β阻滞剂的临床应用

阻滞剂的临床应用 心脏功能的神经调节 交感神经 受体 迷走神经 M 受体 去甲肾上腺素 乙酰胆碱 兴奋性自律性传导性收缩性 肾上腺素能纤维 胆碱能纤维 静息机体 迷走紧张作用为主 运动激动 交感紧张作用为主 肾上腺素能受体亚型的分布与效应 肾上腺素能受体亚型的分布与效应 阻滞剂的药物学基础 肾上腺素受体有 1 2和 3三种亚型 这些亚型以不同比例共存于各种组织和器官之中 根据对受体亚型的选择性 阻滞剂分为非选择性和选择性阻滞剂两大类 根据内在拟交感活性 ISA 和具有膜稳定作用 分为具有内在拟交感活性 ISA 的 阻滞剂和具有膜稳定作用 MSA 的 阻滞剂 根据水溶度还可分为亲脂性 阻滞剂和亲水性 阻滞剂 选择性 1阻滞剂并不是只与 1受体结合 而是与 1受体结合的比例比与 2受体结合的比例大 即在低于阻滞 2受体激动所需的浓度下能阻止 1受体激动 在较高剂量下 1受体的选择性消失 ISA 内源性拟交感活性 MSA 膜稳定性 阻滞剂的发展 交感神经活性 1受体 2受体 1受体 美托洛尔比索洛尔 普奈洛尔 卡维洛尔 心血管毒性作用 药理作用 一 受体阻断作用 调控心功能 在静息下 无拟交感神经活性 ISA 的 阻滞剂可使心率明显减慢 ISA 阻滞剂此作用相对较弱 在交感神经紧张状态下 有ISA的 阻滞剂可以使心率减慢再明显一些 大部分 阻滞剂使心肌收缩力减弱 CO减少和血压降低 ISA 阻滞剂减弱心肌收缩力作用较低 对于心输出量依赖于交感神经兴奋的病例 即使使用有ISA的 阻滞剂也会引起或加重心衰 非选择性 阻滞剂阻断血管 2受体 亦阻断 1受体作用导致心脏功能抑制 可反射性兴奋交感神经 引起血管收缩和外周阻力增加 使肝 肾和骨骼肌等血流量减少 长期使用 阻滞剂的患者虽然收缩压 舒张压和外周血管阻力都明显降低 但CO也明显降低 外周血管阻力降低是 阻滞剂治疗高血压的基础 阻滞剂可使心率 心收缩力和心肌耗氧量降低 有利冠心病治疗 但也可由于继发冠状动脉血流量下降 诱发心绞痛 这是因为 阻滞剂阻断 受体之后 受体在儿茶酚胺的作用下产生冠状动脉收缩作用 调控血管功能 支气管的 2受体兴奋时 支气管平滑肌松弛 阻滞剂可以使兴奋的 2受体的兴奋性降低 使松弛的支气管平滑肌收缩 使呼吸道阻力增大 阻滞剂的这种支气管平滑肌作用较弱 对正常人影响较小 对支气管哮喘患者又会诱发或加重哮喘急性发作 调控支气管平滑肌 调控血浆游离脂肪酸水平人类脂肪分解主要与 1和 3受体激动有关 抑制交感神经兴奋所引起的脂肪分解是 阻滞剂的又一个最重要的作用 阻滞剂可以使正常人在安静状态下的血浆游离脂肪酸水平降低 可以阻止运动后以及拟交感药引起的血浆游离脂肪酸水平上升 阻滞剂不能阻止饮食性脂血症 肝糖原分解与 1和 受体兴奋有关 阻滞剂与 受体阻滞剂使用可拮抗肾上腺素的升高血糖作用 阻滞剂可以通过抑制儿茶酚胺阻断肝糖原分解 例如普萘洛尔虽然并不影响正常人的血糖水平和胰岛素的降血糖作用 但能延缓使用胰岛素后血糖水平恢复 应当注意的是 阻滞剂通常会掩盖低血糖症状 从而延误低血糖诊断 调控血糖水平 调控T3和T4水平使用 阻滞剂治疗甲状腺机能亢进 不仅可以降低患者对儿茶酚胺的敏感性 而且可以阻断甲状腺素 T4 转变为三碘甲状腺原氨酸 T3 从而有效地控制甲状腺机能亢进患者的症状 调控肾素水平 阻滞剂通过阻断肾小球旁器细胞的 1受体而抑制肾素释放 这可能是其降血压作用原因之一 阻滞剂也可通过中枢受体阻滞抑制去甲肾上腺素释放以及通过再建压力感受体等机制发挥降血压作用 二 内在拟交感活性 有些 阻滞剂与受体结合后除阻断作用外还有部分激动受体作用 这种作用称为 阻滞剂的内在拟交感活性 ISA 