乙烯乙烯基醇共聚物治疗脑动静脉畸形AVMs.docx

Foreign Medical Sciences Section on Neurology&Neurosurgery2004,31(1)一diseaseJ Neurol，2003，250(2)：418423Kidney Int，2003，65(5)：1824183018 Buher WE，Barker FG II。Crowell RMPatients with polyeystic kidney 20 Rossetti S， Chanveau D， Kubly V， et a1 Asseeiation of mut砒ion disease would benefit from routine magnetic resonance angiographic position in polycystic kidney disease 1(PKDl)gene and development of screening for intracranial aneurysm：a decision analysisNeurosurg， a vasoulKr phcnotypeLancet，2003，301(9376)：219622011996，38(3)：506516 21 Weston BS，Malhas AN，Price RGStructure function relationships ofthe19 Belz MM，FickBrosnahan GM，Hu咖s RL，ct a1Recurrence of extracelhlar domain of the autosemal dominant p01yeystic kidney disease intmcranial aneurysms in autosomal dominant polycystic kidney disease associated protein，polycystin1FEBS Lett，2003，538(1)：813乙烯一乙烯基醇共聚物(EVAL)治疗脑动静脉畸形(AVMs)贵阳医学院附属医院神经外科(550002)张继方 综述 杨华刘窗溪 审校摘要：脑AVMs的栓塞治疗已发展成为手术前的重要辅助方法，有时是一种首选的治疗方法。将乙烯一乙烯基醇 共聚物(EVAL)溶解在二甲基亚砜(DMS0)或乙醇中研制的新型栓塞剂，目前经国外少量的临床使用和动物实验证 实其具有较缓慢的凝固速度、不易粘连导管和较好的栓塞结果等优点；初步的动物实验显示其优于目前常用的 NBCA，是一种较为理想的栓塞剂，为栓塞治疗脑AVM甚至脑动脉瘤提供了新的方法。 关键词：脑AVMs；EVAL；Onyx；乙醇；栓塞治疗自从LuessenhoP和Spence1 J在1960年首先介绍 于人造关节植入术中，而且其PVA衍生物的微粒子 了脑AVMs的栓塞治疗后，逐步发展成为手术前的重材料被用于栓塞治疗。聚乙烯是畏水的而PVA是亲要辅助治疗方法，而且在部分脑AVMs中是首选的治 水的，因此，EVAL共聚物包含畏水和亲水的特性。 疗方法【2J。广泛使用的栓塞材料是NBCA，且被FDA进入血液后，EVAL如同海棉状聚集，用一种纯粹机械 正式批准用于治疗脑AVMs。然而，NBCA聚合反应性的作用阻塞血管腔而不是与血管壁粘连 8。 迅速发生，供血动脉的主干可能在巢被闭塞之前被封11Onyx(EVALDMSO混合剂)闭，则巢会再形成供血动脉和侧枝循环，且要冒将微 嗽i等”1首先介绍了Onyx：包含乙烯一乙烯基醇 导管永久性粘连在脑血管内的危险【l6|。因此，成功 共聚物(EVAL)、二甲基亚砜(DMSO)和钽。EVAL由 的使用这一种栓塞剂需要依赖操作者的技巧和经验。 48moiI乙烯和52mol1乙烯基酒精组成。根据EVAL此外，在栓塞后用手术切除凝固物可能有些困难旧J。 在DMSO中不同的浓度分为：60、65和80三 不同类型的栓塞材料的发明和评价对神经介入学的 种，分别被命名为Onyxl8，Onr】【2-o和Onvx34。将微粉化 发展极其重要17，但是还未发现理想的材料【3|。最 的钽粉(重量体积比为35)加入其中使其不能被射 佳的栓塞剂应该是不能被生物分解、无毒和不能诱导 线透过。使用浓度比较低的EVAL，可使Onyx具有较 机体突变的物质HJ。它能够容易地通过微导管、易被 低的粘滞性和更强的远端渗透能力【6J。Jahan等【6J报道 x线透视观察、附着在血管壁上而不会溢出或再通， 在栓塞丛状mws时通常使用60或65的Onyx，另外，其柔软性在外科手术中应足够允许病变从周围 在栓塞大的动静脉短路中使用80的Onyx。Onyx目正常的组织中切除3 J。 前在日本被广泛地用于栓塞治疗脑As和肿瘤【33。1EVAL粘合剂的成份在欧美一些国家中被用于治疗脑AVMs、大型或巨大型 EVAL是一种由乙烯和PVA组成的共聚物，两颅内动脉瘤的研究6,7,20,21，并有报道在脊髓DAVF的者都是具有生物适应性的聚合物。聚乙烯已经被用 使用中获得了较好的效果【18J。收稿日期：20030514；修回日期：20031217 作者简介：张继方(1975一)，男，山东省郓城县人，在读硕士研究生，医师，主要从事脑斑管疾病介入治疗的临床和实验研究。 12万方数据垦丛垦堂神经病学神经外科学分册2004年 第3I卷第1期12 EVAL乙醇混合剂 23 术后结果Hamada等j报道了将EVAL和碘异酞醇混合 Jahan等o报道用Onyx在23例患者中实施了33 溶解在乙醇中的一种新型栓塞剂，初步的动物实验 次栓塞操作，共129根供血动脉被栓塞。