Velcade治疗多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤治疗 多发性骨髓瘤的发病情况 占恶性肿瘤的1 恶性血液病的10 年龄分布 40岁2 40 69岁60 70岁38 中位年龄66岁 MM自然病程 MM为进展性疾病未进行化疗的患者中位生存期17个月进入进展期后仅6个月 OsgoodECancerChemoTherRep 1960 MM化疗总体疗效 常规化疗的有效率 缓解率 40 70 中位生存期 33个月 70岁40 5月 70岁26 4月 P 0 001 5年生存率 25 10年生存率 5 MM初始治疗 常规化疗反应停大剂量化疗 造血干细胞支持 MM化疗药物 按类别划分为 烷化剂 氮芥类 亚硝脲类拓扑异构酶 抑制剂 蒽环类 鬼臼脂抗微管蛋白类 长春碱类激素类 肾上腺皮质激素 MM诱导治疗 MP是MM标准治疗方案初治有效率50 60 但CR率仅为3 对于高龄 或不能耐受联合化疗 或不考虑造血干细胞移植的患者可选用此方案 MM诱导治疗 VAD及其相关方案 VAD VCRADMHD DEX VAMP VCRADMMe pred 有效率55 84 CR10 25 中位生存36 44个月 MM诱导治疗 VAD及其相关方案能很快达到缓解 约2 3疗程 对需要迅速降低肿瘤负荷者具有明显的优势 肾衰 高钙血症 神经受压 准备移植的年轻人 不损伤造血干细胞不经肾脏排泄难治 复发的首选方案 MM诱导治疗 VAD及其相关方案的缺点 易发生感染ADM有心脏毒性ADM的替代药物 Idarubicin Caelyx MM诱导治疗 联合化疗的缓解率明显高于MP 60 vs53 两组的生存期无差异联合化疗组死亡率无增加 MM诱导治疗 大剂量Dex疗效评价 简便 有效 安全的初治诱导治疗受益最大的是伴有高钙血症 血细胞减少 因病理性骨折需同时进行放疗的患者伴LDH高 亚二倍体 浆细胞白血病患者两种方案均疗效不佳 建议更强烈的诱导化疗 MM诱导治疗 诱导方案选择的总体原则 70岁以上首选MP方案 如果抗药则用其他联合化疗方案50岁以下用VAD诱导后做大剂量化疗 干细胞移植50 70岁根据具体情况 争取大剂量化疗 难治MM治疗选择 反应停Velcade 难治MM治疗选择 单药治疗效果差联合化疗可能有一定疗效 VADM2VBAD VBAP VCR BCNU ADM Dex Pred 有效率 30 难治MM治疗选择 HyperCVAD VAD CTX 有效率 40 VAD耐药MM EDAP VP16 Dex Ara c DDP 有效率 40 进展期MM 反应停 其他 MM放疗 MM对放疗敏感 用于 孤立性MM局部放疗 以期迅速改善症状干细胞移植预处理方案的组成部分 造血干细胞移植治疗MM 大剂量化疗 自体干细胞移植与单用化疗相比 能明显提高CCR 延长总体生存期 但由于移植物中可能有肿瘤细胞污染 所以仍有复发可能 双次auto SCT疗效优于单次auto SCT 但增加了副反应发生率 造血干细胞移植治疗MM Allo SCT与自体移植相比 能减少复发 但目前尚无证据表明Allo SCT能治愈MM 且移植相关死亡率较高 非清髓Allo SCT移植相关死亡率低于标准Allo SCT 但增加了复发可能 MM新的治疗模式 MM的发生 发展涉及多种途径 多途径 多步骤的过程为治疗干预提供了众多靶点 Thalidomide Revlimid Velcade As2O3 Thalidomide治疗MM机制 抑制新生血管形成调节免疫 杀伤肿瘤细胞 保护正常造血减少TNF生成 减轻发热 夜间盗汗 消瘦等抑制IL 6 减少骨髓瘤细胞接触骨髓基质Thalidomide单用 与Dex联合治疗MM疗效肯定 IL 6TNF IL 1 IGFVEGFbFGF PlasmaCell StromalCells ICAM VCAM X X X X X Thalidomide IMiDinhibitoryEffects Thalidomide IMiDEffects X BloodVessels NF B CIAP 2 FLIP Caspace 8 TRAIL IL 2 IFN PBMCCD8NKcells Velcade治疗多发性骨髓瘤 Velcade 商品名 Velcade通用名 注射用硼替佐米半衰期 72小时使用方法 生理盐水稀释后静脉推注 Velcade作用 强效 可逆抑制蛋白酶体直接引起肿瘤细胞凋亡抑制肿瘤细胞NF B途径的活性抑制MM细胞与骨髓基质细胞黏附抑制IL 6生成及其在细胞间的传导抑制血管生成素生成 表达抑制其他一些与细胞凋亡相关的因子的表达 作用 蛋白酶体功能 蛋白酶体 Proteasome 是一种具有多种催化功能的酶复合体 主要功能是降解蛋白质 底物包括信号分子 肿瘤抑制因子 细胞周期调节因子 转录因子 抗凋亡蛋白等 蛋白泛素化 蛋白酶体的底物首先要经过泛素化酶作用 将聚合泛素链与靶蛋白结合 这种蛋白质才可被蛋白酶体识别 降解 泛素蛋白酶体代谢通路 ATP 26SProteasomeComplex Protein Velcade作用位点 Velcade与蛋白酶体内部胰凝乳蛋白酶结合 抑制蛋白酶体对I B的降解 Velcade作用位点 26SProteasome 19S I B的作用 I B与NF B结合形成复合物 当细胞处于应激状态时 I B被泛素化 复合物进入蛋白酶体 释放NF B 后者进入细胞核 NF B的作用 NF B能激活大量基因转录 生长因子 血管生成因子 细胞粘附分子 抗凋亡因子 NF B启动多条促增殖 生长途径 使肿瘤细胞逃避机体免疫系统监视 逃避放 化疗 NFkB IkB Ubiquitin Proteosome Velcade VCAM 1 VEGF IL 6 MM MM与NF B 骨髓瘤是高度依赖NF B的恶性肿瘤体外细胞实验 动物荷瘤实验证明Velcade对MM有治疗作用 SUMMIT实验 202例复发MMVelcade1 3mg m22次 周 2周间隔1周8个疗程CR IF 4 CR IF 6 PR17 MR8 OR35 平均生存17m APEX实验 669例复发 难治MMVelcade组HD Dex组疾病进展时间5 7月3 6