侵袭性淋巴瘤标准治疗

侵袭性淋巴瘤的一线标准治疗 四川大学华西医院肿瘤中心邹立群 中国常见类型恶性淋巴瘤 弥漫性大B细胞淋巴瘤 DLBCL 滤泡性淋巴瘤 FL MALT淋巴瘤 MALT 结内及脾边缘区淋巴瘤 MZL SMZL 套细胞淋巴瘤 MCL 小淋巴细胞淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 SLL CLL DLBCL标准治疗MCL标准治疗 内容 DLBCL疾病背景与治疗目标DLBCL分层治疗更佳疗效的方案探索 Sehn L H etal JClinOncol 2005 美罗华的问世 改变了DLBCL的治疗 AllPatientsinBritishColumbia N 294 短期疗效 长期效果 PFS 总缓解率 完全缓解率 缓解期 总生存 疾病治疗目标的演变 治愈是DLBCL治疗的最终目标 治愈的概念 治愈的概念 Acancerpatientis cured iftheylive5yearsfromthedateoftheirdiagnosisofcancer 肿瘤患者诊断后生存5年无复发即被视作 治愈 临床上可用5年EFS DFS来表示 临床专家对于治愈的理解 一些患者治疗之后 长期时间内没有疾病复发 美罗华提供了患者治愈的机会 这对于这些处于威胁生命疾病状况的患者来说是一个非常好的消息 因为目前的治疗手段仅仅关注于缓解症状而并不是治愈疾病本身 DrFrancescoZaja Italy Newsandcommentsfromthe50thASH SanFrancisco California USA 6 9December2008 怎样使患者达到治愈 哪类患者可以获得治愈 NCCN指南指出 国际预后指数 IPI 和年龄调整IPI能够用来确定哪一群患者通过标准治疗最可能被治愈 哪种治疗可以带给患者治愈 临床上 我们根据患者的年龄和IPI进行分组 给予患者相应的推荐治疗方案 以美罗华为基础的治疗能够延长FL患者的生存 增加DLBCL患者的治愈机会 Version2 2011 03 01 11 NationalComprehensiveCancerNetwork Inc 2011 内容 DLBCL疾病背景与治疗目标DLBCL分层治疗 年轻患者 老年患者更佳疗效的方案探索 预后欠佳 IPI 1或伴大包块 13 DLBCL患者的治疗 年轻 60岁 老年 60岁 试验设计 CD20 DLBCL18 60岁IPI0 1II IV期 伴有巨块病灶的I期824例患者 随机化 6 CHOP样 30 40Gy 巨块型 410例患者 6 CHOP样 美罗华 30 40Gy 巨块型 413例患者 UpdatesfromPfreundschuhM etal ProcAmSocClinOncol2004 23 Abstract6500 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 Probability 0 24 48 72 96 120 Months p 0 004 84 2 70 7 1 0 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 Probability 0 24 48 72 96 120 Months 76 7 89 5 p 0 002 94 8 88 1 p 0 017 0 24 48 72 96 8 120 Months 预后欠佳 IPI 1或伴大包块 预后良好 IPI 0且无大包块 EFS PFS OS 2010年ASH会议MINT研究 预后欠佳的患者需要进一步提高疗效 提示6疗程的美罗华不够 预后欠佳 IPI 1或伴大包块 13 DLBCL患者的治疗 年轻 60岁 老年 60岁 应给予8剂量美罗华治疗 以获得最佳疗效 2010ESMO临床建议 年轻低危 IPI 0 1 推荐方案 6 8 R CHOP21 2010ESMO临床建议 年轻高危 IPI 2 推荐方案 8 R CHOP21 小结 60岁患者的推荐方案 低危预后良好 6 8R CHOP21低危预后欠佳 8R CHOP21高危且预后差 8R CHOP21 MInT证实 R CHOP优于CHOP方案 内容 DLBCL疾病背景DLBCL分层治疗 年轻患者 老年患者更佳疗效的方案探索 美罗华375mg m2i v day1环磷酰胺750mg m2i v day1长春新碱1 4mg m2i v day1阿霉素50mg m2i v day1强的松40mg m2p o days1 5 Coiffieretal NEnglJMed 2002 346 235Feugieretal JCO2005Vol 23 1 10 欧洲成年淋巴瘤研究组 GELA发起了LNH98 5研究 用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性 8疗程美罗华 CHOP治疗初治老年DLBCL GELA研究 试验设计 8 R CHOP显著提高无事件生存 随访10年时 