Ach受体激动药和作用于AchE药

第6章Ach受体激动药和作用于AchE药 福建中医药大学药理教研室主讲 贺龙刚 拟胆碱药 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 MN受体激动药 M受体激动药 抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类中毒及胆碱酯酶复活药 乙酰胆碱acetylcholine 化学结构 季胺类 难以进入CNS M样作用 小剂量激动M受体心率减慢 血管舒张 BP下降 支气管和胃肠道平滑肌兴奋 瞳孔括约肌和睫状肌收缩腺体分泌增加 药理作用 N样作用 剂量增加激动N受体 释放Ach和肾上腺素N1 胃肠道 膀胱等器官的平滑肌兴奋腺体分泌增加 心肌收缩力增强 血压升高N2 骨骼肌兴奋 收缩 low high 不同剂量的Ach对心血管系统的作用 大剂量Ach的效应与组织的N1受体分布优势有关 问题 给犬注射M 受体阻滞剂 阿托品 后 再注射大剂量Ach 犬的血压 心率将有何改变 AChACh阿托品AChACh2 g50 g2mg50 g5mg ACh对犬血压的影响 卡巴胆碱 carbacholine 药理作用基本与ACh相同不同点 不易被AChE水解 作用较持久 临床应用 主要外用于青光眼 0 5 1 5 滴眼液 拟胆碱药直接作用于胆碱受体的拟胆碱药MN受体激动药 毒蕈碱 muscarine 存在于某些种类的蕈类中 拟胆碱药直接作用于胆碱受体的拟胆碱药M受体激动药 毒蕈碱 Muscarine 从捕蝇中提取 含量低 某些毒蕈中含量高 如果误食了含毒蕈碱的毒蕈会出现哪些反应 症状 M样症状 胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状 包括 流涎 流泪 恶心 呕吐 头痛 视觉障碍 腹痛 腹泻 支气管痉挛 心动过缓 BP下降 休克等 处理 1 洗胃 2 阿托品1 2mg每隔30min肌内注射一次 毛果芸香碱 polocarpine 匹鲁卡品 为从pilocarpus植物中提取的生物碱 alkaloid 毛果芸香碱 pilocarpine 又名匹鲁卡品 药理作用 1 M受体 降低眼内压 治疗青光眼青光眼特征 眼内压 视力 视神经乳头凹陷 房水生成增加 房水流通受阻 眼内压升高的原因 房水的生成 由睫状肌分泌和静脉渗出 乙酰唑胺和 受体阻滞剂可抑制睫状肌分泌房水 房水流向 从角膜虹膜角 前房间隙 巩膜静脉窦 体循环 2 缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体 使虹膜括约肌收缩 瞳孔缩小 3 调节痉挛睫状肌M受体兴奋 睫状肌收缩 睫状肌向眼中心部方向拉紧 悬韧带松弛 晶状体变凸 屈光度增大 近物清楚 远物模糊称调节痉挛 睫状肌悬韧带 晶状体 M胆碱受体激动药的作用 M胆碱受体阻断药的作用 2 对腺体作用皮下注射10 15mg毛果芸香碱 可明显增加汗腺 唾液腺的分泌 临床应用 1 青光眼毛果芸香碱是青光眼首选药物 特点 作用快 温和 短暂 刺激性小 渗透性好 闭角型 angle closureglauconma充血性青光眼 前房角间隙狭窄 青光眼开角型 open closureglauconma单纯性青光眼 巩膜静脉窦血管硬化 2 虹膜炎与扩瞳药交替使用 防止虹膜与晶状体粘连 3 口腔干燥口服增加唾液腺的分泌 可治疗颈部放疗后的口腔干燥 注意事项 滴眼时应压迫内眦 避免药物吸收 不良反应 过量可出现M受体过度兴奋症状 可用阿托品对症处理 