阻滞剂的内在ISA一般都不强 基本都被 受体阻断作用掩盖 具内在ISA的 阻滞剂可减少由 受体阻断引起的支气管收缩 心衰和房室传导阻滞等不良反应 这类药物减慢心率和抑制心肌收缩力的作用较小 对心率较慢 心脏传导受阻 心肌梗死和心功能受损的患者有利 阻滞剂的膜稳定作用是指它们抑制细胞膜的离子通透性 阻滞剂稳定神经细胞膜产生局麻作用 稳定心肌细胞膜 与奎尼丁一样 降低心肌细胞的兴奋性延长有效不应期 无膜稳定作用的 阻滞剂也有抗心律失常作用 实验示 阻滞剂的这种膜稳定作用与 受体阻断作用没有平行关系 例如 虽然左旋普萘洛尔的 受体作用比右旋体强100倍 但二者的膜稳定作用相等 合理的推断是 阻滞剂的膜稳定作用与治疗作用不一定有关 三 膜稳定作用 根据清除途径或以油水分配系数 阻滞剂分为亲脂性 阻滞剂和亲水性 阻滞剂两大组 二者药代动力学有明显差异 亲脂性 阻滞剂易从胃肠吸收 如普萘洛尔吸收率90 吸收后绝大部分经肝脏代谢而消除 由于肝脏的 首过效应 到达血中的浓度只有30 50 亲水性 阻滞剂 阿替洛尔 的胃肠道吸收率为30 左右 出现血药峰浓度时间相对恒定 个体差异小 半衰期比较长 药代动力学 亲脂性 阻滞剂几乎全部经肝脏代谢 肝功能受损可何血药浓度上升产生蓄积中毒 用药量应酌减 亲水性 阻滞剂大部分经肾排泄 肾功能不全的患者血浆中半衰期延长 易蓄积中毒 用量应酌减 亲脂性 阻滞剂可跨过血脑屏障 产生明显中枢神经系统副反应 如噩梦 幻觉和疲乏 亲水性 阻滞剂不易跨过血脑屏障 很少产生中枢神经系统副反应 心血管方面 严重窦缓或房室阻滞 主要见于用药之前已有窦房结功能和房室结传导受损的患者 很少发生于早期静脉用药的AMI或口服用药的CHF的患者 左 右束支或分支阻滞以及 度房室阻滞不是 阻滞剂禁忌证 阻滞剂可能诱发或加重四肢发冷或雷诺现象 使有严重外周血管疾病患者的症状加重 但在外周血管疾病和冠心病患者阻断 受体临床显著获益 外周血管疾病患者常合并冠心病 具有扩张外周血管作用的 阻滞剂或选择性 1受体阻滞剂对外周血管副作用较轻 也可增加冠状动脉血管运动张力 不良反应及注意事项 不良反应及注意事项 代谢方面 1型糖尿病患者 非选择性 阻滞剂可掩盖某些低血糖的警示症状 震颤 心动过速 但其他低血糖的体征 如出汗 仍存在 因此 至少在胰岛素依赖性糖尿病应首选选择性 1受体阻滞剂 在许多临床情况 尤其是糖尿病患者心肌梗死后 阻滞剂获益显著大于风险 肺方面 阻滞剂可使气道阻力增加 禁忌用于哮喘或支气管痉挛性慢性阻塞性肺疾患的患者 在某些慢性阻塞性肺疾患的患者 阻滞剂可能的受益大于恶化肺功能的危险 如无明显的反应性气道疾病 慢性阻塞性肺疾患并非 阻滞剂的禁忌证 中枢作用 部分脂溶性 阻滞剂能作用于中枢 导致疲乏 头痛 睡眠障碍 失眠多梦 抑郁 在使用水溶性药物时较少见 疲乏在某些病人可能与骨骼肌血流减少有关 而在另一些病人可能是由于中枢作用 不良反应及注意事项 性功能障碍 在某些患者 阻滞剂可能引起或加重勃起功能障碍或丧失性欲 在长期使用 阻滞剂后 突然停药 可出现反跳症状 高血压 心律失常 心绞痛恶化 不良反应及注意事项 药物间相互作用 阻滞剂与不同机制的药物如利尿剂 CCB或ACEI联合治疗高血压 可增强降压效果 阻滞剂与抗心律失常药 如胺碘酮 奎尼丁等 合用可发生心动过缓 室颤 与CCB 如维拉帕米 地尔硫卓 合用可致低血压 传导阻滞 心衰等 与哌唑嗪合用可增强 首剂效应 而发生晕厥 与地高辛等合用可增强心动过缓 偶尔会致命 与苯巴比妥合用可促进 阻滞剂代谢而降低疗效 与非甾醇类抗炎药消炎痛等合用可降低 阻滞剂的降压作用 阻滞剂的临床应用 高血压病 受体阻滞剂作为降压药物应用已久 疗效肯定 