恶性淋巴瘤的生物导向治疗

恶性淋巴瘤的生物导向治疗 湖南省肿瘤医院何执鼎 前言 过去20年 恶性淋巴瘤的细胞毒药物治疗 虽然近期疗效及缓解率取得了明显的步 但远期疗效和远期生存率并未取得肯定的进步 而以人源化的代单克隆抗体 monoclonalAntibodyMB 为重点 包括基因治疗在内的淋巴瘤靶向生物治疗确取得了明显的进步 特别是在治疗以往比较棘手的低度恶性小B细胞淋巴瘤 复发侵袭性大B细胞淋巴瘤方面更是效果明显 一 单克隆抗体 1980年Nadler首先报道用鼠抗人的单克隆抗体治疗人的恶性淋巴瘤 结果是外周血可见白细胞减少和异种蛋白反应之外 无明显的抗肿瘤效应 单克隆抗体 MoAbs 的生产过程 融合细胞并在含选择性介质的平皿中培养筛选杂交株以合成理想a的单抗 鼠单克隆抗体 选择性杂交瘤 大量培养生长 HGPRT lg B细胞 HGPRT Ig 多发性骨髓瘤细胞 多发性骨髓瘤细胞培养 免疫 AdaptedfromK hleretal Nature 1975 256 495 一种鼠 人嵌合单克隆抗体 鼠可变区 与B细胞上的CD20特异性结合 人kappa恒定区 人IgG1Fc区域与人效应机制协同作用 嵌合性IgG1 AdaptedfromRybaketal ProcNatlAcadSciUSA 1992 89 3165 目标抗原 适于单克隆抗体治疗的重要生物学特性 所有肿瘤细胞上均有靶抗原表达关键性宿主细胞上不表达清除所有抗原阳性细胞不导致显著毒性靶抗原拷贝数量大无突变或变异抗原为关键生物学功能或细胞存活所需要不会脱落或不被隐蔽与抗体结合后不发生调变 Maloney SeminHematol 2000 37 4suppl7 17 B细胞恶性疾病中CD20的表达 病理 0100200300400500 Burkitt s淋巴瘤 慢淋 慢淋 前淋巴细胞白血病 滤泡型小细胞 毛细胞 大细胞 LP Waldenstr m s 套细胞 边缘区 小裂细胞 AdaptedwithpermissionfromMaloney SeminHematol 2000 37 4suppl7 17 平均荧光道数 单克隆抗体作用的可能机制 ADCC 抗体依赖的细胞毒作用 CDC 补体依赖的细胞毒作用 Apoptosis 凋亡 单隆抗体与宿主免疫效应细胞的相互作用 AdaptedfromMaleetal AdvancedImmunology 1996 1 1 恶性B细胞 CD20 人源化单克隆抗体 人源化单克隆抗体 CD20 补体 杀伤性白细胞 临床试验结果 1 治疗惰性B细胞NHL 1 单药治疗 结果 166例患者中 6 CR 42 PR 总有效率为48 Ghiemimetal报告 202例新诊断的滤泡淋巴瘤 治疗方法同上 4周后再分成维持治疗组 每3 5 7 9月份各给予一次治疗 和对照组 随访12月 治疗组无论在中位生存期还是在完全缓解率均大大优于对照组 抗CD 20联合CHOP 治疗38例NHL 其中31例曾接受过抗癌治疗 反应率为100 CR60 中位随访6年 21例维持CR 抗CD20联合fludarabin 治疗36例 反应率为90 中位随诊15个月 30例持续CR 创新的嘌呤类似物 福达华 注射用磷酸氟达拉滨阿糖腺苷的2 氟取代物拮抗腺苷脱氨酶的作用 2F ara AMP 作用机制 FMD治疗难治复发惰性淋巴瘤 病例 51例难治复发惰性淋巴瘤 包括小淋巴细胞 滤泡小裂细胞 滤泡混合细胞 滤泡大细胞 未接受过福达华 或米托蒽醌治疗方案 福达华 25mg m2静脉滴注第1 3天米托蒽醌10mg m2静脉滴注第1天地塞米松20mg d静脉滴注或口服第1 5天28天为1疗程 最大8个疗程 Mclaughlinetal JClinOncol1996 14 1262 68 FMD出色的缓解率和生存期 0 20 40 60 80 100 FMD方案 47 47 缓解率 疗效 总有效率高达94 中位生存 34月中位无进展生存 14月 达CR平均需要5个疗程 1 8 达PR平均需要2个疗程 1 6 中位疗程数 6 抗CD 20联合IFN 治疗38例复发病例 单抗375 m2 周 2b230 500万单位3次 周 计12次 总反应率为45 