案例分析 患者 女性 58岁 因与邻居争吵后头痛 眼痛伴恶心 视力模糊1天 经检查双眼视力下降至0 2伴有混合性充血 角膜混浊水肿 瞳孔散大 前房浅 双眼压高 诊断为充血性青光眼 1 针对此病临床上首选使用什么药物治疗 用药注意事项是什么 抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶 cholinesterase ChE 乙酰胆碱酯酶 真性胆碱酯酶 acetylcholinesterase AChE ChE假性胆碱酯酶 pseudocholinesterase 一 胆碱酯酶 真性胆碱酯酶胆碱能神经末梢突触间隙神经元红细胞对Ach特异性高底物 乙酰胆碱 乙酰甲胆碱 假性胆碱酯酶神经胶质细胞血浆肝 肾 肠对Ach特异性低底物 丁酰胆碱 乙酰胆碱 琥珀酰胆碱 普鲁卡因 胆碱酯酶的结构 胆碱酯酶的作用机制 胆碱酯酶的乙酰化和胆碱的释放 乙酰化的AchE的羰基与水分子中的羟基作用 完全游离出乙酸 ACh季铵阳离子头 以静电引力与酶的阴离子部位结合 酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合 ACh与AchE复合物裂解 释放胆碱和乙酰化AchE 乙酰化AchE迅速水解 分离出乙酸 恢复酶活性 第二节抗AChE药 定义 能与AchE牢固结合 使AchE活性受到抑制 从而使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积或增多 产生拟胆碱作用 易逆性抗AChE药 毒扁豆碱 新斯的明 难逆性抗AChE药 有机磷酸酯类 拟胆碱药胆碱酯酶抑制药 新斯的明 neostigmine 体内过程季铵类药物 脂溶性低口服吸收差滴眼透过差不易透过血脑屏障 新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解 部分以原形肾排 拟胆碱药胆碱酯酶抑制药 新斯的明 neostigmine 药理作用1 新斯的明可与ACh竞争与AChE的结合 从而抑制了AChE的活性 使胆碱能神经末梢释放的ACh破坏减少 突触间隙中ACh积聚 表现出M样和N样作用 新斯的明与酶结合后形成的二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解较慢 故对酶的抑制作用较持久 恢复较慢 拟胆碱药胆碱酯酶抑制药 新斯的明 neostigmine 2 还能直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体 3 促进运动神经末梢释放ACh 故其对骨骼肌的兴奋作用最强 用途 1 治疗重症肌无力 重症肌无力的特点 属自身免疫性疾病 病人体内有抗ACh受体的抗体 终板膜Ach受体的数目减少70 90 新斯的明 AchE 直接 N2 R 运动N末梢释放Ach 2 减轻腹气胀3 减轻术后尿潴留4 阵发性 室上性心动过速 5 非除极化肌松药中毒 如筒箭毒碱 给药途径 口服 15mg 次 3次 日 皮下或肌肉注射 0 25 1 0mg 次 3次 日 禁忌症 机械性肠梗阻 尿路闭塞 支气管哮喘等 不良反应 主要为胆碱能N过度兴奋 胆碱能危象 表现为恶心 呕吐 腹痛 出汗 心悸等M样症状 可用阿托品对抗 吡斯的明 pyridostigmine 主要用于重症肌无力 也用于术后腹胀和尿潴留 特点 1 作用弱 起效慢 维持久 6 8h 2 不良反应少 安全范围大 很少引起胆碱能危象 拟胆碱药胆碱酯酶抑制药 毒扁豆碱 