栓塞后AVMs 证实是一种比Onyx更加安全的栓塞剂。将49 的平均体积减少了63。在四例大型AVMs患者中使 EVAL和609碘异太醇(浓度为300mgml的碘)混合 用GDC和Onyx联合栓塞。有11位患者在栓塞后1至后，溶解在96的乙醇369中。EVAL被加热至 14天行手术切除术，其中8位在切除术后行脑血管造80。C、持续30分钟后能容易地溶解在碘异太醇乙 影，没有观察到AVMs残留。其余12位患者行放射外 醇混合剂之内。因为在室温下EVAL在碘异太醇 科治疗，在治疗20个月后有1例行脑血管造影，显示病 乙醇混合剂中会发生沉淀，所以在使用之前要再加 灶的大小有显著的减小和没有出现再通。4例发生了温至80cC、持续5分钟以上。一旦沉淀物被溶解， 神经功能缺损(占17)，其中3例用内科方法治疗达EVAL将在溶解状态中保持至少2个小时。 到了完全恢复，1例发生了右侧肢体偏瘫，未完全恢复，2 EVAL粘合剂的使用 尚在随访中。没有病例死亡。7赋i L51组和Terada9组21 操作方法 也得到了较好的结果。Hatmda等bJ报道了用EVAL211 操作ONYX盼方法J 栓塞中使用能与 乙醇混合剂在57例患者中实施了87次栓塞：32例实施 DMSO相兼容的微导管。将微导管尖端放置到尽可 了1次，20例实施了2次，5例实施了3次。典型的注 能接近AVMs巢的位置后：用5ml的生理盐水冲 射剂量为0709ml，平均注射时间为23分。栓塞 洗微导管；用025ml的DMSO充满微导管：将 后立刻造影证实全部血管已闭塞，没有患者发生酒精025ITll的Onyx抽入Iml的注射器，用40秒的时间 中毒。术中没有闭塞任何一根引流静脉；但是有四根 缓慢地注入微导管并填充、替换DMSO在导管中的 粗大的供血血管在引流静脉的出口处有部分闭塞。没 空间；在透视监视下缓慢注入Onyx。 有患者在栓塞期间或栓塞后因正常灌注压力突破或静212 操作EVAIM乙醇混合剂的方法【3 J 将 脉引流障碍而发生颅内出血。有6例患者接受了总数30的酒精06ml(总量稍微超过053ml以填充 为7次的栓塞(8)，在栓塞后出现了新的临床症状：肌 Tracker一18导管)注入微导管；用微量注射器注入 力下降(4例)，新的视野缺损(2例)，理解或记忆混乱(2EVAL乙醇混合剂，在透视下重复注入直到AVM被 例)；6例中的2例具有以上2个症状。在这7次栓塞 证实完全不显影。 中的4次，症状在4小时或几天内发生。CT扫描证实22 术中观察这些症状与脑局部缺血有关。在87次栓塞中，有3次 为了估计栓塞的程度，在注射间期可以利用导(34)造成了新的永久性的神经功能缺损。术后CT 引导管行血管造影观察。在手术结束的时候，慢慢扫描发现3例患者在行3次栓塞术后出现了新的畸形， 地撤回导管，并且通过最后一次血管造影证实需要然而这些病人没有遗留症状。57例中除3例患者采用栓塞的动脉已经闭塞。根据AVMs的大小，一次或放射外科治疗外，均采用外科手术切除AVM。 二次以上将栓塞剂注入不同的供血血管并将其栓 3栓塞后的组织病理学改变 塞。如果材料被观察到穿过AVMs巢进入引流静脉31 Onyx之内，可暂停2或3秒之后重新开始注射。持续这 Chaloupka等110J用猪进行的实验中显示：注入 一步骤，直到栓塞材料开始沿着微导管的前端扩散 08ml或更多DMSO的猪无存活，病检显示注入侧的大 或巢被填满并且无法使更多的栓塞材料进入巢时再 脑半球和脑干上部因严重的脑血管痉挛而出现大范围结束手术【3J。当栓塞剂充满病灶的不同部分后，不 的脑梗死。在四只注射了05ml DMS0的猪中，714 要试图进一步填充细微血管。当任何的栓塞剂在静 天后出现了蛛网膜下腔出血，病检显示脑动脉由于血 脉内移动被发现时，应暂停注射待其凝固后再继续管壁破裂导致了微动脉瘤。Sampei等 J报告用5秒的 注射L6 J。用输液泵将肝素化的生理盐水(5000 u1)时间注入DMSO在老鼠中导致严重的血管痉挛和脑梗不断地冲洗在栓塞期间使用的所有导管(包括导引 死。Chaloupka等恻发现用少量的DMSO(05或08“) 导管和微导管)。为了治疗高流量AVMs，有作者13一 缓慢注入(30、60、90秒)不会导致严重的血管痉挛和血 使用一根带球囊导管将血管腔闭塞以减慢穿过 管壁坏死。Jahan等M J发现栓塞后被切除的瓜伽s组织 AVMs的血流速度。 内包含了大量坏死的血管。 13 万方数据Foreisn Medical Sciences Section on Neurology&Neurosursery2004,31(1)32 EVAL乙醇混合剂在某个时间窗内直接地注射入脑血管内。因为涉及到 Hamada等旧j报道在栓塞后的外科手术中见供血使用DMSO导致的安全性，治疗窗最好相对地狭窄33。血管和巢的色泽呈白色，部分混合为暗褐色。AVMs具 Hamada等旧J报道在注入DMSO造成兔子肾动脉急 有足够的柔软性，能从周围正常的组织回缩；凝固块和 起、严重、进行性的血管痉挛。血管痉挛在注入DMSO 栓塞区容易被显微剪刀分离。所有的手术标本行病 后15分钟的时间距离内在发展，而且血管痉挛的程 检：浅灰色海绵状的EVAL与整个血管内皮表面直接接 度在肾动脉的中点处比在其分叉附近稍微强烈。最严 触，内见陈旧性的破裂红细胞。