化疗消化道反应的防治

抗癌药物消化道反应的防治 恶心 呕吐的处理腹泻的处理 抗癌药物所致恶心 呕吐的处理 止吐药物的作用机理和分类抗癌药物恶心 呕吐防治的基石 HT3受体拮抗剂提高5 HT3受体拮抗剂的疗效NK1 物质 受体拮抗剂 Aprepitant皮质类固醇激素特殊类型恶心 呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南 抗癌药物所致恶心 呕吐的处理 止吐药物的作用机理和分类抗癌药物恶心 呕吐防治的基石 HT3受体拮抗剂提高5 HT3受体拮抗剂的疗效NK1 物质 受体拮抗剂 Aprepitant皮质类固醇激素特殊类型恶心 呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南 症状严重程度 评分 呕吐1 168 恶心2 156 脱发3 108 顾虑将要进行的化疗4 96 在门诊接受治疗5 54 不得不接受注射6 53 呼吸短促7 49 持续疲劳8 47 失眠9 40 影响家庭 伴侣10 39 影响工作 家务11 34 焦虑 紧张12 29 抑郁13 26 体重下降13 26 癌症患者对化 放疗的担忧 恶心 呕吐 最令癌症患者恐惧的经历 全世界每年至少有28万癌症患者需接受抗呕吐治疗 呕吐所产生的危害 病人脱水 电解质紊乱 吸入性肺炎 病情加重虚弱 精神抑郁无法忍受呕吐 畏惧甚至拒绝化疗 更改治疗方案家属增加家属的心理负担加重经济负担增加护理工作量 静脉化疗药物致吐性强弱的分类 按不预防时呕吐发生的频率分 口服化疗药物的致吐性强弱 按不预防时呕吐发生的频率分 呕吐的类型 急性呕吐 用药后数分钟到数小时内出现 一般24小时内缓解 一般用药后5 6小时最高峰迟发性呕吐 用药24小时后出现 常见于DDP CBP 草酸铂 CTX和ADM DDP引起的迟发性呕吐常于给药后48 72小时达最高峰 可持续6 7天 预期性呕吐 在前一次化疗中出现恶心 呕吐的病人 在下一次化疗开始前就出现恶心 呕吐 属条件反射 发生率18 57 常以恶心为主 年轻人发生率高于老年人 突破性呕吐 指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐 难治性呕吐 指预防性或解救性止吐治疗均失败的病人 影响呕吐的因素 化疗药物的种类 剂量 给药途径和方法既往化疗史性别 女性病人呕吐重年龄 年轻人呕吐重儿童和老年人呕吐轻引酒量 常大量引酒者呕吐轻 化疗药物引起呕吐的机理 肠细胞受损伤 化疗放疗 5 HT释放 5 HT3受体 迷走神经 肝门静脉 化学感受区 CTZ5 HT3受体 呕吐中枢 呕吐 中枢 外周 化疗药物及代谢产物 精神 感觉因素 参与呕吐的神经递质和受体 多巴胺组胺乙酰胆碱阿片类物质 受体5 HTP物质 NK1 止吐药物的机理和分类 通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用 可分为 多巴胺受体拮抗剂 HT3受体拮抗剂皮质类固醇苯二氮卓类大麻类抗胆碱能药和抗组胺药NK 1 P物质 受体拮抗剂 止吐药物的作用机理和分类抗癌药物恶心 呕吐防治的基石 HT3受体拮抗剂提高5 HT3受体拮抗剂的疗效NK1 物质 受体拮抗剂 Aprepitant皮质类固醇激素特殊类型恶心 呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南 5 HT3受体拮抗剂 作用机理通过阻断5 HT3受体而发挥止吐作用高选择性临床常用的5 HT3受体拮抗剂 第一代5 HT3受体拮抗剂昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼第二代 受体拮抗剂 alonosetron 帕洛诺司琼 高选择性5 HT3受体拮抗剂 高选择性5 HT3受体拮抗剂的特点 第一代 受体拮抗剂 第一代5 HT3受体拮抗剂昂丹司琼 格拉司琼 托烷司琼 多拉司琼第一代5 HT3受体拮抗剂的特点 与5 HT3受体的亲和力相似 半衰期均 9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大 建议用最小有效剂量对急性恶心 呕吐疗效确切 完全控制率 CR 高剂量顺铂 48 73 中致吐性抗癌药物 60 85 对迟发性呕吐控制不佳 CR率 28 对预期性恶心 呕吐控制不佳常见的副作用 头晕 