急性脑出血(马朝桂)

脑出血的血肿扩大和血肿周围组织损害 广西医科大学马朝桂 卒中是人类因疾病而死亡的三大疾病之一 现我国年发病近200万 每年死亡近150万 现存病人700万 每年因卒中花费约200亿人民币 脑出血 ICH 是指原发性非外伤性脑实质内出血 其死亡率和致残率均远远高于缺血性卒中 在美国ICH新发病病人约每年37万 每发1例ICH患者一生中所花费用为12万美元左右 而社会负担高达8 9万美元 Stephan2003年在分析美国一份40000名脑出血患者的临床资料时发现约35 52 的病人在发病后一个月内死亡 在我国 数据显示ICH占卒中的比例为25 30 2004年杨期东教授发表一篇文章显示 在长沙地区 ICH占所有卒中的55 4 我国ICH发病率为60 80 10万人口 年 急性期病死率约为30 40 甚至有作者报道 在ICH发病后30天内的病死率可高达50 因此如何预防ICH的发生和治疗 改善ICH患者预后是临床工作的一个迫切问题 我们知道 在缺血性卒中 由于发现了缺血半暗带和离子瀑布形成 所以才提出了在治疗时间窗内溶栓治疗和尽早使用脑保护剂 溶栓治疗和脑保护剂治疗可说是一个革命性的进展 就是得益于对缺血性中风的病理生理研究的发现 尤其发现半暗带细胞耐受缺血缺氧时限提示了治疗时间窗 得出时间就是大脑的重要观念 然而 以往对脑出血发病后的病理生理认识不足 在治疗方面一直看不到曙光 故多年来临床医师常常自问 对脑出血治疗除了降颅压 我们还能做什么 董强教授在一篇文章提到 在缺血性中风治疗方面 我们至少可以举出一 二项临床随机对照试验得出阳性结果 如rtPA在3h内静脉溶栓 尿激酶动脉内溶栓 低分子肝素在48h内对缺血性脑血管病的疗效以及自由基清除剂所得到的阳性结果 但对于ICH 还没有真正有效的治疗药物 近年来对ICH后的病理生理机制研究再度升温 热点是血肿的扩大和血肿周围组织损伤 众多研究证实 ICH后除了存在周围组织水肿外还存在血肿的扩大和周围组织一系列继发性损害 现在 随着病理生理学认识的不断加深 希望能针对性地找到一些有效的新的治疗手段 一 脑出血后血肿的扩大 ICH后病理损害机制包括直接损害和继发损害 直接损害即血肿形成及血肿扩大 ICH本身的血肿体积是决定其预后的重要因素 如壳核出血达到60 80ml昏迷患者病死率可高达90 继发损害也就是血肿周围组织的缺血性损害和出血后发效应 传统观念认为 ICH是一单相过程 由于血液凝固和周围脑组织压迫 出血会很快停止 数分钟内 随着影像学技术的发展 人们发现脑出血后血肿扩大是一种常见现象 Qureshi等发现 血肿扩大是脑出血后3小时内神经功能恶化的最主要原因 有报道脑叶出血病人发病12小时内出现症状加重通常与血肿扩大有关 Brott等也发现在无凝血障碍情况下38 的ICH患者发病3小时内的CT显示血肿体积增加超过33 其中2 3病人在基线扫描1小时内的CT就显示明显扩大 说明ICH后存在动态过程 有些患者在发病早期出血量并不大 但在一定时间内血肿体积会逐渐扩大 从而导致神经功能恶化 这也是影响预后的一个重要因素 故ICH后需要紧急干预 最好在发病3小时内处理 ICH后血肿形成立即造成脑组织损害 包括血肿的占位效应脑组织受挤压移位导致颅内压 ICP 增高和血肿对脑组织直接破坏 血肿扩大则使脑组织受损加重 预后不良 脑出血病人发病最初的几个小时内病情加重50 以上处于不同程度的血肿扩大所致 血肿急速扩大导致颅内压升高 脑疝形成 是早期死亡的主要原因 一 血肿扩大的判定标准 判定血肿扩大目前仅赖于CT检查 尚无统一标准 Fujii等提出的标准是血肿体积超过原有体积的50 或血肿增加超过20ml