GIST诊治现状

GIST诊治现状 胃肠间质瘤 GastrointestinalStromalTumor GIST 最常见的胃肠道间叶源性肿瘤这类肿瘤由突变的KIT和PDGFRA基因所驱动 镜下为梭形细胞或类上皮细胞 并且大部分 90 95 表达KIT受体酪氨酸激酶 CD117 全球发病率大概为14 5例 100万人 患病率129例 100万人 胃肠间质瘤 临床特点 发病年龄 平均约40 80岁症状 非特异性腹痛 20 50 消化道出血 20 50 消化道梗阻 10 许多间质瘤是没有症状的 20 原发部位 食道 5 胃 65 小肠 25 大肠 5 15 网膜 肠系膜 5 转移部位 肝 54 65 腹膜 20 21 肺 骨 2 6 淋巴结 罕见 病理诊断流程 病理共识 CD117染色阴性的GIST的诊断 对于组织学符合典型GIST CD117 的肿瘤 必须交由专业分子生物学实验室检测存在KIT或PDGFRA基因的突变 才能作出GIST的诊断对于组织学符合典型GIST CD117 KIT或PDGFRA基因无突变的病例 在排除其他肿瘤 如平滑肌肿瘤 神经源性肿瘤等 后也可作出GIST的诊断 GIST发生的关键事件 Exon12 0 9 总突变率 87 4 功能获得性突变导致酪氨酸激酶持续结构性异常活化不依赖配体的受体激酶活化下游细胞信号传导通路激活 1998年 2003年 基因突变 多数情况下 激酶基因突变是主要的致瘤事件 KIT 80 85 1 PDGFRA 7 2 野生型 无法检测到的突变 10 15 KIT与PDGFRA基因的突变是互相排斥的只存在某一个外显子的突变 尚未有同时存在两个及两个以上外显子突变的报道突变形式表现为编码框架内密码子的错义点突变 缺失和插入 1 CorlessCLetal JClinOncol 2004 22 3813 3825 2 HeinrichMCetal Science 2003 299 708 710 3 TrentJCetal CurrOpinOncol 2006 18 386 395 突变检测的必要性 鉴别诊断 预测恶性程度预测靶向药物治疗效果不同位点突变对药物的治疗反应不同伊马替尼耐药患者的检测结果原发伊马替尼耐药常见于KITexon9和PDGFRAexon18突变继发耐药则多发生于KITexon11的二次突变 GIST的恶性程度评价 GIST的恶性程度评价 GIST潜在恶性 目前暂未确定有完全良性的GIST约30 左右的GIST是明确恶性复发 转移性GIST明显浸润性生长的GIST原发局限性GIST术后 常以恶性危险度去评价肿瘤的复发风险 2008年改良的NIH危险度评估 GIST的治疗 GIST的治疗情况 GIST是近十年诊治进展最快的实体瘤之一治疗上经历了 单纯手术治疗 靶向药物治疗 综合治疗 个体化治疗 局限性GIST治疗 局限性胃肠间质瘤 足够切缘的完整切除不需要淋巴清扫 伊马替尼术前治疗 适应证 不能手术切除的局限性GIST可能难以获得阴性切缘可能需要多脏器联合切除术后发生并发症风险高估计术后会严重影响相关脏器功能 如人造肛门等 进展期GIST的治疗目标 局限进展的GIST 复发 转移GIST 伊马替尼 手术 手术 延长PFS和OS 2 局限性GIST术前治疗的时间 另外一例盆腔GIST患者术前IM治疗有效的情况下 仅6月肿瘤即再次增大 IM术前治疗的手术时机 伊马替尼最大反应时进行手术 通常这一时间是6个月左右治疗期间密切的影像学监测十分重要 在治疗最大效应出现时 应及时切除肿瘤术前停用伊马替尼 使肠道水肿减轻 造血功能恢复术后只要患者能耐受口服药 应尽早恢复伊马替尼治疗 局限性GIST术前辅助治疗的注意事项 必须获得病理确诊GIST尽可能在伊马替尼使用前进行KIT和PDGFRA突变检测胃GIST某些突变类型IM表现耐药 PDGFRAD842V预测新辅助治疗的效果 辅助治疗问题 GIST患者原发肿瘤切除 尤其是高危GIST患者 后复发率高1 2伊马替尼在晚期GIST中证实其高效 低毒 服用方便2伊马替尼辅助治疗研究1原发GIST切除 3cm ACOSOGZ9001III期研究3高危患者 ACOSOGZ9000II期研究SSGXVIII AIOIII期研究 IM辅助治疗1年vs3年 