physostigmine 叔胺类可通过BBB 季胺类不能通过BBB 拟胆碱药胆碱酯酶抑制药 毒扁豆碱 physostigmine 临床应用 主要外用于青光眼 0 25 滴眼液 药理作用 可逆性抑制AChE 间接拟ACh作用 N M样作用 对腺体分泌 心脏 胃肠道 膀胱平滑肌及骨骼肌作用明显 拟胆碱药胆碱酯酶抑制药 新斯的明 毒扁豆碱 化学结构叔胺季铵 透过血脑屏障有无 肠吸收好差 与AchR直接作用无有 去神经骨骼肌无变化收缩 常用抗AChE药用途的比较 青光眼 毒扁豆碱 地美溴铵 新斯的明 吡斯的明 重症肌无力 腹气胀 尿潴留 其他 24h高峰 维持9天 无晶体青光眼 非除极化型肌松药中毒 非除极化型肌松药中毒 药名 青光眼 重症肌无力 腹气胀 尿潴留 其它 依酚氯铵 安贝氯铵 加兰他敏 他克林 诊断或鉴别诊断 起效快 维持短 Iv2mg 30 45秒 症状不改善再iv8mg 症状改善舌肌无收缩 可诊断 应准备阿托品防中毒 不能耐受新斯的明和吡斯的明患者 脊髓灰质炎后遗症 或非除极化型肌松药中毒 中枢浓度高 阿尔茨海默病 拟胆碱药 拟胆碱药分两类 兴奋受体抑制酶 匹罗卡品作用眼 外用治疗青光眼 新斯的明抗酯酶 主治重症肌无力 毒扁豆碱毒性大 作用眼科降眼压 案例分析 患者 女 16岁 敌敌畏中毒 10分钟后出现呕吐症状 脸色发灰 口吐白沫 牙关紧闭 间停呼吸 全身颤抖 并出现呼吸衰竭 昏迷症状 抢救 立即放置通气导管 然后插胃管洗胃 导尿 碘解磷定1 5g静脉滴注 阿托品10mg静脉推注 开始患者无反应 阿托品静脉推注量从20mg 40mg到80mg 5分钟之内 随着剂量的加大 患者心率加快 瞳孔由1mm渐渐增大至4mm 皮肤由潮湿变为干爽 患者阿托品化后 医生一边用药 一边严密观察病情 至次日清晨6时 患者开始苏醒 1 有机磷中毒时解救的原则是什么 2 有机磷中毒时为什么要用大剂量阿托品 什么是阿托品化 3 有机磷中毒时用碘解磷定的作用机制是什么 拟胆碱药胆碱酯酶抑制药 有机磷酸酯类 DDVP 敌敌畏 乐果 敌百虫DFP 异氟磷 等 战争毒气 Sarin Tabun等 本类化合物毒理为不可逆抑制ChE 有机磷酸酯的基本结构 沙林 有机磷酸酯的酶抑特征 不可逆 必须等待新生胆碱酯酶也抑制假胆碱酯酶可被CYP450代谢 在昆虫体内不被代谢 可 老化 高度脂溶性易挥发 中毒机制 水解缓慢 需要几天到十几天 AChE的老化 磷酰化的酶老化的酶 拟胆碱药胆碱酯酶抑制药有机磷酸酯类中毒 急性中毒症状 中毒解救 M受体阻断药胆碱酯酶复活药 瞳孔缩小 视力模糊 眼痛流涎 多汗 呼吸道分泌 恶心 腹痛 呼吸困难 尿失禁心动过缓 血压下降等 骨胳肌震颤 血压 心率 M样症状 N样症状 CNS症状 不安 头痛 头晕 昏迷等 慢性毒性 长期接触引起血中AchE 神经衰弱征候群较突出腹胀 多汗 偶有肌束颤动及瞳孔缩小解救原则 一旦中毒 尽快 持续抢救 有机磷中毒救治 一般处理 清除毒物 支持疗法特效治疗 阿托品 解磷定 一般处理注意 1 清洗皮肤忌用热水2 洗胃灌肠宜用NS或2 NaHCO33 敌百虫中毒忌用碱性液4 对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃 特效治疗 1 轻症单用阿托品 反复 阿托品化2 中度以上及早加用解磷定 反复用药3 根据病情调整剂量 拟胆碱药胆碱酯酶抑制药 胆碱酯酶复活药 碘解磷定 PAM 派姆 PAM PAM 磷酰化AChE 磷酰化PAM AChE 氯解磷定 PAM Cl 作用与PAM相类似 不良反应较少 肟 作用机制 含肟基 Oxi