传导性气道的第一道生理防线.doc

传导性气道的第一道生理防线 1、粘液纤毛清除系统是怎样分布的？传导性气道的表面都覆盖有粘液纤毛的结构。它负责清除由鼻腔后部的2/3、咽、喉到终末细支气管之间的所有吸入性的颗粒以及外来的微生物。位于下鼻道前端的颗粒和微生物，被粘液带到前方鼻孔内，然后被呼出或被扫出掉；而到达鼻咽部或气管支气管的颗粒和微生物，常被粘液纤毛清除系统转运到口咽部被咳出或咽下。2、粘液纤毛清除系统的结构是怎样的？粘液纤毛清除系统有着完整的结构（图3），包括柱状上皮细胞与纤毛、粘液层、浆液层、杯状细胞与浆液细胞。图3：粘液纤毛清除系统结构图粘膜表面由略呈上宽下窄的柱状上皮细胞与杯状细胞等紧密结合而成，附着于由纤丝交织形成的基础上。两种细胞的比例约为51。在粘膜上皮层细胞下位的间隙区，散在着不规则排列的基细胞及中间细胞，使之成为假复层状，故称为假复层上皮细胞。柱状纤毛上皮细胞分布于整个传导性气道的管壁，但鼻腔的前1/3、咽和呼吸性细支气管以下则缺乏。每根纤毛细胞顶端有200余根纤毛杆和近百根微绒毛。每根纤毛杆由长67mm的两根纤丝（或微管）构成。在纤毛杆外围环绕9对A、B纤丝。从纤丝A突出两个侧臂（dynein arm），还与相邻的B丝杆有接键（nexin link）相连（图4）。纤丝杆A还与纤毛杆周围的成份由辐键连接着。侧臂、接键和辐键含有动力蛋白，在镁、腺苷三磷酸酶的催化下，就能带动九对纤丝与纤毛杆起协调与滑动作用。图4：纤毛的超微结构杯状细胞和浆液分泌腺是上皮层的分泌细胞和分泌腺。杯状细胞内聚集着较大的分泌颗粒，它们成熟后，其顶端膨胀如高脚杯。浆液腺分泌较稀薄、颗粒小的物质。杯状细胞和浆液分泌腺分泌的物质形成粘液毯。在纤毛上漂浮着2mm厚的凝胶层（也称粘液层），其下还有6mm厚的低稠度的溶胶层（也称浆液层），凝胶层和溶胶层构成了粘液毯。但纤毛只是在溶胶层中摆动的（图5）。凝胶层是一种“粘弹性”的凝胶样半固体，具有一定的粘度，可吸附外来吸入的颗粒、病原菌、微生物等。粘液的粘稠度与弹性均能影响纤毛的运动。粘液毯通过一定的频率被转运和清除，因此不利于病原菌的生长与繁殖，防止了感染的发生。同时粘液毯具有防止上皮脱水、离子失衡、毒性物质穿透等作用。还具有分泌型免疫球蛋白A、补体系统、干扰素、溶菌酶等免疫活性物质，对各种抗原起屏障作用。图5：粘液毯的结构（纤毛浸浴在溶胶层中）当粘液纤毛清除系统结构完整时，纤毛浸浴在溶胶层内，纤毛的顶端可以接触到凝胶层，在腺苷三磷酸盐等能源作用的推动下，纤毛杆先向后弯曲，其顶端呈爪样突起，在迅速出现的排击动作中，带动了可以接触到的凝胶层向前移动，然后就缓慢恢复到原位。此排击动作与复原两期动作的时差约为13，频率每分钟达1000余次以上（图6）。纤毛有节奏的起协调动作，形成了节奏地盘旋上升的异向波动，使粘液被排到喉的后部咽下或被咳吐出来。这样一来，粘液纤毛清除系统的清除作用就形成了。图6：纤毛摆动动作示意图（左图）。电镜下纤毛摆动的图像（右图：活动末期；恢复中期；活动早期）。3、影响粘液纤毛清除系统的因素有哪些？影响粘液纤毛清除系统的因素包括：在以上任何因素发现变化时，均可影响粘液纤毛清除系统的正常结构，导致粘液纤毛清楚功能的下降，尤其是纤毛与粘液毯之间的互动关系发生改变。