头痛 腹部不适 便秘 噬睡 腹泻 偶有转氨酶升高 CR 无呕吐和没有明显的恶心 第二代 受体拮抗剂 第二代 受体拮抗剂 alonosetron 帕洛诺司琼第二代 受体拮抗剂的特点与5 HT3受体的亲和力较已有的其它5 HT3拮抗剂强30 100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效 对急性恶心 呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂副作用与第一代5 HT3受体拮抗剂相似FDA批准的适应症 2003 7 25 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐 Palonosetron对高致吐性化疗药物的止吐研究 III期临床研究 99 05 双盲随机对照化疗方案 DDP 60mg m2 或CTX 1500mg m2 或dacarbazine667例可评价病例止吐方案 Palonosetron 0 25mg IV Palonosetron 0 75mg IV Ondansetron 32mg IV67 的患者预防性应用皮质类固醇 结果 对呕吐的完全控制率 结论 palonosetron对高剂量顺铂所致急性恶心 呕吐的完全控制率与Ondansetron相似 对迟发性恶心 呕吐的完全控制率梢好于Ondansetron P 0 05 Palonosetron对中致吐性化疗药物的止吐研究 Study99 03 N 563 平均年龄为55岁化疗方案 CBP DDP 50mg m2 CTX 25mg m2 EPI CPT 11 MTX 250mg m2 止吐方案随机分三组 Palonosetron0 25mgPalonosetron0 25mgOndansetron32mg不使用皮质类固醇药物受试患者主要为女性 77 和白人 65 首次化疗病例占总病例的54 Grella R etal AnnOncol 2003Oct 14 10 1570 7 结果 对呕吐的完全控制率 结论 Palonosetron0 25mg对中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐的完全控制率优于Ondansetron Study99 03 抗癌药物所致恶心 呕吐的处理 止吐药物的作用机理和分类抗癌药物恶心 呕吐防治的基石 HT3受体拮抗剂提高5 HT3受体拮抗剂的疗效NK1 物质 受体拮抗剂 Aprepitant皮质类固醇激素特殊类型恶心 呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南 激素 止吐机理不明地塞米松最常用急性呕吐增加5 HT3受体拮抗剂的疗效5 20 推荐用法 化疗前静脉单次12 20mg 8mg迟发性呕吐 控制率45 左右地塞米松8mg p o bid 副作用 体液潴留 情绪改变 失眠 胃溃疡 血糖升高 Aprepitant NK1 物质 受体拮抗剂 P物质 P物质存在于中枢神经系统的孤束核和最后区里P物质还存在于胃肠道内的神经元里 少部分与5 HT共同存在于嗜铬细胞P物质参与了致吐过程 P物质通过NK1受体发挥作用Aprepitant 为NK1 P物质 受体的拮抗剂 阻断P物质的结合位点与5 HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效不单独应用用法 化疗前125mg口服化疗后80mg 口服 连用2天 Aprepitant联合昂丹司琼和地塞米松预防顺铂引起的恶心 呕吐 2个随机试验证实常规的止吐方案联合Aprepitant增加对高剂量顺铂所致急性和迟发性呕吐的控制高剂量顺铂 70mg m2 90 以上的患者同时联合ADM和CTX为主的其它化疗药物随机接受以下的止吐方案 A组 n 516 昂丹司琼32mg d1 对照组 地塞米松20mg iv d1 8mg po bid d2 4B组 n 522 Aprepitant125mg po d1 Aprepitant组 80mg d2 4昂丹司琼32mg d1 地塞米松12mg iv d1 8mg po qd d2 4 结果 对顺铂引起的恶心 呕吐的完全控制率 结论 加用Aprepitant后明显提高对顺铂引起的急性和迟发性呕吐控制率 分别提高 和 Cancer 2005Aug15 