可作为降压首选或一线药物 可单独应用 也可和其他降压药物联合应用 受体阻滞剂适用于不同严重程度的高血压 尤其是心率较快的中青年患者 合并有心绞痛 心肌梗死后 快速心律失常 充血性心力衰竭和妊娠的高血压患者适用 受体阻滞剂 受体阻滞剂降压的可能机制 减慢心率 降低心肌收缩力 降低心排血量中枢神经系统作用 减少交感神经输出抑制肾素释放 减少血管紧张素 生成减少静脉回流和血浆容量降低外周血管阻力改善血管顺应性调整压力感受器的敏感水平阻滞突触前膜上的 受体 减少去甲肾上腺素的释放减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用增加血管组织中前列环素等舒血管物质的水平 各类降压药物的强适应证 JNC7 TheJNC7Report JAMA2003 289 19 2560 2572Hypertension2003 42 6 1206 1252 高血压病 高血压合并稳定型心绞痛的患者 首选药物通常是 受体阻滞剂 合并急性冠脉综合征 不稳定型心绞痛或心肌梗死 的高血压患者应首选 受体阻滞剂和ACEI 合并陈旧性心肌梗死高血压患者使用ACEI 受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂获益最大 合并心力衰竭的高血压患者建议应用ACEI和 受体阻滞剂 研究表明 受体阻滞剂在降压同时可以降低患者死亡率和心源性猝死率 还有逆转左室肥厚作用 并能延缓糖尿病患者的肾病进展 高血压病 年轻的高血压患者 尤其是ACEI及ARB不能耐受或禁忌时 或有可能妊娠的妇女以及有交感张力增加证据时可使用 受体阻滞剂 在上述情况下 如果初始治疗使用 受体阻滞剂且需联用第2种降压药物 则应加用CCB而非噻嗪类利尿剂 对于已采用 受体阻滞剂而血压仍未获控制 大于140 90mmHg 的患者 应当按照治疗法则重新制定方案 对于方案中已采用 受体阻滞剂且血压得到良好控制 140 90mmHg或更低 的患者 应建议在长期随访的前提下长期维持这种治疗方案 对于这些患者 并无绝对地需要采用其他药物来替代 受体阻滞剂 受体阻滞剂撤药时 应逐步递减药物剂量 对于有 受体阻滞剂明确应用指征的患者 例如有症状的心绞痛或心肌梗死 则不应停用 受体阻滞剂 高血压病 心力衰竭 2001年版和新指南根据心衰发展的过程 从心衰的危险因素 易患人群 到难治性心衰 分成A B C D4个阶段 提供了从 防 到 治 的全面概念 以及不同阶段的治疗对策 非常实用 阶段A 这一阶段包括心衰的高危 易患人群 但尚无心包 心肌 心瓣膜的结构或功能性异常 也无任何心衰的症状和 或 体征 新指南特别增加了肥胖 代谢综合征患者 阶段A治疗 针对危险因素的控制和易患人群原发病的积极治疗 降低血压至目标水平 可使心衰的发生率降低50 戒烟 纠正血脂异常 有规律的运动 限制饮酒和控制代谢综合征 有多重危险因素者 可考虑应用ACEI 由于PEACE试验的发表 新指南写作组决定将ACEI从原先2001年版的 类推荐 改为 a类推荐 ARB也可应用 也属 a类推荐 心力衰竭 阶段B 患者已发展成器质性 结构性心脏病 但无心衰症状和 或 体征 这一阶段相当于无症状性心衰 或NYHA心功能 级患者 阶段B治疗 除所有阶段A的措施外 可将ACEI 阻滞剂应用于心肌梗死后的患者 ACEI 受体阻滞剂也可应用于射血功能低下的患者 不论有无心肌梗死史 不能耐受ACEI者 可代以ARB 有严重血流动力学障碍的瓣膜狭窄或反流的患者 可考虑作瓣膜置换或修补术 心力衰竭 阶段C 患者有基础的结构性心脏病 以往或目前有心衰的症状和 或 体征 例如 呼吸困难 无力 液体潴留 