4、粘液纤毛清除系统是怎样发挥清除功能的？在鼻窦，粘液纤毛清除功能是从窦部四周向窦口部运动，形成鼻窦的生理性引流途径，从而将鼻窦中的粘液从鼻窦排入鼻部。在鼻部，则是从前向后运动，将粘液排到咽喉部，通过咳嗽将粘液排出或咽下。在下呼吸道，清除功能在肺外围和大气道气管中逐步加速，由下至上运动到咽喉部，通过咳嗽将粘液排出或咽下。粘液纤毛清除率是标志着粘液纤毛清除的快慢的，它与多种因素有关，首先与管径有关：管径从12mm的小气道到总支气管或气管，粘液纤毛清除率分别为510和520mm/min，每隔20分钟，粘液毯被更新一次，这样基本上保证了细菌及病毒无法在呼吸道停留。一般来说，气管、总支气管的异物半数清除时间约为30分钟，小支气管和细支气管则需数小时，而细支气管尾端和呼吸性细支气管则需要24小时以上。其次，粘液纤毛清除率受吸烟、疾病和年龄的影响：正常人的平均粘液纤毛清除率高达21.5mm/min，而吸烟和阻塞性肺病患者，平均仅为1.7mm/min；老年人减慢，与青年人的比值为5.7/9.7。综上所述，在传导性气道中，粘液纤毛清除系统是非常重要的器官，它有着完整的结构，这保证了其发挥重要的清除功能与屏障保护功能。而该系统结构的完整与功能的健全取决于纤毛、粘液毯，尤其是纤毛与粘液毯之间正常的相互关系三方面的因素对传导性气道炎症的新认识1、传导性气道气道包括鼻腔、鼻窦、咽、喉以及下呼吸道。传导性气道是指起始于鼻腔与鼻窦腔，终止于终末细支气管的一系列气道。除了鼻腔前三分之一、咽和呼吸性细支气管外，它们在组织学上的共同点是，整个传导性气道表面都覆盖着柱状细胞，其中一半以上为纤毛柱状细胞，特别在大、中支气管的上皮，纤毛柱状细胞更是主要的细胞。随着管径的缩小，纤毛柱状细胞的比例逐渐下降，到了远端支气管，上皮细胞中以Clare细胞和基底细胞为主（图1）。无纤毛的柱状上皮细胞多为分泌性细胞，如杯状细胞，浆细胞、Clare细胞和神经内分泌细胞等。有纤毛和无纤毛的柱状上皮细胞都固定在基底细胞上，它们共同组成假复层上皮，到达细支气管后形成柱状上皮。柱状上皮细胞比较脆弱，在气道炎症时，常常发现柱状上皮细胞成簇地脱落。图1：粘液纤毛器官简图。左边为正常成年人的中央气道如气管；右边为周围小气道如终末支气管。中央气道的粘液纤毛的组成器官从顶端到底断依次为：凝胶层、溶胶层（纤毛活动液层）、上皮层包括纤毛及无纤毛细胞（基底膜和分泌腺包括杯状细胞）以及粘膜下腺。比较而言，周围气道的没有粘液层，上皮平滑并且纤毛细胞的密度较低，分泌细胞被其它细胞代替（如Clare细胞）。这种结构特点决定了传导性气道上皮的功能主要有以下三类：气道上皮的物理性屏障作用（图2显示的是有纤毛上皮对细菌有粘附能力）；分泌粘液和上皮细胞纤毛的协同作用，发挥有效的粘液纤毛清除功能；气道上皮细胞分泌和合成一些生物物质，（如干扰素IgG、IgA，血管活性肠肽，一氧化氮等）用来对抗和消除某些特殊外来物的损害，或发挥调节其他细胞的活性，共同发挥防卫作用。所有这些防卫功能的整合，均需要完整健康的气道上皮来完成。实验证明，在正常完整的气道上皮上，几乎没有细菌能在上面覆盖、生长。病毒感染可以使上皮发生损伤，并造成细菌在气道上皮的繁殖，大大地增加了病原菌感染的发生率。临床大量的事实也证明了气道的感染常起因于正常气道上皮的损伤。