Kazui等提出血肿扩大1 4倍或12 5ml为血肿扩大的标准 Brott等提出血肿体积增加33 即意味着血肿直径增加10 就可确定为血肿扩大 国内阳清伟等也以前后两次CT检查血肿体积之差 12 5ml或两次血肿体积之比扩大1 4倍为血肿扩大的标准 总之 目前尚无统一标准 但文献报告描述血肿扩大 常常是出血量增加1倍以上 二 血肿扩大发生时间 文献报道不同研究的结果较为一致 一般认为血肿扩大的高发时间是发病后6小时内 少数发生在6 24小时之间 24小时以后几乎不再出现血肿扩大 阳清伟等报告 发病后24小时内ICH患者158例有血肿扩大者27例 发病6小时内的患者95例 发生血肿扩大20例 占整个血肿扩大病人数的74 8 有人报道 发病后数天甚至2周后出血部位的血肿体积增大 但这已经不是早期活动性出血致血肿扩大的概念了 而应属于再出血范畴 了解血肿扩大发生的时间规律这对我们作病人的预后以及掌握早期治疗有着重要意义 病人发病后1 2小时CT检查测量到血肿量 还不能作为最后血肿大小 因为6小时内甚至24小时内血肿有可能还要扩大 三 血肿扩大的有关因素和机制 1 凝血机制障碍与血肿扩大的关系 脑出血85 原因是高血压动脉硬化性脑出血 当然也有15 是A瘤 AV畸形和动脉淀粉样变所致脑叶出血 只有极少数是凝血病引起 即多数病人出血前无凝血机制障碍 脑出血之后3小时内凝血系统被激活 其激活的程度与出血量很有关系 若凝血酶生成不足血肿容易扩大 故对那些有凝血功能障碍和血小板聚集功能下降 有肝功能损害 常年酗酒的患者 脑出血后血肿容易扩大 2 血压升高与血肿扩大的关系 Brodeick报道 在6例有血肿扩大伴神经症状加重的患者中 有5例发病6小时内收缩血压 195mmHg Ohwaki分析76例高血压脑出血患者 在校正出血量 clasgow昏迷量表等因素后 发现最大收缩压与血肿扩大独立相关 Fujii等发现随着血压的升高 血肿扩大的比例已逐渐升高 当收缩压为200 250mmHg时 血肿扩大的发生率为17 16 92 而收缩压 250mmHg时 血肿扩大发生率增至36 阳清伟等报道 对脑出血急性期血压与血肿扩大关系进行系统评价 他们采用Meta分析方法 纳入7个研究共1416例患者 Meta分析显示 血肿扩大组入院时收缩压显著高于非血肿扩大组 入院时舒张压血肿扩大组与非血肿扩大组差异无统计学意义 3 出血部位与血肿扩大的关系 出血部位与血肿扩大有密切关系 靠近外囊部的出血不易扩大而丘脑出血的血肿扩大有较高的发生率 4 血肿形态与血肿扩大关系 类圆形血肿更为稳定预后较好 不规则血肿常常易于出现活动性出血 血肿扩大 有人观察到CT上不规则血肿扩大比例为24 是类圆形血肿扩大 11 的2倍 四 血肿扩大的防治 1 调整血压 ICH急性期 2周 理想的血压水平要根据病人具体情况而定 既要降低血压 防止破裂血管继续出血致血肿扩大和加重局部脑组织水肿但又要避免过度过速降低血压 因为过度过速降低血压会降低灌注压 加重血肿周围组织缺血性损伤 美国心脏学会推荐的血压控制水平为高血压患者平均动脉压 MAP 应低于130mmHg 舒张压 1 3脉压差 手术后应维持MAP 110mmHg 如果能检测颅内压则应使脑灌注压维持在70 100mmHg 中国脑血管病防治指南在脑出血治疗的调控血压中指出 血压 200 110mmHg时 在降颅内压的同时可慎重平稳降血压 使血压维持在略高于发病前血压水平或180 105mmHg左右 收缩压170 200mmHg或舒张压在100 110mmHg 暂时尚可不必使用降压药 先脱水降颅压 并严密观察血压情况 必要时再用降血压药 血压降低幅度不宜过大 ICH时高血压发生率非常高 