或目前虽无心衰的症状和 或 体征 但以往曾因此治疗者 这一阶段包括NYHA 级和部分NYHA 级心功能患者 阶段C的治疗 包括所有阶段A和阶段B的措施 并常规应用利尿剂 ACEI和 受体阻滞剂 心力衰竭 阶段D 即难治性心衰需特殊干预者 患者有进行性结构性心脏病 虽经强力的内科治疗 但休息时仍有症状 这一阶段也包括部分NYHA 级心功能患者 阶段D治疗 包括所有阶段A B C的措施 并可应用 心室辅助装置 心脏移植 间歇性静脉滴注正性肌力药以缓解症状 如果肾功能不全严重 水肿又变成难治性 可应用超滤法或血液透析 心力衰竭 常用 受体阻滞剂药物目标剂量 应用 受体阻滞剂应遵循小剂量开始 缓慢增加剂量 争取每2 4周加量1次 力求达到靶剂量 如不能达到靶剂量 应达到最大耐受剂量的原则 只推荐应用临床试验证实有效的制剂 琥珀酸美托洛尔 比索洛尔和卡维地洛 受体阻滞剂的剂量问题 新指南认为应尽量达到临床试验推荐的靶剂量 心力衰竭 关于这点有不同意见 MERIT HF亚组分析 低剂量组 平均剂量76mg 和高剂量组 平均剂量192mg 比较 基础心率以高剂量组较快 但二组达到了同样的目标心率67次 min 二组也同样能显著降低总死亡率 猝死率和住院率 提示 每个心衰患者交感神经激活的程度不等 对 受体阻滞剂的耐受性亦不相同 因而 剂量滴定还应以目标心率为准 即达到 受体有效阻滞的剂量 至清晨静息心率55 60次 min 即为最大耐受量或靶剂量 心力衰竭 新指南还指出 患者在应用 受体阻滞剂前 ACEI并不需要用足至高剂量 因为 受体阻滞剂的临床试验中 大多数患者并未用高剂量ACEI 而应用低剂量ACEI加 受体阻滞剂的患者较之增加ACEI剂量者 对改善症状和降低死亡的危险性更为有益 目前 还没有 受体阻滞剂改善急性心力衰竭急性期症状的随机临床研究 ESC急性心力衰竭指南指出 在有包括肺底罗音在内的多种体征的急性心力衰竭患者中使用 受体阻滞剂应慎重 心力衰竭 治疗HF的 阻滞剂的疗效是否存在差异 COPERNICUS入选的HF患者LVEF 25 使用卡维地洛最大剂量为25mgBid 平均随访10 4个月 总死亡率11 4 而安慰剂组19 7 相对危险性减少35 效果明显提前终止试验 CIBIS 入选HF患者LVEF 35 使用比索洛尔 最大剂量为10mg 天 平均随访15个月 总死亡率降低34 猝死降低44 效果显著试验提前结束 心力衰竭 COMET入选LVEF 26 轻 重度HF患者3029例 随机分为卡维地洛或美托洛尔 平均随访58个月 总死亡率卡维地洛组34 美托洛尔组40 两组复合终点无差别 结果提示 卡维地洛对生存率的有利影响优于美托洛尔 现没有直接比较三种 阻滞剂治疗CHF的效果 讲者认为 无论应用那种 阻滞剂 应尽可能达到最大耐受的剂量 其次 根据病情 经济条件 用药方便性和依从性选择用药 心力衰竭 受体阻滞剂的应用时机CIBIS 研究证实 首先使用比索洛尔与依那普利同样安全 有效 改变了传统的用药顺序 有利于个体化用药选择 先用 受体阻滞剂可能获益的解释有以下几点 在利尿剂治疗基础上加用ACEI可使慢性心衰病死率降低20 25 在ACEI的基础上加用 受体阻滞剂可使心衰病死率进一步降低34 35 受体阻滞剂降低心衰早期心脏猝死发生危险较ACEI更有效 受体阻滞剂对肾脏有保护作用 受体阻滞剂可减少ACEI的血管紧张素 逃逸 心力衰竭时交感激活可能早于RAAS 心力衰竭 心力衰竭 如何正确使用 阻滞剂还需要明确几个关键 1 在心衰早期可首先应用 阻滞剂 即使ACEI应用在先 也应在ACEI剂量不是很大时加用 阻滞剂 ACEI与 阻滞剂联合应用时 可交错滴定 以避免血压 