8 R CHOP使EFS提高79 n 202 n 197 CoiffierB etal Blood ASHAnnualMeetingAbstracts Nov2009 114 3741 患者5年EFS达到47 8 R CHOP显著提高总生存 随访10年时 8 R CHOP使OS提高55 n 202 n 197 CoiffierB etal Blood ASHAnnualMeetingAbstracts Nov2009 114 3741 患者5年OS达到58 8 R CHOP显著提高CR患者的无病生存 随访10年时 8 R CHOP使DFS提高49 n 106 n 72 CoiffierB etal Blood ASHAnnualMeetingAbstracts Nov2009 114 3741 CR的患者 5年DFS达到66 美罗华疗程数是否应该与化疗疗程数一样 1222位61 80岁的老年DLBCL患者 6xCHOP 14 36Gy 大包块 结外 8xCHOP 14 36Gy 大包块 结外 6xCHOP 14 36Gy 大包块 结外 8x美罗华 8xCHOP 14 36Gy 大包块 结外 8x美罗华 DSHNHL09 19 00 RICOVER60研究 DSHNHL1999 1 研究设计 美罗华给药时间 1 15 29 43 57 71 85 99 完全缓解率 100500 68 72 78 76 8 R 6 CHOP14显著改善完全缓解率 8 R 6 CHOP14组的CR达78 与6 CHOP14治疗组相比 P 0 0069 PfreundschuhM etal LancetOncol 2008Feb 9 2 105 16 8 R 6 CHOP14显著改善无事件生存 无事件生存率 无事件生存期 月 8 R 6 CHOP14组的3年EFS提高了41 与6 CHOP14治疗组相比 P 0 0001 8 R 6 CHOP14显著改善总生存 总生存率 总生存期 月 8 R 6 CHOP14组的3年OS提高了15 与6 CHOP14治疗组相比 P 0 0181 PfreundschuhM etal LancetOncol 2008Feb 9 2 105 16 2010ESMO临床建议 60 80岁患者推荐方案 8 R 6 8CHOP218 R 6CHOP14 无论用哪种化疗方案 无论化疗疗程数多少美罗华都应该用到8疗程 提供患者最大治愈机会 预后欠佳8R CHOP IPI 1或伴大包块 13 DLBCL患者的分层治疗标准 年轻 60岁 老年 60岁 内容 DLBCL疾病背景DLBCL分层治疗 年轻患者 老年患者更佳疗效的方案探索 如何进一步提高缓解率和延长缓解时间 提高缓解率 剂量密集方案 8vs12xMabThera 6xCHOP 14美罗华 高剂量方案 MabThera ACVBP2延长缓解时间维持治疗 1 PfreundschuhM etal Blood2007 110 Abstract789 2 GisselbrechtC etal Blood2008 112 Abstract771 200 150 125 75 50 25 0 100 175 0 20 40 60 80 100 120 ng ml 治疗的天数 美罗华的血浆水平和剂量密集给药方案 PfreundschuhM etal JClinOncol2008 26 Abstract8508 剂量密集的美罗华 CHOP 14 12x美罗华 美罗华 CHOP 14 8x美罗华 第0天 第4天 第8天和第22天分别加用4剂美罗华 CD20 DLBCLI IV期61 80岁 CHOP CHOP CHOP CHOP CHOP CHOP 12 14 10 8 6 4 2 0 剂量密集的美罗华 CHOP 14 时间 周 IPI3 5 月 p 0 064 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 77 64 PFS 剂量密集的美罗华 CHOP 14和RICOVER 60研究 22 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 IPI1 2 p 0 584 84 22 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 PFS 月 83 从目前研究结果看 剂量密集方案可能给IPI3 5分的中 高危患者带来更大益处 如何进一步提高缓解率和延长缓解时间 提高缓解率剂量密集方案1 8vs12xMabThera 6xCHOP 14美罗华 高剂量方案 MabThera ACVBP2美罗华 CHOP方案中加入新药物 延长缓解时间维持治疗 1 PfreundschuhM etal Blood2007 110 Abstract789 2 GisselbrechtC etal Blood2008 112 Abstract771 HD MTX ACVBP 14 周 0 6 2 4 关于 ASCT治疗DLBCL 的GELA研究的历史对照 