图2：有纤毛的上皮粘膜对细菌粘附有能力。横坐标气道的三个部位的上皮：口腔,鼻腔,气管；纵坐标绿脓杆菌的粘附均值（用每个细胞粘附的细菌数表达）。结果显示，有纤毛上皮的上皮粘膜对细菌的粘附强，如气管和鼻道的粘附值相近；而没有纤毛上皮的口腔粘膜，粘附细菌的能力明显减低。这种情形对吸烟者（实心点）和非吸烟者（空心点）也是类似的。2、传导性气道炎症传导性气道炎症是以粘膜炎症为基础的病变，如鼻炎、鼻窦炎、咽喉炎、支气管炎、COPD、支气管扩张症等。传导性气道炎症就是由于病原微生物和环境污染的理化因子特别是吸烟等影响，造成传导性气道上皮损伤。上皮损伤的可使上皮的完整性丧失，导致抗原和有害物进入气道粘膜，感觉神经末梢暴露，神经激肽，P反应物质增加，导致气道平滑肌痉挛；同时上皮细胞产生细胞因子和粘附分子，使炎症细胞（如嗜中性粒细胞，巨噬细胞等）在气道聚集、迁徏、活化，后者进一步释放炎症介质（如TNA-a，IL-1b，IL-8以及各种弹性蛋白酶等）进一步加重上皮损伤，最终导致腺体分泌失调、血管通透性增加、气道平滑肌张力增加及气道反应性增加。对于慢性传导性气道炎症，实际上是从一个病原微生物（或其它生物学的，理化因子的）感染或刺激的炎症，逐渐转为宿主生物细胞介导的炎症过程。即炎症的起始是病原微生物是直接作用，造成上皮损伤，特别是气道上皮的粘液纤毛清除系统的破坏。研究发现在正常情况下，吸入颗粒或病菌几乎是不可能停留在下呼吸道的上皮上的，因为气道会发挥非特异性免疫功能并把它们自动清除。而粘液纤毛清除系统（Mucociliary Clearance）就是气道发挥非特异性免疫功能主要器官。可是粘液纤毛清除系统通常会受到包括污染、病原微生物和吸烟等因素的影响，从而降低了气道的非特异性免疫功能。一旦病原微生物不能有效地被清除，就会导致其在局部的丛生，进一步破坏上皮细胞，后者释放的细胞因子及粘附因子加速了炎症细胞（嗜中性粒细胞）在局部的聚集及活化。炎症细胞释放的炎症因子进一步加剧气道炎症过程，这就是传导性气道的慢性炎症的恶性循环，而单纯的抗感染治疗，是不足以打破这个恶性循环的。3、通过增强粘液纤毛清除系统的功能治疗慢性传导性气道炎症尽管各种传导性气道炎症疾病的发病的发因机制和病理过程不同，但这些疾病出现的共同点是，出现了粘液纤毛清除系统紊乱，包括器官的损伤和功能的障碍，如上皮粘膜的损伤、纤毛摆动减弱、粘液转运率下降。这些都导致了粘液潴留、通气不良甚至阻塞的后果。所以也有人将传导性气道均有炎症反应的病变称为系统性呼吸道粘膜病（Systemic respiratory muosal diseases）。传统的治疗普遍重视抗感染，由于大量抗生素的使用出现细菌耐药问题使炎症的治疗更加困难。如上所述，气道粘液纤毛清除系统功能障碍，是气道反复感染及由急性转为慢性炎症的重要发病环节。因此恢复并增强气道粘液纤毛清除系统的功能，是打破气道炎症的恶性循环，预防慢性炎症反复发作的关键之一。例如在慢性鼻窦炎的发病过程中，细菌并不扮演主要的角色，因此尽管经数周的抗菌素治疗仍很少能控制和治愈它。其原因在于慢性鼻窦炎并不是一个感染的过程，而是由于鼻窦阻塞、粘液滞留和纤毛活性降低而导致细菌和过度繁殖及宿主的炎症反应的结果。又如在COPD稳定期，自主防御和细菌生长维持平衡，从而细菌的生长得到控制。