在栓塞2个星期内手 重程度的血管痉挛发生在导管最顶端附近，因为这个 术切除的患者中：栓塞后的腔内显示存在少量的淋巴 位置的血管壁遭受最高浓度的DMSO。这一种现象可 细胞和嗜中性粒细胞；虽然内皮细胞全部裸露且内膜 以在病例中导致一个错误的完全闭塞的确定和明显的 受到损害，但内弹力层仅有点状断裂；血管壁中层和外 再通，而真实的闭塞却没有达到。Murayama等12证实膜几乎没有任何炎症浸润。在栓塞后超过2个星期手用40秒时间注入03ml DMSO不会导致严重的血管痉术切除的患者中，这些改变是更加轻微的；而且没有发 挛或血管壁坏死。 现内出血或栓塞材料溢出。 52使用前需在摇荡机上至少20分钟4 EVAL粘合剂的优点若瓶子过早的从摇荡机拿下，钽可能在瓶子中41易通过微导管注射的不粘连、不透明的栓塞材料L3J 沉淀，导致栓塞剂显影不良j。其主要优点是能以几分钟为一个时期连续注53血管刺激 射。注射剂能够在停止注射后重新开始而没有导管Fukusima等【140报告了用EVALDMSO混合剂 粘连的危险15。有报道微导管在栓塞87例(次)后栓塞脑AVMs在4个星期之后出现了内腔扩大和内 能顺利地退出3I。因为可以较长时间的注入，一次部刺激性渗透和血管周围出血。有实验和临床研究注射就可能闭塞更多的病灶。然而Jahan等o报道 报道有血管再通和过度的静脉渗透10,14J。 一例病人在注射期间，微导管头端周围被中等度的54特殊的传输系统 反流围绕，发生了微导管的后退困难，使用了适度的因为DMSO在许多微导管中会溶解成聚合体， 牵力才撤出导管。 限制了它的使用。42注射间期可以行血管造影术，以评估栓塞的程度【66总结和展望在注射期问行血管造影会得到一个相当大的有 EVAL粘合剂是一种需要发展的新型液体栓塞 利条件，因为可以监控巢的闭合程度和检测相关引 剂，在动物实验中与NBCA比较，从外科手术角度来 流静脉的状态。此外，栓塞剂在血管内缓慢的流动 看效果更佳【l引。初步研究表明该栓塞剂在临床上期间容易被X线透视检查识别【3 J。使用是可行的。然而，目前未见任何EVAL在人体43微导管不需要在栓塞前预先楔入供血动脉【15】中有无致癌性和致突变性的报道，且其是否会发生44可以治疗高血流量脑AVMs、DAVF甚至颅内再通则需要在进一步长期研究之后得到证实。有作 动脉瘤【”J者提出应该限制在准备外科手术切除的患者中使45在病灶内弥散能力较好用3|。组织学检查显示小于80tlm的血管也被栓塞【6J。46供应品是瓶装制成品参考文献01 Luessnhop AJ，Spenee WTArtifieal embolization of cerebral arteries因此它不必在使用前混合各种不同的成份J。Report of use in the case of arteriovenous malformationJAMA，1960，47再通172(6)：11531155Murayama等L12J报告在猪中随访超过6个月未 02 Genaano IM，Davis RL，Wilson CB，et a1Histopathologieal followup见明显的再通。Hamada等【8J报道在兔子的肾脏中study of 66 cerebral arteriovenous malformations after therapeutic栓塞，随访4个月未见明显的再通。 embolization with一州yl alcoh01J Neurosurg，1992，76(4)：60761403 Hamada JI，Kai Y，Mofioka M，et a1A mixture of ethylene vinyl5 EVAL粘合剂的缺点alcohol eopolymer and ethand yielding a nonadhesive liquid embolie51使用DMSO做溶剂agent to treat cerebral arterlovenous malformations：initial clinicalDMSO对血管是有毒性的和可能导致急性的血管experienceJ Neurosurg，2002，97(4)：881888损害、坏死或血管痉挛；因此，仅有小量的DMSO能够04 Purdy PD，Batijer HH，Risser RC，et a1Arteriovenous malformations 14万方数据堡丛匿堂塑丝遁堂煎墅丛型堂坌盟 兰坚堡 箜i!鲞箜!塑of the brain,*choosing embolic materials to enhance safety and easo of angiotoxicity of supersolective injection of DMSO in the swine roteexcisionJ Neurosurg，1992，77(2)：217222 embolization modelAJNR，1999，20(3)：40141005 Taki W，Yonekawa Y，1wata H，et a1A new liquid material for14 Fukushima T，Ohshiro S，Tsuchimochi H，et a1Clinicopathologicalembolization of arteriovenous malformationsAJNR，1990，1 1(1)： evaluation of EVAL