CR11 抗CD 20联合IL 2 治疗43例复发的惰性淋巴瘤 单抗375 m2 周 共4周 IL 2用量遂渐递增 总反应率为67 CR11例 2 治疗侵袭性NHL 抗CD 20单抗单药治疗 Coifficvetal治疗54例复发弥漫性大BNHL 单抗治疗剂量为375 m2 周 共8次 结果总反应率31 CR5例 PR12例 Foyun治疗120例套细胞淋巴瘤 单抗每周1次 共4周 计量为375 m2结果总反应率30 10例套式淋巴瘤达CR 抗CD 20联合CHOP voseetal治疗33例 每周期第1天给单抗 第3天用CHOP 结果总反应率94 CR61 PR33 另一组试验将397例病人 年龄60 80岁 随机分成单抗加CHOP 联合治疗组和CHOP对照组 结果显示 联合组CR较高 76 以及63 P 0 0005 抗CD 20联合自体造血干细胞移植 salles治疗26例bcl 2表达阳性患者 14例病人进入动员化疗 3例动员失败 10例CR 其中6例PCR检测bcl 2为阴性 3例仍有bcl 2残留 目前应用于临床治疗恶性淋巴瘤的单抗 除了抗CD 20单抗之外 还有抗CD22 CD52 抗 HLA PR以及Immu 106 CD20 这几种单抗的大规模临床试验正在研究中 关于人源化单抗临床应用需要解决的问题 1与化疗最佳的联合方案 化疗药物剂量 疗程 2与化疗用药序贯方式 二 单克隆抗体偶联物 何谓单克隆抗体偶联物 什么情况下应用单克隆抗体偶联物 目前单克隆抗体偶联物有那些类型 放素性核素 单抗偶联物的临床应用 Witzigetal报告用益华啉 Zevalin 与抗CD 20单抗比较 136例惰性复发型NHL随机分组治疗 结果 益华啉总反应率为80 CR为30 抗CD 20组总反应率56 CR16 P 0 002 中位反应时间前为14 2月 后者为12 1月 美国密歇根大学用131标记的CD20抗体 Bexxer治疗57例惰性 转移性或再次复发的侵袭性淋巴瘤 只经一次治疗 获20例CR 2例PR的良好结果 其中有7例CR病人在随诊3 5 7年仍然处于CR状态 最近Press报道用高剂量Bexxer加高剂量化疗治疗后再回输造血干细胞的方法治疗38例复发NHL 中位随访18个月 结果78 的病人无疾病进展生存 毒素 单抗偶联物的临床应用 在用免疫毒素治疗B细胞淋巴瘤的研究中 LeeNadler等用一种抗B4 br的药品 为抗CD19 蓖麻毒素偶合物 治疗进展性 复发性 难治性B细胞淋巴瘤 期临床试验中有效率为11 30 剂量限制毒性为肝脏损伤 最近有报道 有人用基因重组技术 将毒素片断与单抗联合在一起 形成一种新的具有靶向性的毒素蛋白 提高了疗效而降低了毒副作用 3 单抗 化疗药物 文献报道目前与单抗偶联的化疗药物有脂质体阿霉素和脂质体长春新硷 偶联的单抗有CD19和CD20 动物实验和实验室的结果显示出良好的效果 三 BCL 2反义寡核苷酸 Antisense G3139为第一个被广泛应用干临床试验治疗人类肿瘤的反义寡核苷酸 作用于BCL 2mRNA的前六个密码子形成DNA RNA复合物 RNAse H酶可以识别DNA RNA复合 断开BCL 2mRNA链 使信号无法继之 结果BCL 2mRNA的片断被核糖核酸酶消化 期临床研究 NHL21例接受治疗 剂量从4 6mg m2 day遂步升至195 8mg m2 day 毒副反应为 血小板减少 低血压 发热 衰弱 其中1例病例经过2两周期化疗病变进展的病例在接受G3139后获CR 14例外周血发现有淋巴瘤细胞的患者治疗仅一周期 肿瘤细胞明显降底 BCL 2蛋白监测显示 G3139在血浆浓度稳定后5天即可下调BCL 2蛋白 四 肿瘤疫苗 目前研究的治疗淋巴瘤疫苗大多数是针对使用独特型来作为活性疫苗靶子 独特型疫苗需要足够的淋巴结标本经杂交瘤的方式分泌带有独特型的免疫球蛋白 然后这种免疫球蛋白与一种异种蛋结合以利机体识利 斯坦福大学将41例滤泡型NHL先用CVP方案减负瘤体数量 然后给疫苗治疗 14例患者产生了特异性免疫反应 且12年总生存率为100 显著高于18例无反应或未接受疫苗的患者 为了更好的增加机体的反应性 新的制备疫苗的方法在不断的提出 例如使用二代