EORTC62024III期研究 IM辅助治疗0年vs2年 正在进行的研究 PERSIST 5II期研究 单组 IM辅助治疗5年 ACOSOG 美国外科医师协会肿瘤学研究组 EORTC 欧洲癌症研究与治疗组织 IM 伊马替尼 SSG 斯堪的纳维亚肉瘤协作组 1 EisenbergBLetal AnnSurgOncol 2004 11 465 475 2 EisenbergBLetal ExpertOpinPharmacother 2003 4 869 874 3 DeMatteoRPetal Lancet 2009 373 1097 1104 伊马替尼辅助治疗理论依据 ACOSOGZ9001试验 18岁 局部原发GIST KIT阳性 肿瘤 3cm 完整切除术后 1 DeMatteoRetal Lancet2009 373 1097 104 25 肿瘤大小Z9001试验亚组分析 size 3and 6cm size 6cmand 10cm size 10cm size 3and 6cm size 6cmand 10cm 3and 6cmP 0 011 10cm P 0 0001 6and 10cmP 0 041 DematteoRPetal Lancet 2009 373 1058 60 亚组分析提示 不论肿瘤大小 都能从格列卫获益GIST 10cm 两组RFS差别最大 2010年ASCOZ9001III期研究结果更新 713例患者随机接受1年的格列卫辅助治疗513例有完整病理资料并进行了基因突变检测结果 大多数患者 68 存在KIT外显子11突变多因素分析显示 安慰剂组RFS的独立预测因素有小肠部位GIST P 0 0267 HR2 08 肿瘤大小 P 0 0026 HR1 70 核分裂数 P 0 0001 HR17 07 存在KIT外显子11突变 P 0 042 HR2 97 39 的患者核分裂数较高 5 50高倍镜视野 HPF Corlessetal 2010ASCOConference Abs 10006 总结 突变亚型决定酪氨酸激酶抑制剂的疗效 Z9001试验研究者认为伊马替尼辅助治疗1年能使中高危GIST患者获益 而药物安全性良好 KIT外显子11突变患者可以从辅助治疗中获益 而野生型患者则无效 至于KIT外显子9突变的患者能否从辅助治疗中获益 仍需要更多临床数据进一步验证 ORR 总体有效率 PR 部分缓解 1 HeinrichMCetal HumPathol 2002 33 484 495 2 CorlessCLetal ProcAmAssocCancerRes 2003 44 881 882 AbstractR4447 3 Debiec RychterMetal EurJCancer 2006 42 1093 1103 4 HeinrichMCetal JClinOncol 2003 21 4342 4349 5 CorlessCLetal JClinOncol 2005 23 5357 5364 6 CorlessCLetal JClinOncol 2004 22 3813 3825 7 ZalcbergJRetal EurJCancer 2005 41 1751 1757 8 BlankeCDetal JClinOncol 2008 26 626 632 伊马替尼治疗12个月 一项开放性III期研究 伊马替尼治疗36个月 随访 随访 随机化分配1 1 分层 1 R0切除 无肿瘤破裂2 R1切除或肿瘤破裂 辅助1年对比3年 SSGXVIII AIO研究 研究设计 JoensuuHetal JClinOncol 2011 29 suppl AbstractLBA1 N 400 风险患者数 n 397 伊马替尼治疗36个月198184173133823980伊马替尼治疗12个月199177137884927100 60 1 47 9 86 6 65 6 36个月 12个月 HR 0 46 95 CI0 32 0 65 P 0 0001 自随机化分配后的时间 年 0 1 2 3 4 5 6 7 0 20 40 60 80 100 百分比 SSGXVIII AIO研究 无复发生存期 ITT JoensuuHetal JClinOncol 2011 29 