B-内酰胺类抗生素

内酰胺类抗菌药物概述 主讲人张学会 内酰胺类抗生素 指化学结构中含有 内酰胺环的一类抗生素 内酰胺类抗生素 lactamsantibiotics 内酰胺抗生素分类 2005 2012年全球畅销药500强中各类别抗菌药市场份额 38 48 我国头孢菌素占据抗生素市场的份额接近50 按照2007年国内头孢类抗生素产量计算 人均占有量已达6g多 相当于美国的2倍 内酰胺抗生素滥用中占有主导地位 主要内容 内酰胺类作用机制耐药性与耐药机制 PK PD研究 过敏与交叉过敏 内酰胺抗生素共性 作用机制 1 与青霉素结合蛋白 PBPs 结合 抑制转肽酶活性 干扰细菌细胞壁合成 造成细胞壁缺损 菌体迅速溶解 2 触发细菌自溶酶的活性 加速细菌死亡 抗菌特点 为繁殖期杀菌剂 对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强 对已合成的细胞壁 处于静止期者作用弱 故称为繁殖期杀菌剂 对G 菌的作用强 细胞壁结构特点 粘肽和肽聚糖 对人体毒性小 哺乳动物和真菌无细胞壁结构 故对人类毒性小 对真菌感染无效 主要内容 内酰胺类作用机制耐药性与耐药机制 PK PD研究 过敏与交叉过敏 内酰胺抗生素共性 耐药机制 耐药性又称抗药性 系指细菌对于抗菌药物作用的耐受性 耐药性一旦产生 细菌对抗生素不敏感或敏感性降低 药物的化疗作用就明显下降 固有耐药性 细菌染色体决定 代代相传的天然耐药 获得性耐药性 细菌在接触抗生素后 改变代谢途径 使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵抗力 内酰胺抗生素天然耐药 细菌内靶位结构的改变 细胞膜通透性的改变 外排作用 旁路作用 水解酶 钝化酶 细菌耐药的主要机制 细菌对 内酰胺抗生素耐药机制 灭活酶 内酰胺酶 青霉素酶 头孢菌素酶等 PBPs数量 分子量改变 改变通道蛋白性质和数量 四代头孢 抗菌药物诱导的MDR PDR 碳青霉烯类 三代头孢 使用抗菌药物较未使用患者的MRSA检出率显著增加 使用三代头孢菌素的MRSA风险为3 12 三代头孢以外的其他抗生素的MRSA风险为1 73 主要内容 内酰胺类作用机制耐药性与耐药机制 PK PD研究 过敏与交叉过敏 药代动力学PK Cmax 血药峰浓度Cmin 血药谷浓度AUC0 24T1 2V 表观分布容积CL 清除率 内酰胺抗生素PK PD研究 药效学PD MIC 最低抑菌浓度MBC 最低杀菌浓度PAE 抗生素后效应MPC 防突变浓度PLIE 酶抑制剂后效应 PK PDCmax MICAUC0 24 MIC T MIC 内酰胺抗生素PK PD研究 0 Concentration Time hours 内酰胺抗生素共性 时间依赖性 时间依赖性抗菌药物 T MIC的临界值 1g q8h 3g q24h 时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化相同剂量下 增加给药次数 延长静脉滴注时间 T MIC给药间隔PK PD靶值 头孢菌素60 青霉素类 50 碳青霉烯类 40 100 T MIC 为获得更好的T MIC 如何优化 内酰胺类的给药方式 3D原则 头孢哌酮 舒巴坦 2 1 3种给药方案对非发酵菌不同MIC值时 T MIC 推荐 MIC 16mg L 3g q8h 3g q12h MIC 32mg L 3g q6h 铜绿 临床治愈率为68 2 15 22 微生物学治愈率为19 0 4 21 鲍曼 临床治愈率为79 3 23 29 微生物学治愈率为69 0 20 29 混合感染 66 7 2 3 铜绿未清除 ICU患者头孢吡肟静脉滴注给药方式药效学达标概率的比较 T MIC65 结论 对铜绿假单胞菌 4g 天 鲍曼不动杆菌 6g 天高剂量 PTA低 氨曲南在肺囊性纤维化患者给药方案优化 Alexander AAC 2007 Septp 3049 美罗培南1gq8h0 5 1 2或3小时点滴给药时的40 T MIC达到概率 31 6 12 2 14天死亡率 P 0 05 30分钟输注 3 375gq4h或q6h4h输注 3 375gq8h ThomasP