而在COPD急性恶化期，粘液纤毛清除功能遭到破坏，细菌在气道上皮滞留并大量地繁殖。最常见的致病菌有：嗜血流感杆菌、肺炎链球菌、摩拉汉氏菌、它们都有损伤纤毛活性的毒性，进一步加剧气道炎症进程。Hilding于1966年首先报道了“先天性纤毛活动障碍症”，该病是由于气道上皮纤毛不能摆动的缺陷造成的，而慢性呼吸道感染则是该病的临床特点之一，由此说明粘液纤毛清除系统功能正常在预防气道炎症中的重要性。在气道慢性炎症过程中，粘液纤毛清除功能障碍包括纤毛损伤，摆动功能下降，粘液理化性质改变，（是由于受损的气道上皮氯离子分泌下降，钠离子重吸回收增加，造成粘液低渗状态）从而降低对其的运输能力。目前已从不同角度探讨恢复其功能的疗法，如精氨酸吸入增加上皮细胞的一氧化氮，从而改善纤毛功能。引入钠离子通道阻滞剂以增加粘液渗透压等。而桃金娘油对粘液纤毛清除功能有明显的增强作用，为治疗慢性传导性气道炎症提供了新的手段。传导性气道炎症的根本原因1、什么是粘液纤毛清除系统障碍？粘液纤毛清除系统障碍是指在多种因素的影响下，粘液纤毛清除系统的器官出现一系列损伤，包括粘液毯变性，纤毛细胞损伤及纤毛的活性下降，分泌腺分泌异常，从而导致气道的粘液转运能力下降，并进一步减弱气道的非特异性免疫功能，使临床出现一系列的问题，如气道的易感染性增加、反复感染、粘液阻塞甚至影响肺功能的改善等。而且几乎所有的传导性气道炎症疾病都会出现粘液纤毛清除系统障碍，这些疾病包括急/慢性鼻炎/鼻窦炎、咽喉炎、慢性化脓性中耳炎、慢性气管/支气管炎、慢性阻塞性肺病以及支气管扩张症等。2、粘液纤毛清除系统障碍会出现哪些临床症状？我们常见的由于粘液纤毛清除系统障碍引起的临床症状有：粘液聚集、粘液排出受阻、通气不良、头痛等，它们都会加重气道炎症的恶性循环，并有利于感染与炎症的进一步发展。3、导致粘液纤毛清除系统障碍的因素有哪些？粘液纤毛清除系统障碍的形成受多方面因素的影响，这些因素包括外界有害物质的吸入（如吸烟）药物的影响、疾病（如感染或炎症）的影响、先天性因素影响等。它们都会影响粘液纤毛清除功能的器官，尤其是纤毛与粘液毯之间的相互关系。4、粘液纤毛清除系统损伤的情形有哪些？损伤主要包括：粘液变性、纤毛活性下降、纤毛与粘液毯之间的有效的互动关系改变。1）粘液变性：粘液变性主要指粘液的粘度和弹性度的改变，它们的改变与粘液的成分如粘液糖蛋白和水分有关，例如在过敏性鼻炎时，过敏反应使水分向管腔的转运增加，导致鼻部上皮的离子转运的活性改变，从而降低了粘液的粘度/弹性度比值。据实验报道，过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎的粘液的粘度和弹性度都会发生改变，但过敏性鼻炎的粘液的粘度和弹性度都分别比慢性鼻窦炎的要低得多（粘度为193 Vs 2536dyne/cm2；弹性度为12 Vs 255poise）。粘液的粘度和弹性度的改变也和粘液的分泌量有关。许多动物和人的实验都发现了在吸烟引起的支气管炎时，气道的杯状细胞数量增多、粘膜下层的分泌腺的大小增加、杯状细胞向更小的气道增生蔓延以及粘液出现向酸粘蛋白转化的趋势，这些变化均导致了气管的粘液分泌量明显增多并影响了粘液的性质，图11的实验就可以证明这一点。