104 4 864 8 抗癌药物所致恶心 呕吐的处理 止吐药物的作用机理和分类抗癌药物恶心 呕吐防治的基石 HT3受体拮抗剂提高5 HT3受体拮抗剂的疗效NK1 物质 受体拮抗剂 Aprepitant皮质类固醇激素特殊类型恶心 呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南 迟发性呕吐处理的几点共识 高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少3天第一代5 HT3受体拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性反应无明显疗效第二代 受体拮抗剂palonosetron对中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐有效地塞米松对迟发性呕吐有肯定的疗效 完全控制率45 左右地塞米松 5 HT3受体拮抗剂 单一5 HT3受体拮抗剂格拉司琼或昂丹司琼 地塞米松 地塞米松单药Aprepitant 地塞米松提高疗效 完全控制率 在具体情况下可采用地塞米松 胃复安或苯海拉明 前驱性呕吐的发生率 关键在于预防 预期性呕吐的预防 各类止吐药疗效均不理想关键在于预防 在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗 以减少突破性呕吐的发生行为干预疗法 放松 系统脱敏疗法催眠 诱导联想音乐针灸抗焦虑和镇静Alprazolam 阿普唑仑 0 5 2mg口服 tid 从治疗前一天晚上开始Lorazepam 氯普唑仑 0 5 2mg口服 治疗前一天晚上和治疗当天早上 突破性呕吐的治疗 预防比治疗更重要根据病人的需要给予解救治疗与化疗前不同类型的止吐药物 可以联合用药 如化疗前已用5 HT3受体拮抗剂 则可选用胃复安海拉明 氟派定醇 地塞米松和氯普唑仑等一般经静脉 肌注或经肛门给药 口服不适合强调按预期的时点给药 而不是按需 P R N 给药下一周期化疗前应重新调整止吐方案 DDP连续多天化疗 顺铂连续5天化疗的止吐推荐方案 5 HT3受体拮抗剂 d1 5地塞米松 20mg 静脉 顿服 d1 58mg 口服 每日2次 d6 74mg 口服 每日2次 d85 HT3受体拮抗剂 地塞米松的疗效优于大剂量胃复安 地塞米松以及5 HT3受体拮抗剂单药 抗癌药物所致恶心 呕吐的处理 止吐药物的作用机理和分类抗癌药物恶心 呕吐防治的基石 HT3受体拮抗剂提高5 HT3受体拮抗剂的疗效NK1 物质 受体拮抗剂 Aprepitant皮质类固醇激素特殊类型恶心 呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南 高致吐性化疗药物的致吐方案 2006年NCCN推荐三药联合方案急性呕吐 Aprepitant 125mg 口服 d1 5 HT3受体拮抗剂恩丹西酮 格拉司琼 托匹司琼 Dolasetron 1Palonosetron地塞米松 12mg 口服orIV d120mg 口服orIV d1 如未用Aprepitant Lorazepam0 5 2mgPOorIVor舌下 q4orq6h d1迟发性呕吐Aprepitant80mg 口服 d2 3地塞米松 8mg 口服orIV d2 4 Lorazepam0 5 2mgPOorIVor舌下 q4orq6h d2 4 中致吐性化疗药物的止吐方案 2006年 指南 急性呕吐 二联或三联方案 5 HT3受体拮抗剂 地塞米松或 Aprepitant 选择性病人 5 HT3受体拮抗剂 地塞米松迟发性呕吐 可视情况选择下列方案Aprepitant80mgPOd2 3Dexamethasone8mgPOorIV d2 4 Lorazepam0 5 2mgPOorIVor舌下含服 q4 6h地塞米松8mg po iv qd 或4mg po iv bid 首选 5 HT3受体拮抗剂单药口服或静脉胃复安0 5mg kg po iv q6h 或20mg qid 苯海拉明25 50mg po iv q4 6h 低致吐性化疗的止吐方案 推荐以地塞米松或胃复安为主的方案 地塞米松12mg 日 POorIV甲派氯丙嗪10mg POorIV q4 6h胃复安20 40mg PO q4 6h 或1 2mg kg IV q3 4h 苯海拉明25 50mg POorIV