Carlberg等和Morfis等的研究表明 ICH时平均动脉压 140mmHg者约占34 120mmHg者约占78 Meyer和Bauer对降血压治疗与ICH患者预后关系进行了研究 研究纳入连续的167例ICH病人 治疗组123例 另44例未进行降血压治疗 治疗组将收缩压控制在160 180mmHg 观察6周后治疗组昏迷患者比例和病死率均较对照组降低 1995年Dandapani等87例原发性ICH患者的回顾性研究 所有患者均伴有高血压 出血位于丘脑和基底节 对降低血压治疗6小时MAP 125mmHg和MAP 125mmHg2组患者30天病死率和30天死亡 重度残疾患者比例进行比较 结果表明 MAP 125mmHg者30天病死率高达40 30天重度残疾或死亡率达60 而MAP 125mmHg者分别只是21 和24 上述试验虽然都是回顾性的 但确实提示降低血压与患者的预后改善有一定联系 对于降血压治疗的药物选择 都应优先考虑使用静脉降压药 最好应用微量输液泵 只有这样才能平稳控制血压 微泵硝普钠能随时 迅速 平稳地降血压之所需水平 用法1 3微克 kg min 也可用乌拉地尔 亚宁定 拉贝洛尔等 1994年美国AHA高血压ICH治疗指南建议使用拉贝洛尔 尼卡地平 依那普利 但提出除非患者收缩压超过240mmHg或舒张压超过140mmHg 否则应避免使用能使周围血管快速扩张的硝普钠 因为硝普钠虽然能快速降低血压 但可能导致ICP迅速升高并严重影响CPP 2 止血 发病后3 4小时内进行止血治疗可以减少血肿扩大 改善预后 越早开始治疗预后越好 以往使用的抗纤维蛋白溶酶剂 如氨基已酸和氨甲环酸 它可限制已有血拴的分解但并不能促进凝血块的形成 效果不佳 一项关于6 氨基已酸防止血肿扩大的预试验因无效被中途停止 最近国外使用重组活化凝血因子 有了令人鼓舞的结果 Mayer在399例发病在4小时内脑出血患者随即分为四组 4小时内分别给予rF a40微克 kg 80微克 kg 160微克 kg和安慰剂 3种剂量组的血肿扩大的平均比例为16 14 和11 而安慰组患者血肿扩大29 差别有统计学意义 P 0 11 治疗组的病死率下降38 结果显示 给予rF a比安慰剂血肿扩大明显减小且随剂量增加效果越明显 发病4小时内给予rF a可限制血肿扩大 降低死亡率 改善病人预后 另外有学者指出使用rF a 若在脑出血3小时之后才开始用药则与安慰剂组比其血肿增大趋势没有什么差别 说明该项治疗干预的治疗时间窗是很短的 rF a作用是促进局部受损血管的止血 在国外一些学者认为是急性ICH内科治疗中最有前途的药物 UllaHedner称其是 万能止血因子 人凝血因子 F a 作为凝血途径的启动因子而发挥着重要作用 血管受伤后组织因子 TF 暴露并迅速与F a形成复合物 TF F a 其可激活小量的F 而形成活性的F a 并形成小量的凝血酶 凝血酶促使血小板在伤口处聚集 同时小量凝血酶又在活化血小板附近激活F F F 这样就启动了凝血瀑布 另外TF F a复合物也激活F 活化血小板结合F a F a F a产生大量F a从而产生大量的凝血酶 放大整个凝血酶促反应 rF a结构与血浆提取的F a存在差异 但体外试验已证明两者的生物学功能完全一致 注射rF a后TF被大量的rF a饱和从而发挥最大的生理作用 另外在放大凝血酶促反应阶段rF a不依赖TF产生F a 因此止血效率更高 rF a其独特的作用机制决定了它只作用于血管损伤部位 而不会激活全身凝血过程 而且rF a的半衰期短 2 5h 可能会成为脑出血超早期治疗的一个理想制剂 国外临床观察显示 凝血功能正常的ICH患者 在4h内使用能显著降低死亡率和致残率 