实验结果显示，吸烟会导致气道粘液分泌量“Tracheal Mucus”增多，而且分泌量增多的幅度随着吸烟量的增加而增加。同时，吸烟也使粘液的弹性度“Elasticily”降低，而且弹性度降低的程度也随吸烟量的增加而增大。 图11：吸烟对气管粘液的数量及性质的影响：48支烟/天；：36支烟/天；：健康对照组粘液变性的后果是影响粘液纤毛清除功能。实验发现，清除功能和粘液的粘度或弹性度在一定范围内是呈正性相关的。相反，当粘度或弹性度超过该范围时，这种关系就会变为负性相关了。图12的实验就可以说明这一点。A、B分别显示的是粘液纤毛清除率与人中耳的分泌液的粘度和弹性度的关系。可见，当粘度值大于25dyne/cm2弹性度值大于2.5poise时，粘液纤毛清除率开始随着它们值的增大而下降。粘液变性导致粘液纤毛清除功能的降低，会导致临床症状的出现，更重要的是诱发感染和炎症反应。 图12：粘液纤毛清除功能与粘液的粘度或弹性度的关系2）纤毛活性下降：纤毛活性的下降和纤毛的损伤有关。实验发现吸烟对纤毛有直接的损害，图13的实验就是显示吸烟对纤毛的损害。结果显示，吸烟和戒烟患者与健康人比较，纤毛结构有明显差异；吸烟和非吸烟患者之间也有明显差异；但吸烟和戒烟患者之间并没有明显差异，这似乎暗示着戒烟对纤毛结构的恢复没有质的作用。吸烟对纤毛造成损伤的主要后果包括影响纤毛对细菌的粘附能力、降低纤毛停留在粘液层以及减弱纤毛的摆动能力并最终降低粘液纤毛清除功能（图14）。纤毛的损伤还包括纤毛变短、参差不齐或稀疏脱落，巨大纤毛、纤毛团和纤毛的单个轴丝异常，成对微导管改变或动力蛋白异常，纤毛体以及纤毛顶端的异常等。在纤毛的结构中，纤毛的顶端结构非常重要，首先对其发挥转运作用很重要，其次对纤毛发挥粘附细菌的作用也很重要。因为纤毛的顶端结构使纤毛更容易停留在溶胶层中，而且只有当纤毛的顶端能接触到粘液毯的凝胶层，才能发挥“刷子”样的运输功能。其次，纤毛的顶端结构中有一种突出的直立毛，它能发挥粘附病原体的功能。在健康的气道粘膜上，大约有半数的纤毛在顶端有这种独特的结构。纤毛的顶端异常包括水肿和气泡，图15显示的就是纤毛顶端结构的异常。病毒有纤毛毒性，能直接感染纤毛细胞。支原体和百日咳博德特氏菌，也能特异性地粘附在纤毛的顶端。绿脓菌素、肺炎链球菌都有纤毛毒性，能渐进地引起纤毛减慢。炎症细胞有也有纤毛毒性，气道分泌物里包含有炎症细胞，其中白细胞弹性酶、中性蛋白酶和嗜伊红细胞颗粒基础蛋白都有高度的纤毛毒性。另外，研究发现，并不是纤毛的摆动频率越快，纤毛的输送速率就越快，因为纤毛的运动的方向不一致或紊乱也是导致纤毛输送速率下降的主要原因（图16）。相比较而言，纤毛的粘液输送速率比纤毛的摆动频率对临床治疗更重要。 图13：吸烟对纤毛结构的直接损害Y轴为纤毛的超微结构异常的百分比（%）。X轴分别为吸烟者（S）戒烟者（EX-S）非吸烟者（NON-S）和健康的非吸烟者对照组（C）。空心圆圈代表支气管扩张的患者；实心圆圈代表慢支患者；空心方格代表感染患者；灰色圆圈为对照组。 图14：吸烟降低粘液纤毛清除功能吸烟会延长鼻部的粘液纤毛清除时间，包括健康的非吸烟者和吸烟者。图中的短小横线表示了粘液纤毛清除功能清除率的均值。空心圆点代表经鼻部呼出的吸烟者，黑圆点代表经口呼出的吸烟者。两者比较P0.001，说明了烟经鼻呼出的确对鼻部的粘液纤毛清除功能有明显的损害。 