embolization in artefiovenous malformationsNo163168 Shinkei Geka，1992，20(4)：43944406 Jahan R，Murayama Y，Pierre YP，et a1Embolization of arteriovcnous 15 Molyneux AJ，Coley SC，et a1Embolization of spihal cord arteriovenous malformations with Onyx：clinioopathological experience in 23 patients malfolmations with an ethylene vinyl alcohol oop01州dissolved in dimethylNeurosurgcry，2001，48(5)：984996 sulfoxide(onyx liquid embolic system)：Report of two casesJ Ncuresurg(207 Mawad ME，Cekirge S，Ciceri E，et a1Endovasoular tratmemt of giant Suppl)，2000，93：304308and large intmcranial aneurysms by using a combination of stcnt16 Sub DC，Shi HB，Park SS，et a1Change of spontaneous reaction of placement and liquid polymer injectionJ Neurosurg，2002，96(3)：glue and lipiedol mixture during embolization after the addition of474482 tungsten powderin vitro studyAJNR，2000，21(7)：1277127908 Hamada j1，Kai Y。Morioka M，et a1A nonadhesive liquid embolic 17 Tokunaga K，Kinugasa K，Kawada S，et a1Embolimtion of cerebral agent composed of ethylene vinyl alcohol eopelymer and ethanol mixture arteriovenous malformations with cellulose acetate polymer：a clinical，for the treatment of cerebral arteriovenous malformations：experimental mdiological，and histological studyNeumsllrgery 1999，44(5)：981studyJ Neurosurg，2002，97(4)：889895 99009 Temda T，Nakamura Y，Nakal K，et a1Embolization of arteriovenous 18 Warakaulle DR。Aviv RI。Niemann D，et a1Embolisation of spinal malformations with peripheral aneurysnm using ethylene vinyl alcohol dural arteriovenous fistulae with OnyxNeuroradiology，2003，45(2)： copolymer：Report of threesesJ Neurnsurg，199175(4)：655660 li011210 Chaloupka JC，Vinuela F，Vinters HV，et a1Technical feasibility and19 Akin ED，Perkins E，Ross IBSurgical handling characteristics of anhistopathologic studies of ethylene vinyl copelymer(EVAL)using a swine ethylene vinyl alcohol copolymer compared with Nbutyl cyanoacrylateendovascular emboliration modelAJNR，1994，15(7)：1107一1115used for embolization of vessels in an arteftovenous malformation1 l Sampei K，Hashimoto N，Kazekawa K，et a1Histological changes inresection model in swineJ Neurosurg，2003，98(2)：366370brain tissue and vasculature after intraearotid infusion of organic solvents 20 Cekirge S，Mawad M，Snatei IEndosaeeular Onyx casting of intracranial in ratsNeureradiology，1996，38(2)：