝肾毒性 5 核苷酸还原酶抑制剂羟基脲 hydroxyurea 用于慢粒白 真性红细胞增多症 原发性血小板增多 头颈癌 卵巢癌 致骨髓抑制 胃肠反应 其它有皮肤肾肺中枢毒性 6 DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷 cytaraabine 急非淋 急粒 单核细胞白血病 首选 联合应用于非何杰金淋巴肉瘤 急淋复发 主要致骨髓抑制 尚有胃肠反应 口腔溃疡 静脉炎及肝毒性 1 长春碱 vinblatine 和长春新碱 vincristine 微管蛋白活性抑制药影响微管装配和纺锤丝形成 有丝分裂停止 M期 长春碱 顺铂 博来霉素 播散性非精原细胞睾丸癌首选 还用于急性白血病 恶性淋巴瘤 绒癌 神经母细胞瘤等 骨髓抑制 外周神经炎 长春新碱 急淋 何杰金病 神经毒性严重 长春瑞滨 非小细胞肺癌 常用药 三 天然产物及衍生物 2 紫杉醇 paclitaxel 卵巢癌 乳腺癌的一线药 其它可用于肺癌 食道癌 膀胱癌 关颈癌 黑色素瘤 结肠癌 骨髓抑制 神经毒性 心脏毒性 4 喜树碱 camptothecine 和羟喜树碱拓朴异构酶 I或II 抑制药 主要用于胃肠癌 绒癌 肝癌 头颈部癌 急慢粒 膀胱癌 卵巢癌 肺癌 致泌尿道反应 3 三尖杉酯碱 harringtonine 和高 homo 抑制蛋白质合成起始阶段 使核蛋白体分解 释出新生肽链 抑制有丝分裂 急粒 急单 急非淋 也用于恶性淋巴瘤 真性红细胞增多 肺癌 绒癌 恶葡胎 骨髓抑制明显 少数有心肌损害 5 鬼臼毒乙叉苷 etoposide 依托泊苷 鬼臼毒噻吩苷 teniposide 替尼泊苷 抑制拓朴异构酶II 对S和G 期敏感 用于睾丸癌 何杰金病 大细胞淋巴瘤 膀胱癌 肝癌 急非淋 致骨髓抑制 胃肠反应 脱发 偶有中毒性肝炎 6 放线菌素D dactinomycin 嵌入DNA 干扰转录 属周期非特异性药 为已知最强的抗癌药之一 对何杰金病 绒癌 肾母细胞瘤疗效好 对睾丸癌 横纹肌肉瘤 骨肉瘤 神经母细胞瘤缓解 可致骨髓抑制 胃肠反应 接触部位炎症 7 丝裂霉素 mitomycin 含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基 具有烷化作用 广谱 主要用于实体瘤 消化系统癌症 肺癌 子宫颈癌 乳腺癌 致持久的骨髓抑制 胃肠反应 皮炎 溶血性尿毒症 因毒性大 已被取代 8 博来霉素 bleomycin 含多种糖肽的复合抗生素 在A T配对处与DNA结合 DNA链断裂 复制受阻 对鳞状上皮癌 恶性淋巴瘤 睾丸癌有好疗效 肺毒性重 皮肤粘膜毒性明显 骨髓抑制轻 9 柔红霉素 daunorubicin 用于急淋 心脏毒性特有 骨髓抑制 胃肠反应 10 多柔比星 doxorubicin阿霉素 作用强于柔红霉素 用于急慢性白血病 恶性淋巴瘤 实体瘤 骨髓抑制和心脏毒性 11 普卡霉素 plicamycin 降低血钙 睾丸胚胎瘤 骨髓抑制和肾功能损害明显 补充或拮抗 调节平衡 糖皮质激素 急淋 恶性淋巴瘤 慢淋 雌激素 前列腺癌 绝经后7年以上的晚期乳癌有转移者 雄激素 晚期乳癌 绝经期前后5年内的病人及有骨转移的较好 孕激素 子宫内膜癌 乳癌 绝经期后不久 雌H无效的晚期乳癌而有组织转移者 肾癌 他莫昔芬 tamoxifen 晚期播散性乳腺癌 是停经后晚期乳癌的首选药 对晚期卵巢癌 宫体癌有效 常用药 四 调节体内激素平衡的药物 门冬酰胺酶 asparaginase 影响氨基酸供应 只用于急淋 合用 有过敏反应 精神症状 维甲酸 tretinoin 柔红霉素 急性早幼粒白血病 可致皮肤干燥 肝毒性 骨痛 视黄酸综合征 三氧化二砷 慢性髓性白血病 致高血糖 肝毒性 心脏毒性 沙利度胺 thalidomide 雷利度胺lenalidomide 多发性骨髓瘤 致外周感觉神经病变 麻 肌肉痛性痉挛 锥体外系症状等 生物反应调节剂 干扰素 IL TNF GM CSF 常用药 五 其它类 免疫治疗 如干扰素 IL TNF GM CSF Gleevec 基因治疗 微小转移灶 复发 新生血管生成抑制药 肿瘤生物治疗药 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼 imatinib 用于慢性髓细胞性白血病 胃肠基质瘤 急非淋 小细胞肺癌 胶质母细胞瘤 致胃肠反应 水肿 肌肉抽痛 中性粒 肝毒性 吉非替尼 gefitinib 埃罗替尼 eriotinib 晚期 转移的非小细胞肺癌 单克隆抗体 曲妥珠单抗 herceptin 抗磷酸化作用 下调HER2 neu基因表达 用于HER2过度表达的转移性乳腺癌 易致胸痛 肌痛 心衰 利妥昔单抗 rituximab 攻击CD20的靶向治疗药复发 耐药的滤泡中央型淋巴瘤 CD20阳性弥漫大B细胞性非何杰金淋巴瘤 易致流感样反应 潮红 血管神经性水肿 皮疹等 VEGF抑制剂 贝伐单抗 bevacizumab 用于转移性结肠癌 易致高血压 出血 蛋白尿 心脏毒性 肿瘤细胞诱导分化药 如维A酸 肿瘤细胞凋亡诱导药 三氧化二砷 抗肿瘤侵袭及转移药 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物 抗体包衣 高分子包裹 磁性 五 抗肿瘤药应用基本原则 给药方法选择 1 大剂量间隙给药周期非特异性药物 浓度依赖性 采用最大剂量 最短疗程 疗效 毒性 耐药 2 短期连续给药体积倍增时间短的肿瘤 绒癌 何杰金病 弥漫性淋巴瘤 1 2细胞增殖周期为一疗程 间隔2 3周重复 反复6 7个疗程 3 序贯给药GF小 先周期非特异性药 周期特异性药GF大 先周期特异性药 周期非特异性药 4 同步化后给药先用S期 M期药 G1期敏感药 周期非特异药 4 从药动学考虑 VCR MTX胞内浓度 维拉帕米 P 糖蛋白 耐药 3 从细胞增殖动力学考虑不同时相药合用 多环节杀死瘤细胞 序贯使用周期特异和非特异性药物 2 从抗瘤谱考虑 胃肠癌 5 FU 环磷酰胺 丝裂霉素 鳞癌 博来霉素 MTX 肉瘤 环磷酰胺 顺铂 表柔比星 1 从药物作用机制考虑MTX 6 MP 环磷酰胺 MTX M