图15：纤毛顶端的结构异常A：纤毛顶端出现一个或多个大小不一的疱疹。B：放大的顶端疱疹。C：纤毛膜出现不同形状的突出。D：纤毛顶端出现尖环状的短毛。 图16：纤毛的摆动方向紊乱导致纤毛输送功能下降左图为正常纤毛的摆动方向，用穿过纤毛轴丝的黑线表示。可见黑线是平行的，彼此间的角度差异很小。右图为感染了肺炎的纤毛的摆动方向，可见摆动方向是无规则的，黑线彼此间的角度差异很大。3）纤毛与粘液毯之间有效的互动关系的损害纤毛与粘液毯之间有效的互动关系的损害的主要原因是纤毛周围液体（溶胶层）的厚度发生改变，导致粘液毯（凝胶层和溶胶层）的比例发生改变（图17）。例如在正常情况下，凝胶层和溶胶层的比例约为13，可是在慢支时粘液分泌旺盛，炎症反应的炎症介质（如组胺）会促进水向管腔转运，导致管腔对水的净吸收增加。这些都使溶胶层的厚度增加以及粘液毯的比例变小，导致纤毛的顶端无法接触到凝胶层并破坏了纤毛与粘液毯之间的互动，从而减低了纤毛的输送能力。相反，在某些疾病或药物作用下，溶胶层的厚度变小，粘液毯的比例变大，这样就使纤毛摆动的空间变小，同样也会降低纤毛的输送功能。由此可见，溶胶层的厚度改变使粘液毯的比例发生改变，是导致纤毛与粘液毯之间有效的互动关系的损害的主要原因，其后果最终是降低了纤毛的输送功能并影响了粘液纤毛清除系统。图17：纤毛与粘液毯之间的互动关系的损害左溶胶层变厚，右溶胶层厚度变小5、粘液纤毛清除系统障碍对气道炎症的发展进程有什么影响？气道炎症是一个伴随着恶性循环的渐进性的发病过程（图18）。在这个过程中，吸烟和儿时的呼吸道疾病是导致粘液纤毛清除系统障碍的诱因，它使细菌有机会延长在气道粘液中的停留时间，并造成细菌在气道移殖。同时，细菌的移殖也会引发炎症反应，导致弹性蛋白酶活性增加并使弹性蛋白酶-抗弹性蛋白酶的平衡失调，结果就导致了疾病不断严重化以及气道炎症向慢性发展。另外，细菌的产物又会损伤气道上皮（图19），并导致粘液纤毛清除系统的进一步损伤。以上整个过程就形成了气道炎症的恶性循环。恶性循环的过程显示，在气道炎症的形成过程中存在着多个环节：最早出现的是粘液纤毛清除系统的损伤，然后是细菌的移殖、上皮的损伤以及炎症反应等，而这些环节之间是互为因果关系的，即我们可以这样来理解：损伤的粘液纤毛清除系统是细菌移殖以及炎症反应的根本原因，但随着病情的进行性发展，细菌移殖以及炎症反应又反过来进一步损伤粘液纤毛清除系统。因此，这提示我们在临床治疗中，在控制感染或炎症反应的同时，同样应该重视解除粘液纤毛清除系统的障碍。只有从恶性循环的各个环节入手，才能更有效地控制疾病的进程，防止气道炎症向慢性发展。 图18：气道炎症的恶性循环图19：细菌对上皮粘膜的破坏过程细菌可以通过多种机制吸附粘膜细胞。例如表面粘连，然后结合受体或特殊的微生物适应体以促进和粘膜接触。为了接触到受体，细菌必须清除掉粘膜表面的分泌物（如IgA），并通过产生特殊的溶酶体或外毒素来完成。细菌能分泌多种蛋白分解酶损伤粘膜表层。几种常见的细菌都能产生IgA蛋白酶裂解S-IgA1。有些细菌通过用蛋白分解酶来裂解和阻断有重要保护作用的粘膜蛋白，从而利于自己的生长。在一些细菌体内发现了特异性的蛋白酶，如：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、奈瑟氏球菌。