Lodise Jretal Piperacillin TazobactamforPseudomonasaeruginosainfection ClinicalImplicationsofanExtended infusionDosingStrategy ClinicalInfectiousDiseases2007 44 357 63 特治星治疗铜绿假单胞菌感染患者 给药持续时间与 T MIC 主要内容 内酰胺类作用机制耐药性与耐药机制 PK PD研究 过敏与交叉过敏 青霉素类抗生素 天然青霉素 从青霉菌的培养液中提取 即生物合成 有F G K X及双氢F等成分 其中青霉素G性质稳定 抗菌作用强 用于临床 我院品种 特点 化学性质不稳定 不耐酸 不耐酶 窄谱 易过敏 水溶液易失效并产生致敏物 故用前配制 易被酸 碱 醇 重金属离子破坏 避免合用 半合成青霉素 人工合成的 不同基团修饰天然青霉素母核上的侧链而获得结构类似物 耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 G 菌感染 肺炎球菌 葡萄球菌 链球菌 溶血性 草绿色 肠球菌 白喉杆菌 炭疽杆菌 破伤风杆菌 产气夹膜杆菌等 G 球菌 脑膜炎双球菌 淋球菌 多耐药 螺旋体 梅毒 钩端 回归热螺旋体放线菌感染 半合成青霉素 耐酸青霉素 苯氧青霉素类 青霉素V特点 耐酸不耐酶 可口服 抗菌谱与青霉素同 用于轻症感染 不宜用于严重感染 耐酶青霉素 异唑类青霉素 双氯西林 苯唑西林 氯唑西林等特点 耐酸耐酶 抗菌作用弱于青霉素G 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染广谱青霉素 氨基青霉素 甲氧西林 氨苄西林 阿莫西林特点 耐酸 可口服 不耐酶 对耐药金葡菌感染无效 对G 杆菌有效 可用于伤寒 副伤寒 百日咳 大肠埃希菌 痢疾志贺菌等G 杆菌所致的呼吸道感染 尿路感染 金葡菌对其特殊耐药 产生新的PBPs 一旦耐药 将对所有 内酰胺耐药 称耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 青霉素类抗生素 半合成青霉素 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 酰脲类青霉素 美洛西林 哌拉西林 羧基青霉素 羧苄西林 替卡西林等 青霉素类抗生素 特点 广谱 对铜绿假单胞菌有特效 抗菌谱最广 抗菌作用最强对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用用于G 菌引起的严重感染 7 酰胺基部分 影响抗菌谱 7 位的H 影响对酶的稳定性 OCH3 头霉素类 S 影响抗菌效力 S用O替换成拉氧头孢 3 位取代基 影响药动学及药效学 头孢菌素类抗生素 半合成头孢菌素的构效关系 头孢菌素类抗生素 根据抗菌谱 对 内酰胺酶的稳定性以及对G G 菌的抗菌活性不同 为五代 头孢菌素无效肠球菌属MRSA 前四代 PRSP 高度耐药菌株 具有特殊的PBPs 不能与头孢菌素结合 不形成细胞壁 单核李斯特杆菌非典型病原体 头孢菌素类抗生素 抗革兰阳性需氧菌活性强 抗少数革兰阴性需氧杆菌活性Gram positive MSSA PSSP 链球菌组草绿色链球菌Gram negative大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌变形杆菌 头孢菌素类抗生素 第一代 抗革兰阳性需氧菌活性略降低 抗革兰阴性需氧菌活性增强Gram positive MSSA PSSP 链球菌组 草绿色链球菌Gram negative大肠杆菌 肺炎克雷伯杆菌 变形杆菌 流感嗜血杆菌 卡它莫拉菌 奈瑟菌属 头孢菌素类抗生素 第二代 对G 球菌活性较第1 2代为弱 对G 杆菌包括肠杆菌科的一些耐药条件致病菌均具有相当活性 部分品种对绿脓杆菌有一定活性 其中以头孢他啶的作用最为突出 有一定量渗入炎症脑脊液中 对肾脏基本无毒性 因大多数品种主要经肾脏排出 故肾功减退时用量宜酌减 头孢菌素类抗生素 第三代 适应症严重G 杆菌感染 耐药菌 院内 如败血症 心内膜炎 脑膜炎 