q4 6h Lorazepam 0 5 2mg POorIV q4 6h 很低致吐性化疗的止吐方案 一般不推荐预防止吐药物如化疗后出现恶心 呕吐 推荐以地塞米松或胃复安胃主的止吐方案 几个重要的原则 目标是预防恶心 呕吐 止吐药应在化疗前给予对中高致吐性化疗药物引起的恶心 呕吐可持续至治疗后4天内 这一时期内均给予止吐关注 止吐药给药途径 口服 静脉 经肛门 肌注口服与静脉给药同样有效 且更经济和安全采用最大生物学效应的最小剂量根据药物的致吐性强弱同时结合病人的特点来选择制定方案要考虑到有无其它引起恶心 呕吐的情况 肠梗阻 前庭功能障碍 脑转移 电解质紊乱 高钙血症 高血糖 低钠血症 尿毒症 合并用药如阿片类药物 肿瘤或化疗药物引起的肠麻痹 精神因素如焦虑和预期性恶心 呕吐重视止吐药物的副作用 5 HT3受体拮抗剂增加地塞米松对化疗迟发性呕吐的控制吗 多中心 随机双盲临床试验比较安慰剂 昂丹司琼以及昂丹司琼联合地塞米松预防顺铂所致的迟发性呕吐 高剂量DDP 70mg m2 n 640例急性呕吐控制方案昂丹司琼8mg iv地塞米松20mg iv d1迟发性呕吐控制方案 随机分为4组 A组 安慰剂PO BidB组 昂丹司琼8mg PO Bid d2 6C组 昂丹司琼8mg PO Bid d2 6安慰剂d2 6D组 昂丹司琼8mg PO Bid d2 3地塞米松4mg PO Bid d2 6 结果 结论 大剂量顺铂治疗迟发性呕吐的发生率78 昂丹司琼对预防顺铂引起的迟发性呕吐无明显疗效昂丹司琼联合地塞米松对顺铂所致的迟发性呕吐的控制优于昂丹司琼单药 预防顺铂所致的迟发性呕吐 格拉司琼 地塞米松VS地塞米松 随机 双盲 安慰剂对照 N 619例 高剂量DDP 69mg m2 预防急性呕吐方案 格拉司琼 地塞米松迟发性呕吐 随机分为A组 格拉司琼 1mg PO Bid地塞米松 8mg PO BidB组 安慰剂 8mg PO Bid地塞米松 8mg PO Bid结果 迟发性恶心 呕吐的完全控制率A和B组分别为52 1 和54 5 结论 格拉司琼联合地塞米松预防大剂量顺铂所致的迟发性呕吐不优于地塞米松单药 AnnOncol 1998Jun 9 6 661 6 二抗癌药物所致腹泻的处理 化疗药物所致腹泻的一般处理原则J C O1998 16 3169 3178 目前无统一的处理标准推荐的处理步骤和原则治疗前评估腹泻次数 严重程度 有无脱水 发热 伴随用药和食物非药物处理 停用容易引起腹泻的食物和药物奶制品辛辣食品饮酒含咖啡因的食物高纤维素和高脂肪食物通便药促胃肠动力药 胃复安 西沙比利口服补液 化疗药物所致腹泻的一般处理原则J C O1998 16 3169 3178 针对腹泻的特异性治轻中度腹泻标准易蒙停治疗 首剂4mg 以后2mg q4h 或每次不成形便后观察8 12小时 如腹泻未控制 可改用高剂量易蒙停 高剂量易蒙停 首剂4mg 以后2mg q2h 用药时间不超过48小时重度腹泻奥曲肽 100 150ug 皮下注射 Q8h静脉补液抗菌素适应症 CPT 11所致的迟发性腹泻 CPT 11引起的腹泻急性腹泻 用药后24小时内出现为胆碱能综合症的表现往往还伴有流泪 多汗 唾液分泌增加 视物模糊 腹痛用阿托品处理有效迟发性腹泻 用药24小时后出现水样便中位发生时间为用药后第5天 持续5 7天每3周350mg m2 腹泻发生率80 90 度占39 剂量限制性毒性 CPT 11所致迟发性腹泻的机理 CPT 11引起腹泻的主要机理活性代谢产物SN 38对小肠局部的损伤小肠过度分泌和渗出CPT 11通过两种途径在肠道转化为SN 38CPT 1130 以原药形式从胆道排泄 在小肠上皮细胞的CE作用下转化为有活性的SN 38CPT 11原药在肝脏经CE转化为SN 38SN 38在肝脏经UDP GT系统解毒代谢为无活性的SN 38GSN 38G经胆道分泌入小肠 部分经粪便排泄 部分在肠道细菌分泌的B 葡萄糖醛酸酶的作用下又转化为SN 38SN 38对小肠的局部作用局部血管扩张小肠急性炎性反应上皮细胞空泡变性 回吸收功能杯状细胞肥大 黏液分泌增加肠道局部COX2和PGE2浓度增加 CE 羧酸酯酶 CPT 11所致迟发性腹泻的治疗和预防 按严重腹泻对待高剂量易蒙停首剂4mg 以后2mg q2h 末次腹泻后再服6次 但用药时间不超过48小时如易蒙停失败 推荐奥曲肽100 150ug 皮下注射 Q8h注意水电平衡伴发热或严重中性粒细胞