并且可使存活患者独立生活能力可能增加一倍 1999年美国FDA批准rF a上市以来 众多研究者对脑出血早期使用rF a进行了一系列的临床试验 Mayer等在2001年8月 2002年10月在7个国家14个研究中心开展小型 期临床试验 以判断rF a在脑出血早期治疗的安全性和可行性 48例ICH随机分成治疗组和安慰剂组 治疗组在3h内分别用rF a10 20 40 80 120 160微克 kg 结果显示从10 160微克 kg的剂量范围内rF a都是安全的 在看到rF a治疗令人鼓舞的效果时 也应注意其存在的并发血栓形成可能性 就是Mayer随后的临床研究中发现 在rF a治疗组 大中动脉血栓形成事件的发生率占7 超过对照组的2 2005年中期Mayer等也启动一项为期二年的纳入580例ICH患者使用的 期临床试验 进一步观察其疗效和并发症问题 另外 实验证实在活体使用rF a可增加循环中的某些致炎细胞因子的含量 如白细胞介素 6和白细胞介素 8 因此应谨慎使用rF a 以免由于大量致炎因子的释放导致病情进一步恶化 3 超早期手术治疗 脑出血后血肿扩大是在发病后最初数小时 如果早期手术处理出血血管有可能避免血肿扩大 但国外一项超早期 4小时内 手术的临床试验 在进行了11例后因术后再出血的比例较大 4 11 而中止 由美国纽卡斯尔大学Gregson等发起的多中心开放性前瞻性随机试验 国际性脑出血外科治疗研究共纳入27个国家83个研究中心的1033例发病16 49h的ICH患者随机分为早期手术组 24h内 和内科治疗组结果显示两组疗效无明显差异 12h内和12h后手术亦无明显差异 国内42家医院纳入377例病人 微创治疗组195例对照组182例 的微创穿刺治疗基底节区脑出血的临床随机对照研究 结果 病死率没有明显差别 但治疗组临床14天及3个月神经功能缺损程度和日常活动能力明显要好于对照组 理论上 血肿清除术能将脑出血引起的脑损伤降低 可减轻占位效应 阻止来自血肿的毒性产物释放 预防脑出血后早期发生的血肿扩大 但目前对血肿清除术仍存在支持者和反对者两种观点 一些国家如荷兰极少开展手术 一些国家如美国有约20 的脑出血患者接受手术 而另外一些国家如德国和日本的一些中心则有50 或更多的患者接受血肿清除术 日本学者Kanaya和Kuroda在一项回顾性非随机研究中 对3638例接受血肿清除术的壳核出血患者与3372例接受内科治疗的患者进行了比较研究结果 他们建议血肿体积超过30ml 壳核出血 且意识水平为嗜睡或浅昏迷者应进行手术治疗 他们还发现对于意识清楚或浅昏迷患者 立体定向抽吸的功能转归优于传统血肿清除术 二 脑出血后血肿周围组织水肿 脑水肿是ICH后的重要并发症 许多动物实验和临床CT MRI等影像学研究都证实在血肿周围存在着水肿带 离血肿越近水肿带越明显 有专家指出 这种水肿带体积往往大于血肿本身的体积 常常导致颅内压急剧升高使病情恶化 甚至造成脑疝危急病人生命 有证据显示 ICH后24小时内神经功能缺损加重的原因除血肿扩大外 脑水肿和中线结构移位起了重要作用 ICH后脑水肿形成原因很多 涉及到一系列的机制 1 ICH后数小时 3 6小时 水肿就开始出现 这是流体静力压变化所致 随之血块回缩 血浆蛋白从凝血块中分离出来在血肿周围间质中快速积聚 间质中的渗透压升高 导致水分从血液渗透到脑组织里 这种脑水肿至少维持72小时 有的病人脑水肿高峰期为24小时至5天 完全消失长达4 6周 另一方面 ICH后局部脑组织血流下降 局部脑组织缺血 血脑屏障受损是产生脑水肿又一原因 一 脑水肿发生机理 2 ICH后很快发生凝血级联反应产生凝血酶以终止脑出血的继续发展 但大量的凝血酶可加重脑水肿和神经组织损害 