肺炎等病原未明的严重感染 如绿脓杆菌或其他假单胞菌可能大时 应采用头孢他啶或头孢哌酮 严重病例联合用药 如免疫缺陷者感染需联合用药 特点 第三代头孢菌素主要品种比较 头孢菌素类抗生素 第三代 头孢地嗪 莫敌 兼有生物反应调节作用的抗生素 对免疫应答有增强效应 激活巨噬细胞 提高吞噬能力 提高CD4T淋巴细胞CD4 CD8 比值增加 头孢哌酮含甲硫四唑环 结构与前凝血酶原相似 羧酶错误的与抗生素结合 抑制肠内菌群 VitK减少 干扰VitK参与的羧化反应 低凝血酶原血症或血小板减少 严重出血用VitK和新鲜血浆治疗 头孢菌素类抗生素 第三代 头孢菌素类抗生素 第四代 特点抗菌谱扩大抗阳性菌活性 与头孢曲松相似抗阴性菌活性 与头孢他啶相似 包括铜绿假单胞菌及产 内酰胺酶的肠杆菌属细菌对 内酰胺酶稳定 诱导ESBL活性低 头孢吡肟 马斯平 对大肠杆菌 绿脓杆菌 阴沟杆菌 流感杆菌和淋球菌 产酶株 均高效对G 球菌作用增强对弗劳地枸橼酸杆菌 摩根杆菌 产气杆菌抗菌活性强MRSA MRSE耐药 头孢菌素类抗生素 第五代 特点抗菌活性 超广谱 对MRSA VRSA等G 菌耐药菌也有很强的作用 酶稳定性 对超广谱 内酰胺酶 ESBLs 稳定性增强 半衰期长 无肾毒性 头孢托罗 Ceftobiprole 头孢洛林 Ceftaroline 等 碳青霉烯类药物 广谱和强大的抗菌活性 和厌氧菌 对G 菌的杀菌作用明显高于第3代头孢 对G 菌比第1代强 对真菌无效 迅速杀菌和减少内毒素的释放 对临床常见 内酰胺酶 如AmpC 高度稳定 对肠杆菌科细菌 大肠 肺克 肠杆菌 高度敏感 对碳青霉烯类耐药的肠杆菌少见 血液透析均可清除 临床疗效肯定 安全性和耐受性良好 碳青霉烯类药物 共性 药动学及ADR比较 碳青霉烯类药物 个性 碳青霉烯体外抗菌活性比较 亚胺培南美罗培南比阿培南帕尼培南厄他培南G 肠球菌 粪肠 肠杆菌科 绿脓杆菌 鲍曼不动杆菌 厌氧菌 1 SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007 5 185 1982 KatternJNClinMicrobiolInfect2008 14 1102 11113 NicolauDPExpertOpinPharmather2008 9 23 37 1 SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007 5 185 1982 KatternJNClinMicrobiolInfect2008 14 1102 11113 NicolauDPExpertOpinPharmather2008 9 23 37 碳青霉烯类药物 个性 厄他培南 亚胺培南西司他丁钠 美罗培南 比阿培南 抗葡萄球菌 肠球菌等活性厄他培南 帕尼培南 亚胺培南 比阿培南 美罗培南 G 杆菌美罗培南 比阿培南 多尼培南 亚胺培南 帕尼培南 对铜绿假单胞菌比阿培南 美罗培南 亚胺培南 帕尼培南 铜绿 不动无效 对鲍曼不动杆菌比阿培南 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 碳青霉烯类药物 个性 碳青霉烯类药物 单环类 内酰胺抗生素 主要品种 氨曲南 窄谱 耐酶 低毒 低过敏 青霉素过敏的各种G 杆菌感染联合林克霉素可覆盖G 厌氧菌 头霉素类抗生素 头孢西丁 头孢美唑 头孢替坦抗菌谱与二代头孢相似 除抗厌氧 头孢米诺抗菌谱相当于三代头孢 头孢二三代 抗厌氧 耐ESBL酶 对脆弱拟杆菌等厌氧菌有较强的作用对多数 内酰胺酶高度稳定 包括ESBL 氧头孢烯类 常用品种 拉氧头孢 氟氧头孢具有与第三代头孢相似的抗菌谱和抗菌作用 对G 杆菌抗菌活性强 但对铜绿假单胞菌 不动杆菌较弱 对G 菌较差 对肠球菌无效 对脆弱拟杆菌等厌氧菌效果好 较头孢西丁强2 8倍 对 内酰胺酶高度稳定 有出血倾向 用药期间食用含酒精食品可发生双硫仑反应 总结 头孢三代 强抗厌氧 耐酶 易出血 主要内容 内酰胺类作用机制耐药性与耐药机制 PK PD研究 过敏与交叉过敏 患者血清特异性抗体识别母核结构时 就意味着患者对所有青霉素类抗生素发生过敏反应 变现为青霉素类抗生素完全交叉