CBVM PBSCT R 美罗华组 观察组 BEAM PBSCT 美罗华 ACVBP 14 HD MTX LNH 98 3B LNH 03 3B GisselbrechtC etal Blood2008 112 Abstract771 病人 60岁 2 3aa IPIfactors目标 提高CR率 减少复发率 周 0 6 2 4 主要终点 EFS预计 R ACVBP组2年PFS率改善10 75 85 GELALNH 03 2BR ACVBPvs R CHOP ACVBP14 周 0 6 14 4 MTX IFM VP16 ARA C 2 10 CHOP 12 20 16 18 24 22 0 9 18 6 3 12 15 21 周 R ACVBP 14 R CHOP 21 DLBCLN 380 60岁aaIPI 1 R Survivalprobability 1 2 3 4 7 8 5 0 8 0 6 0 4 0 2 0 1 0 6 9 0 年 LNH03 LNH98 LNH93 LNH87 p 0 0001 美罗华 ACVBP GELA随机研究中 ACVBP方案治疗的生存 仅ACVBP R ACVBPvs ACVBP 改善了PFS 1 2 4 0 8 0 6 0 4 0 2 0 1 0 3 0 年 LNH 03 3B 39BN 181中位随访 27月 LNH 98 3N 181中位随访 26月 p 0 0003 R ACVBP ACVBP GisselbrechtC etal Blood2008 112 Abstract771 Survivalprobability 如何进一步提高缓解率和延长缓解时间 提高缓解率 剂量密集方案 8vs12xMabThera 6xCHOP 14美罗华 高剂量方案 MabThera ACVBP2延长缓解时间维持治疗 1 PfreundschuhM etal Blood2007 110 Abstract789 2 GisselbrechtC etal Blood2008 112 Abstract771 维持治疗的选择 滤泡性淋巴瘤 初治 Yes PRIMA 弥漫大B细胞性淋巴瘤 NHL 13复发侵袭性淋巴瘤干细胞移植后的免疫治疗 CORAL套细胞淋巴瘤 见后 DLBCL标准治疗MCL标准治疗 MCL 传统治疗 CHOP rituximab中位FFS 15 18月长期生存者较少Howard等 1 发现联合美罗华后可以提高CR但PFS没有改善Fludarabine比CHOP的治疗应答率低 FFS相似与环磷酰胺联合后活性增加 但是毒性增加 1 HowardOM etal JClinOncol 2002 20 1288 1294 初治MCL R CHOPvs CHOP LenzG etal JClinOncol 2005 23 1984 1992 6 8xCHOP 6 8xCHOP Rituximab CR PR CR PR PBSCT 标准IFN维持 加强IFN维持 标准IFN维持 患者 60岁 65岁 Pts 60岁 65岁 随机化 随机 初治MCL CHOPvs R CHOP LenzG etal JClinOncol 2005 23 1984 1992 苯达莫司汀 利妥昔单抗vsR CHOP惰性淋巴瘤及MCL PFS 结论 BR与R CHOP相比 提高了PFS和CR率 毒副作用更小 可作为惰性淋巴瘤及MCL的一线治疗 0 12 24 36 48 60 72 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 MantlecellP 0146 BR R CHOP n 48 n 45 ProbabilityofPFS Mos RummelMJ etal ASH2009 Abstract405 MCL患者ASCT后R CHOP和R DHAP比较 PhaseIIGELAStudy ReproducedwithpermissionbyRDelarue DelarueR etal ASH2008 Abstract581 老年套细胞淋巴瘤研究 MCLElderlyTrial研究设计 初治MCL 60岁不适合HDT ASCTN 559 RANDOMISE PR CR RANDOMISE 诱导组都使用美罗华375mg m2CHOP 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 强的松FC 氟达拉滨 环磷酰胺ASCT 自体干细胞移植HDT 高剂量治疗 Kluin NelemansJC etal EHA2011 Abstract0504 Kluin NelemansJC etal ICML2011 Abstract016 orPegIFN1 g kg wk 8个国家 诱导阶段 应答率 431患者可评估 Kluin NelemansJC etal EHA2011 Abstract0504 Kluin NelemansJC etal ICML2011 Abstract016 老年套细胞淋巴瘤 美罗华vs 干扰