它们能成功地使粘膜IgA的活性降低，这些都使细菌的吸附变得更容易。其他微生物如支原体和百日咳博德特氏菌能专门粘附到纤毛的突出部分；病毒有纤毛毒性并能直接感染纤毛细胞。人体能通过多种机制阻止微生物的粘附，而微生物也有适应的策略对抗宿主防御。宿主和微生物之间的平衡是不断迅速变化的。气道粘膜的纤毛上皮细胞和鳞状上皮完整地紧密结合，是防止微生物进入粘膜下层的重要的屏障。6、粘液纤毛清除系统障碍能导致哪些临床问题？粘液纤毛清除系统障碍有些是先天的，但大部分是后天原因造成的。在先天的病例中，Hilding于1966年首先报道了“先天性纤毛活动障碍症”，造成该病的原因是先天性纤毛不能摆动（图20），而呼吸道慢性、反复性感染则是该病的重要临床特点之一，这就证明了粘液纤毛清除功能障碍的确是导致慢性感染的重要原因。 图20：先天性纤毛运动困难患者的纤毛摆动障碍。中图为正常的纤毛及其轴丝的结构图。左图为电镜下正常的纤毛影像。右图为先天性纤毛运动困难患者的纤毛电镜下影像。可见，造成右图患者纤毛不能摆动的原因是其纤毛的结构缺少外层的动力蛋白臂。后天形成的粘液纤毛清除系统障碍不但引起一系列的临床症状，更重要的是它有助于感染和炎症的反复发作并逐渐向慢性发展。因此，解除粘液纤毛清除系统障碍的临床治疗价值，短期在于缓解症状，长期将助于减少感染复发和恶化、预防炎症的慢性发展。下面着重介绍一下后天造成的粘液纤毛清除系统障碍导致的具体临床问题。1）粘液纤毛清除系统可以降低气道的粘液清除能力，引起一系列的临床症状。如鼻道及鼻窦出现脓性粘液、通气不良甚至引起头痛。气管和支气管咳痰和粘膜炎性水肿等。表1显示了慢性鼻窦炎患者的粘液纤毛清除率出现下降。石炭粉和糖精两种实验方法测试的结果均表明，粘液纤毛清除率明显低于正常值。 表1：慢性鼻窦炎患者的粘液纤毛清除率明显下降2）可促进细菌在气道的移殖和聚集，导致呼吸道的易感染性增加。当气道粘液纤毛清除功能低下而不能及时地清除吸入的微生物时，气道受感染的机会就大大增加了。清除功能减弱和感染的发生有因果关系。例如COPD急性恶化期的发生，就跟宿主防御与细菌生长之间的平衡被打破有关。COPD病人痰液分离结果显示，嗜血流行杆菌的一个单株在下呼吸道粘膜中能存活多个月，而且在COPD急性恶化期抗菌素治疗后，该菌株仍然存活。在COPD稳定期，宿主防御与细菌生长之间的平衡似乎微妙地持续着：一方面，宿主防御在控制着细菌的生长；另一方面，细菌因适应能力强而避开了粘液纤毛清除系统的清除，它们获得营养后，在呼吸道伺机繁殖。当粘液纤毛清除系统出现障碍以及宿主防御能力下降时，细菌就会开拓出病态的上皮并大量地移殖，引发感染。最常见的致病菌有：嗜血流行杆菌、肺炎链球菌、鼻粘膜摩拉克氏菌、流感H和S.肺炎，它们都有损伤粘液纤毛清除系统的毒性。3）可导致慢性过多的粘液聚集，增加死亡率。由于纤毛和分泌腺的结构、功能均受到损害，形成了纤毛受损及分泌过多，导致了粘液在气道淤积。例如在COPD，尽管下呼吸道的过多分泌堆积对于疾病的进程不是主要因素，但该症状会一直伴随着气道阻塞的发展，并且在COPD急性恶化期暂时性地阻塞气道，提高死亡率。因此在有分泌过多症状的疾病治疗中，尤其应该重视提高气道的粘液纤毛清除率。