suppl AbstractLBA1 风险患者数 n 397 伊马替尼治疗36个月19819218415210056130伊马替尼治疗12个月1991881761408746200 HR 0 45 95 CI 0 22 0 89 P 0 019 96 3 92 0 94 0 81 7 36个月 12个月 0 1 2 3 4 5 6 7 0 20 40 60 80 100 年 JoensuuHetal JClinOncol 2011 29 suppl AbstractLBA1 SSGXVIII AIO研究 总生存 ITT 百分比 SSGXVIII AIO研究 结论 与伊马替尼辅助治疗1年相比 伊马替尼治疗3年可改善患者的RFS总生存可作为术后高复发风险GIST患者的治疗伊马替尼辅助治疗耐受性相对较好 严重不良事件少见 JoensuuHetal JClinOncol 2011 29 suppl AbstractLBA1 复发 转移的GIST的治疗 84 的患者临床获益 中位生存时间57个月SD患者与OR患者的生存相似 BlankeCDetal JClinOncol 2008 26 626 632 伊马替尼治疗晚期GIST 伊马替尼是转移复发GIST的一线治疗 伊马替尼治疗转移复发GIST 治疗期间 应评估患者的依从性患者依从性问题被首次纳入NCCN中 2010V2 影响患者依从性的因素有 患者情绪 抑郁 疾病无症状 药物副作用 随访次数少 治疗的复杂和药物价格问题等注意有无其他合并用药 与IM或SU相互作用 复发 转移的GIST的治疗 原发肿瘤的突变状态对IM以及二线SU治疗均有一定的提示意义 B2222试验 N 147 Exon11 EORTC62005III期试验 S0033III期试验 GIST原发突变与IM疗效相关性 KITexon11突变IM治疗获益最显著 KIT原发突变与SU疗效相关性 二线治疗中 GIST原发突变与SU疗效相关性 KIT9突变和野生型疗效优于KIT11突变患者 HeinrichMC etal JClinOncol 2008Nov20 26 33 5352 9 PFS OS 二线治疗 舒尼替尼 索坦 SU 用于IM耐药或不耐受的GIST患者总体有效率 65 Demetrietal Lancet 2006 368 1329 38 晚期GIST三线治疗选择 三线治疗选择有临床试验 其他选择 sorafenib nilotinib dasatinib 最佳支持治疗 BSC NCCN2010中对于BSC有所说明 为了姑息性的控制症状症状 重新开始服用之前有效且能耐受的TKI也是BSC的一部分 2012ASCO进展 GIST的三线治疗 GRIDstudy Regorafenib三线治疗IM SU进展的GIST 2012ASCO进展 GIST的三线治疗 GRIDstudy Regorafenib三线治疗IM SU进展的GIST Responserate Regorafenib 突变类型与治疗反应 手术在晚期GIST治疗中的应用 手术在晚期GIST治疗中的应用 NCCN2010V2首次总结了GIST的手术原则 包括原发局限的GIST和复发转移GIST的切除问题 仅建议系统治疗下局限性进展的病例以及局限进展期患者经过术前IM治疗降期后的病例适用手术 手术在晚期GIST治疗中的应用 晚期GIST靶向治疗联合手术切除是否优于单纯靶向治疗 目前仍未有循证医学证据支持期待师英强教授牵头的全国多中心试验的结果然而 在基于以下推测 手术在晚期GIST的作用应该得到重视靶向治疗有效或稳定后 适时手术切除病灶达到减瘤 可能对患者有益靶向治疗下大部分病灶被控制良好 仅孤立病灶的进展 手术可能延缓伊马替尼的耐药时间 延长PFS在某些紧急状况下应及时手术 如出血 穿孔 梗阻 靶向药物联合手术治疗晚期GIST RautCP etal JClinOncol2006 2325 31 疾病控制 疾病控制 局限性进展 局限性进展 全面性进展 全面性进展 PFS OS N 69 进展期GIST靶向治疗后接受手术治疗 显示术前药物治疗反应是术后PFS和OS的唯一影响因素 手术在晚期GIST治疗中的应用 尽管NCCN2010V2中对转移性GIST手术建议的适用范围相当保守 但专家