心率变化过快 2 注意避免 阻滞剂的不合理应用如在仍有明显水钠潴留时开始使用 阻滞剂或增加剂量 仍存在急性心衰时 单纯为控制心室率而急于使用 开始应用 阻滞剂和加量过程中缺少必要监测 盲目使用大剂量 缺乏对症状反复或加重的认识和处理经验 简单将 阻滞剂减量或撤药 使用 阻滞剂过程中出现哪些情况应考虑停药 阻滞剂治疗HF过程中有两个阶段 开始阶段可能会使部分患者临床症状加重 此时要严密监测患者HF的症状 血压 心率和体重 长期治疗阶段 3个月以上 可改善预后 在用药期间出现以下情况考虑减药或停药 HF加重 在用药过程中 HF有轻或中度加重时 首先调整利尿剂和ACEI用量 同时寻找有无其他加重HF的诱因 如临床症状仍不稳定或恶化 可将 阻滞剂减量或停用 但应尽量避免突然停用 以免产生反跳 最好每2 4天减1次量 2周内减完 待病情稳定后再逐渐加量 心力衰竭 心力衰竭 低血压 心力衰竭患者往往在利尿剂 ACEI应用基础上加用 阻滞剂 可能会出现血压的降低 此时 建议先将ACEI减量 并注意患者有无血容量不足 待血压恢复后再恢复ACEI用量 液体潴留 常在用 阻滞剂的3 5天出现 因此 必须严格监测体重 发现体重增加要及时增加利尿剂的用量 避免液体潴留加重心力衰竭 心动过缓或房室传导阻滞 当心率 55次 分或出现 度房室阻滞 应停用其他影响心率和心律的药物 洋地黄 胺碘酮 硫氮唑酮等 如心率仍 55次 分 应将 阻滞剂减量或停用 冠心病 受体阻滞剂在冠心病的治疗上应用广泛 其具有较强的降低心肌耗氧作用和拮抗儿茶酚胺的致心律失常作用提高室颤阈 抗血小板和减轻心脏血管损害 降低心肌再梗死率 改善梗死后左室重构 美国心脏病学会和心脏协会 ACC AHA 和欧洲心脏病协会 ESC 制订的 稳定型心绞痛治疗指南 指出 受体阻滞剂应作为慢性稳定型心绞痛的首选治疗 急性心肌梗死早期应用 受体阻滞剂可明显降低死亡率和再梗死率 受体阻滞剂能缩小梗死面积 减少致命性心律失常 缓解疼痛和降低包括心源性猝死在内的死亡率 不稳定型心绞痛和非ST段抬高性急性心肌梗死的患者应首选 受体阻滞剂和ACEI治疗 通常选用无内在拟交感活性的 受体阻滞剂 冠心病 COMMIT研究共纳入45852例可疑急性心梗 MI 患者 目的是对初始应用美托洛尔和氯吡格雷进行评价 结果显示 先静脉注射随后口服美托洛尔对总死亡率及复合终点 死亡 再梗死或心脏骤停 均无显著影响 但可使再梗死的发生率减少18 室颤的发生率减少17 早期应用 受体阻滞剂能使心律失常引起的死亡降低22 但这一有益作用被心源性休克使死亡率升高29 所抵消 冠心病 冠心病 心肌梗死急性期应如何把握 阻滞剂治疗的指征 ACC AHA在2004年8月发表的 ST段抬高性心肌梗死治疗指南 对STEMI急性期应用 阻滞剂的建议如下 类 无禁忌证的STEMI患者无论是进行溶栓治疗还是进行直接PCI 都应口服 阻滞剂治疗 证据级别A a类 无禁忌证的STEMI患者 尤其有心动过速或高血压时 最好立即静脉注射 阻滞剂治疗 证据级别 B 冠心病 阻滞剂治疗的相对禁忌证包括心率0 24秒 度或 度房室传导阻滞 活动性哮喘或反应性气道疾病 可卡因导致的STEMI患者不应使用 阻滞剂 因为有可能加重冠状动脉痉挛的危险 STEMI早期出现中度左室衰竭在纠正心力衰竭之前 不能早期静脉应用 阻滞剂 但出院前有开始口服 阻滞剂的强适应证 AHA ACC冠心病二级预防指南 2006更新版 受体阻滞剂所有伴或不伴有心力衰竭症状的心梗 ACS或者左室功能不全患者 除非有禁忌证 均需开始并持续使用 A 所有其他冠脉疾病或者其他血管病或糖尿病患者 除非有禁忌证 均应考虑在长期治疗中加用 受体阻滞剂 a C