4）可降低气道对支气管扩张剂的敏感性。实验发现，慢支病人的粘液纤毛清除率越快，气道对支气管扩张剂就越敏感。因此，联合使用解除粘液纤毛清除障碍的药物和支气管扩张剂，可能有更好的临床疗效。5）可降低肺功能的改善。实验发现解除粘液纤毛清除系统障碍，能提高慢支病人吸入受体激动剂后的肺功能改善程度（FEV1改善大于15%），并改善气道阻塞的可逆程度。那些粘液纤毛清除率快的慢支病人的FEV1改善度较大，这种影响随时间延长而加大。7、解除粘液纤毛清除系统障碍与临床治疗有哪些关系?目前临床治疗传导性气道炎症时，普遍比较重视抗感染和抗炎等环节，但往往忽略了针对粘液纤毛清除系统障碍的治疗。该治疗引发的问题主要是炎症的恶性循环得不到积极的控制，出现了包括感染反复发作、细菌耐药性增高、炎症向慢性发展和费用较难控制等一系列的实际问题，因此重视解除粘液纤毛清除系统障碍对打破炎症的恶性循环将有积极的贡献。有效评价粘液纤毛清除系统的方法 1、评价粘液纤毛清除系统的方法有哪些？目前对粘液纤毛清除系统的评价主要有两方面的目的：第一、评价粘液纤毛清除系统（M的结构与功能是否正常；第二、了解药物对粘液纤毛清除系统的作用。评价方法主要有三种：粘液流变学的评估、纤毛活性的评估以及粘液纤毛清除功能的评估。每种方法主要观察的项目见下表：现在简单介绍一下三种评估实验的方法。粘液流变学的评估方法是从病人身上取粘液样本，然后在体外测量粘液的粘稠度和弹性。纤毛活性评估的方法是从病人的气道粘膜上取样，然后在体外的培养液中测量纤毛的摆动频率，该多被用于研究药物对纤毛的直接影响。粘液纤毛清除功能的评估是将一些特殊物质放入患者体内的不同位置，然后追踪和观测这些物质在体内的移动和清除情况，然后计算出不同的气道部位的粘液清除速率。目前普遍认为能够真实、客观地反映粘液纤毛清除功能的只有粘液纤毛清除功能的评估，粘液流变学评估和纤毛活性的评估都存在局限的地方。2、前两种评估方法有哪些局限性？1）粘液流变学评估：由于本实验是一种体外方法，而在真实的病人身上，粘液纤毛清除功能不单与粘液有关，同时也取决于纤毛的输送能力，所以对粘液流变学评估的结果只能反映粘液的性状，而忽略了纤毛的因素。因此该评估方法不能反映真实的粘液纤毛清除功能。2）纤毛活性的评估：由于本实验是测量纤毛在体外的摆动频率，但忽略了患者在病理情况下，其纤毛是浸浴在粘液毯的溶胶层中的，因此在真实的情况下纤毛的摆动自然会受到粘液毯的影响。况且，我们也不能简单地从纤毛的摆动快慢来判断纤毛对粘液的输送能力，因为从图8中我们了解到如果纤毛的顶端不能碰到粘液毯的凝胶层，那么无论纤毛摆动得有多快，它也不能发挥出输送粘液的功能。因此，对纤毛活性的评估只能反映药物对纤毛在体外的直接影响，而不能真实地反映粘液纤毛清除功能。图8的实验就可以证明这一点：实验观察是在正常、鼻窦炎、支气管炎以及鼻窦合并支气管炎四种情况下，鼻以及支气管的纤毛的摆动频率。结果发现，受试者的鼻以及支气管的纤毛摆动频率在四种情况下都在正常范围内（四组之间没有明显的差别），说明了纤毛摆动频率不能反映真实的粘液纤毛清除功能。 图8：不同情况下纤毛的摆动频率左鼻道；右支气管3、什么方法才能真实地反映粘液纤毛清除功能？只有测量患者体内粘液的清除速率，才能真实地反映粘液纤毛清除系统的清