体外研究证实 每毫升血浆可产生260 360u的凝血酶而1ml血液凝固仅需1u的凝血酶 脑出血后大量富余的凝血酶一部分透到组织间隙另一部分与血纤维蛋白原结合亦释放到组织间隙 脑和脊髓神经细胞中有大量的凝血酶结合位点 另外脑血管内皮细胞缺乏一种凝血酶抑制因子血栓调节素 这样神经细胞易受到凝血酶攻击产生凝血酶导致的神经毒性损伤 致神经细胞死亡 细胞凋亡和脑水肿 Lee 1996年 分别将全血 血清 浓缩红细胞和未凝血提取的血浆注入大鼠尾状核 24小时后发现 只有全血才能引起脑水肿 如果在未凝血提取的血浆中加入促凝血酶原 结果也可产生类似全血引起的脑水肿 若同时注入凝血酶特异性抑制剂水蛭素 则可抑制脑水肿的发生 因此证实凝血酶是引起脑水肿的主要物质 水蛭素是凝血酶特异性抑制剂 不仅可以与游离凝血酶结合 还可以完全阻断已与纤维蛋白原结合的凝血酶的作用 1u水蛭素可完全抑制1u凝血酶的活性 日本有医师开始在24 72小时内使用水蛭素治疗脑出血 他们观察用水蛭素可减少脑水肿和细胞死亡 细胞凋亡 但在什么时候用和在什么情况下用仍须进一步观察 过早使用势必会使血肿扩大 3 在ICH发生三天后水肿形成与红细胞溶解和血红蛋白 Hb 释放有关 Xi等用红细胞 血红蛋白以及溶解的红细胞分别注入大鼠基底节 结果显示 注入血红蛋白和溶解的红细胞的大鼠24小时出现明显脑水肿而注入红细胞的大鼠第三天才出现脑水肿 说明Hb有着明显的神经毒作用 可导致脑水肿 Hb的毒性作用与其分解产物有关 亚铁血红素是Hb的分解产物 在脑内被亚铁血红素氧化酶分解为高价铁离子 co 胆绿素 Goldstein将亚铁血红素加入体外培养的神经细胞培养基后 可见神经细胞死亡和氧自由基水平增高 如再加入铁螯合剂不但可减少神经元死亡 而且也减少氧自由基生成 铁和氧化应激与ICH后迟发脑水肿有密切关系 红细胞溶解后造成脑内高价铁离子超载 铁超载通过脂质过氧化形成自由基 从而导致脑氧化损伤 实验证明 使用抗氧化剂和铁鳌合剂可减轻Hb造成的脑水肿和神经细胞的死亡 4 ICH后随着血块的凝固退缩而发生纤维蛋白溶解 而且往往伴随继发性纤溶亢进 Xue等的研究 分别向大鼠脑内注入纤溶酶原 纤溶酶 tpA 组织性纤溶酶原激活物 和生理盐水 其中以纤溶酶原和纤溶酶造成的脑损伤最严重 上述Hb造成包括脑水肿和其他脑损害 而tpA能扩大Hb的毒性作用 Wang等研究将pc12细胞分别置于Hb和Hb tpA的培养基中 结果tpA可明显促进Hb引起的细胞死亡 Wang等证实 大剂量tpA对脑组织是有害的 tpA还可引起炎症发生 Asahi等认为tpA损伤可能与自由基增加有关 联合使用抗自由基治疗 可以减少tpA导致的脑损伤 二 脑出血后脑水肿的治疗 继发性脑水肿是急性ICH后颅内压增高的主要原因 是预后不良的重要因素 因此ICH后抗脑水肿治疗非常重要 关于ICH后脑水肿的治疗在此不作详细论述 仅强调下列几点 1 ICH后3 6小时即可开始出现脑水肿 24小时至5天到达高峰 完全消退则需4 6周 必须严密观察病情变化 一旦出现明显颅内压升高表现 应积极抗脑水肿治疗 抗脑水肿治疗5 7天内是关键 2 降低颅内压首选渗透疗法 甘露醇 是血浆渗透压4倍 使用一般不超过5天 Kalita等使用SPECT观察未发现注射甘露醇60分钟后对血肿周围脑血流的影响 因此认为甘露醇不存在继发性脑缺血的弊端 中国指南提到渗透性治疗也可采用甘油果糖 美国高血压ICH治疗指南建议用甘露醇和3 盐水 1ml kg h 治疗脑水肿 渗透性脱水剂是通过建立血管内和脑组织之间的渗透压梯度 使水从细胞内和间隙内进入毛细管内 导致脑组织内水含量减少和ICP降低 