抗生素

第六章抗生素 基本要求1 抗生素概况 重要抗生素作用2 抗菌作用机制 重点 3 细菌耐药性的生物化学机制 重点 一 概况 一 定义 广义抗生素 还包括抗肿瘤药 杀虫剂 除草剂等 抗生素 Antibiotics 微生物代谢过程产生 低浓度即可抑制或杀死其它微生物的小分子化学物质 二 拮抗作用与抗生素的发现 2500年前 利用豆腐霉菌治疗疮痈唐朝 长安 西安 裁缝 长有 绿毛 的浆糊涂在被划破手指 伤口发炎 青霉素 最早的利用 一 概况 一 定义 1微生物间的拮抗作用 一类微生物抑制或杀死它类微生物的作用 称为微生物间的拮抗作用 2实践中微生物间的拮抗作用的利用 狂犬病 全身抽搐而死 法国著名科学家巴斯德显微观察狂犬的脑髓液 未发现病菌 狂犬髓液注射进正常犬的体中 正常犬马上就会得病死掉 这是一种比细菌还要小的病源 巴斯德把刚死的狂犬脑髓取出 悬挂在一个干净瓶子里晾干 两星期之后 加水磨成浆湖 注射进正常的犬体中 结果没有发病 又过两个星期 他又为这只狗注射刚死的狂犬脑髓液 结果这只正常犬没有任何反映 就这样 一种医治狂犬病的疫苗诞生了 后来 他又把狂犬疫苗用来给人治病 结果 他又成功了 从此 狂犬疫苗 开始正式用于临床治疗 一直到今天 巴斯德和微生物的拮抗作用 炭疽杆菌 弗莱明 AlexanderFleming 1881 1955 苏格兰 16岁去伦敦 轮船运输事务所工作 后进入伦敦大学学医 1906年获医学学士 1908年获金质奖章 1928年任伦敦大学细菌学教授 青霉素的发现 1928 弗莱明 伦敦圣玛丽医院 被污染培养皿 葡萄球菌被青霉菌 Penicilliumnotatum 抑制推测 青霉菌的分泌物抑制细菌生长青霉菌的分泌物 青霉素 Penicillin 1929 将实验现象发表在 英国实验病理学期刊 当时没人理会医学史上重大发现 无法纯化 粗培养液实验 杀死细菌细菌感染的兔子 老鼠 无作用青霉素在动物体内无法继续维持其杀菌的效力发表论文后 终止了研究 发展停顿近十年1939 弗洛理 HowardWalterFlorey 钱恩 ErnstBorisChain 继续 1940 弗洛理 钱恩纯化出青霉素动物实验 致死剂量的细菌注入八只老鼠体内其中四只追加青霉素结果 注射青霉素的老鼠存活1941 人体试验 有效治疗细菌感染症状同年 弗洛理到美国商谈青霉素的生产第二次世界大战的催生 1942 青霉素生产与应用 AlexanderFleming英国伦敦大学1881年 1955年 ErnstBorisChain英国牛津大学1906年 1979年 HowardWalterFlorey英国牛津大学1898年 1968年 1945年获诺贝尔奖 链霉素的发现 青霉素发现及疗效 引起抗生素研究风潮1944 Waksman 1888 1973 灰色链霉菌 Streptomycesgriseus 中发现链霉素 streptomycin 第一个治疗肺结核药物1952年诺贝尔生理医学奖再次引起全世界研究热潮 1954 氯霉素 新霉素 土霉素 四环素等1956 万古霉素 东方链霉菌属 卡那 灰黄 巴龙 林可 庆大 妥布霉素等陆续发现60年代末期 十数种使人类脱离传染病威胁 三 抗生素的抗菌性能 选择性作用 一种抗生素只作用于一定的微生物 即所谓抗菌谱 选择性毒力 对人 动植物的毒性远小于对微生物的毒力 3引起微生物耐药性 四 新抗生素的寻找 划线法或杯蝶法 将一定规格的不锈钢牛津杯 1 0 1 0cm 0 8 1 0cm 轻轻垂直置于上层带定量规定试验菌琼脂平板上 杯中加入一定剂量的被测防霉剂配制液 小心平置于培养箱 28 1 中培养2 3d 在菌体生长的同时 防霉剂液均匀扩散到琼脂平板上 抑制杯周围的菌孢子生长 从而产生不长菌的透明抑菌圈 抑菌圈直径越大 则表明抑菌效果越显著 操作过程中 供试菌悬液菌数应控制在106 107个 mL之间 防霉剂剂量0 8 1 6 之间 五 重要抗生素的化学 医疗特性 1 青霉素 内酰胺类 副作用小2 链霉素 氨基环醇类 副作用小3 氨基环醇类 新 巴龙 卡那 庆大霉素等4 氯霉素 副作用较大5 四环素族抗生素 土霉素 金霉素 四环素等 6 红霉素 大环内酯类 麦迪霉素等 7 多肽类抗生素 种类较多 毒性较大8 利福霉素类抗生素 结核病 麻风病9 创新霉素 大肠杆菌引起的疾病10 灰黄霉素 制霉菌素 外用 六 抗肿瘤抗生素的探索 1 自力霉素 丝裂霉素 放线菌 肺癌 乳腺癌2 放线菌素K 放线菌素D 黑素链霉菌与模板DNA结合 阻遏基因转录恶性葡萄胎 绒毛膜上皮癌 何杰金氏病等毒性较大 很少临床 3 争光霉素 博莱霉素 轮支链霉菌引起DNA单链断裂皮肤癌 脑癌4 光辉霉素 光神霉素 放线菌抑制RNA聚合酶睾丸胚胎癌 脑癌 恶性淋巴瘤等 七 农业应用 1 灭瘟素 抑制细菌 真菌 病毒2 春雷霉素 稻瘟病3 放线酮 广谱抗真菌 水稻枯纹病 棉花角斑病等4 多氧菌素 抑制植物病源真菌 水稻枯纹病 苹果斑点落叶病等5 日光霉素 多组分 杀菌 杀虫6 四抗生素 杀灭螨 红蜘蛛7 有效霉素 水稻枯纹病 人 动物 8 奥弗麦菌素 杀灭昆虫部分临床用抗生素可用于农业 二 抗菌作用机制 1 放线菌素D插入双链DNA碱基平面 使DNA失去模板功能 阻碍RNA聚合酶移动 阻断RNA链延长 一 抑制核酸合成 3 利福霉素 利福平与RNA聚合酶结合 抑制RNA合成 2 丝裂霉素CDNA双链间共价交联 抑制DNA复制 5 环己亚胺 抑制真核生物肽酰转移酶 二 抑制Pr合成 1 氨基环醇类 抑制肽链合成起始 2 四环素族 抑制肽链合成延长 3 氯霉素 作用于真核生物核糖体 4 红霉素 抑制移位反应 四 干扰细胞壁形成 青霉素 原核生物 转肽酶 三 改变细胞膜的通透性 多肽类 五 作用于能量代谢系统或作为抗代谢物抗霉素A 寡霉素 短杆菌肽S等抑制氧化磷酸化 对真核生物作用较强 三 细菌耐药性的生物化学