理想的渗透压性脱水剂应该是不容易通过血脑屏障的 血脑屏障对钠和氯的通透性很低 NS翻转系数高于其他渗透性脱水剂 从理论上讲 NS应是比甘露醇更有效的渗透性脱水剂 Quereshi等在神经重症监护室对头部外伤 术后脑水肿 高血压ICH和脑梗死后ICP增高应用3 盐水结果发现 在头部外伤和术后水肿时 高张盐水引起的Na 浓度增加与ICP降低之间非常显著相关 但在ICH和脑梗死患者中未观察到非常肯定的关系 然而这项研究也提示 高张盐水可能控制高血压性脑出血的脑水肿使ICP降低方面有一定的作用 中国指南提到的其他治疗可酌情选用呋塞米 速尿 七叶皂甙钠和白蛋白 不主张使用类固醇 甘油盐水溶血作用较多亦不推荐使用 许多国家指南认为对渗透性脱水来说 甘油治疗ICH脑水肿也是无效的 应用脱水药物要注意水及电解质平衡 3 亚低温治疗一直被认为是减轻脑水肿降低颅内压最有效的措施之一 亚低温治疗越早越好 最好是能在12小时内开始 在发病4 12小时内将体温控制在36 5 其病死率比正常体温和体温升高组明显降低 ICH后8小时开始亚低温疗法 持续4 10天 可降低3个月的病死率 ICH后出现颅内压增高表现者进行亚低温治疗 颅内压降至正常后亚低温治疗应再维持24小时 三 脑出血后血肿周围组织脑血流下降 临床上看到一些脑出血病人在发病一些时间内神经缺失体征仍在加重 这时复查CT并未发现血肿扩大 这提示脑出血急性期除血肿对周围脑组织直接挤压损伤外 尚存在血肿周围组织继发性损害 其中包括了血液成分的毒性作用 炎症反应损害和局部脑血流 rCBF 下降等所致损伤 rCBF是描述脑缺血的重要指标 安静正常情况下脑血流量为40 60ml 100g min KaKim认为若rCBF低于18 2ml 100mg min脑组织就处于缺血半暗带即出现细胞突触传递功能停止 细胞有氧代谢降低 泵功能抑制 神经细胞去极化 无氧酵解产物如乳酸增多 就是说此时由于缺血 细胞代谢障碍了 细胞功能停止了 但细胞的损害尚未达到细胞结构的破坏 尚未达到细胞死亡的不可逆的程度 只要数小时内增加rCBF量 这些组织细胞仍可恢复功能 此缺血区域称之为缺血半暗带 在缺血性卒中中心梗死区周边明确存在缺血半暗带 ICH后血肿周围组织是否存在半暗带呢 Dringer对12例急性脑出血患者与正常人对照组进行PET研究发现 rCBF分别为33 2 14ml 100g min和50 0 10 9ml 100g min 说明ICH后血肿周围组织确实存在rCBF下降 国内郭富强对108例急性脑出血患者进行了动态CT SPECT研究发现入院时CT显示的血肿体积明显小于SPECT显示的原发性缺血体积 认为血肿周围确实存在rCBF下降 ICH后血肿周围组织rCBF下降 局部缺血是已经成为共识 但这种rCBF下降是否达到缺血半暗带程度仍存在不同的看法 饶明俐教授通过Xe CT 氙 CT 对ICH病人灶周组织血流量测定 发现ICH后3天内rCBF仅有轻度下降 发病第7天血肿周围血流量下降明显 下降至21 5ml 100g min 第15天更明显降至17 55ml 100g min 第21天回升至23 0ml 100g min 第28天达26 3ml 100g min 认为局部缺血未达到缺血半暗带阈值 最近吉林大学第一医院刘群等报导了他们使用Xe CT 氙 CT 对脑出血血肿周边组织局部脑血流量经时动态变化进行的观察 入组病人21例 结果显示 脑出血发病24小时时血肿周围组织CBF较镜像区下降了17 5 呈轻度低灌注状态 到第7天血肿周围组织CBF下降已明显 达34 2 至2周时血肿周围组织CBF达最低点 下降了48 5 到发病的第21天和第28天血肿周围组织CBF有所恢复 分别下降为