免疫移植.pptx

免疫移植 标题和内容版式与列表 500年前一位西班牙画家描绘先知st cosmos和damian在天使的帮助下 为患者进行小腿移植的场面 移植免疫学的发展史 1596年 意大利外科医生成功进行最早一次成功的自体组织移植 19世纪初 尝试异体皮肤移植 但因排斥而失败 1940年 medewar证实了同种异体移植排斥是一种免疫现象 1954年 美国医生murray在单卵双生姐妹间进行肾移植获得成功 1962年 应用hla分型技术选择合适的供体 第一次用无亲缘关系的供体肾进行异体移植 获得成功 80年代初 由于环孢素a等应用 明显提高了器官移植的成功率 器官移植已广泛应用于临床 器官移植是20世纪最重要的医学成就之一 它已成为组织 器官功能衰竭终末阶段最有效的治疗手段 移植有关概念 移植 transplantation 移植物 grafts 供者 donors 受者或宿主 recipientorhosts 移植排斥反应 graftrejection 初次排斥反应 firstsetrejection 再次排斥反应 secondsetrejection 移植的四种基本类型 按遗传背景差异区分 自体移植移植物来自受者自身 不产生排斥反应同系移植移植物来自遗传基因与受者完全相同的供者 一般也不会有排斥反应同种异型移植移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个体 一般会有不同程度排斥反应异种移植移植物来自异种动物 一般会有强烈的排斥反应 自体移植移植物来自受者自身 不产生排斥反应同系移植移植物来自遗传基因与受者完全相同的供者 一般也不会有排斥反应同种异型移植移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个体 一般会有不同程度排斥反应异种移植移植物来自异种动物 一般会有强烈的排斥反应 同种异型移植诱导抗原产生的特点 相对普通抗原能引起宿主强烈反应普通外来抗原激活t细胞库中1 10000的t细胞 同种异型移植抗原通常激活高达2 的t细胞 why 参与免疫应答的细胞种类复杂除宿主免疫细胞外 还有供者的抗原递呈细胞和淋巴细胞 诱导移植排斥反应的同种异型抗原 主要组织相容性抗原次要组织相容性抗原组织特异性抗原皮肤 肾 心 胰 肝血型抗原 递呈同种异型抗原的apc 供者的apc和淋巴细胞受者的淋巴结及肝脏 过客白细胞 移植物组织受者apc过客白细胞中的dc是参与排斥反应的重要apc成熟 递呈抗原并表达刺激分子 激发初始tcell最有效的apc不成熟 不表达刺激分子 使tcell失能 在诱导移植耐受中发挥重要作用人血管内皮细胞及上皮细胞作为兼职apc发挥作用 同种异型抗原的识别机制 直接识别机制受者t细胞识别移植物apc表面同种异型mhc分子 或肽 同种异型mhc抗原复合物 间接识别机制受者t细胞识别经受者apc加工处理 来源于供者mhc分子的肽 供者apc表面的抗原肽 mhc分子复合物组合类型 供者自身抗原肽 供者 同种异型 mhc分子外来抗原肽 供者 同种异型 mhc分子受者自身肽 供者 同种异型 mhc分子供者apc表面空载的同种异型mhc分子均有别于受者自身肽 受者自身mhc分子复合物 可能类似于外源肽 受者自身mhc分子复合物 因此能成为被受者同种异型反应性t细胞识别的靶结构 why 一种抗原肽含有的抗原表位数目有限 仅能激活t细胞库总数1 10000的克隆 同种移植直接识别过程中会有 种复合物组合类型 由于每个供者apc表面表达多个mhc基因座的基因编码产物 而每一同种异型mhc分子能选择性结合不同的外源抗原肽 受者自身抗原肽 供者抗原肽 所以形成的抗原肽 同种异型mhc分子复合物种类为数众多 而被受者不同的特异性tcell克隆识别 所以同种异型mhc抗原可激活大量的t细胞克隆 引起强烈的免疫应答 间接识别 受者apc摄入移植物坏死细胞对同种异型抗原成分加工处理形成同种异型抗原肽 受者自身mhc 类分子复合物呈递给受者cd4 tcell如同普通外来蛋白抗原一样被呈递 移植排斥反应的类型 宿主抗移植物反应移植物抗宿主反应超急性排斥反应速发型排斥反应急性排斥反应慢性排斥反应 超急性排斥反应 时间 器官移植术后几分钟至几小时内发生机制 受者体内存在针对供者内皮细胞抗原的预存抗体例子 供 受者abo血型不符 受者术前反复输血 长期血透 再次移植等原因而产生抗供者hla抗原的抗体后果 出血 水肿 血管内血栓形成 移植器官急性坏死 速发型排斥反应 时间 一般是术后一周内机制 抗体介导的血管内皮细胞活化 抗体可能是受者体内少量的预存抗体 也可能由记忆性b细胞激活后产生 包括 抗体活化补体和单核 吞噬细胞 释放炎性成分激活血管内皮细胞 后者产生多种炎性细胞因子 介导对血管的炎性损害 活化的内皮细胞表面粘附分子表达上调 参与炎症细胞的粘附和渗出 血小板受损和凝血酶原改变 血栓形成例子 异种移植后果 移植器官坏死 急性排斥反应 时间 多发生于移植术1周后 3个月后反应强度逐渐减弱发生机制 同种异型反应性cd4 t细胞激活 效应细胞的产生和增殖 效应细胞的迁移造成组织损伤的机制 cd8 ctl的胞毒作用 th1细胞的致炎作用 1局部血管发生扩张 白细胞粘附作用增强 血管通透性增加等炎性改变导致组织缺血2浸润的炎性细胞消化细胞外基质 破坏正常组织结构3炎性细胞释放细胞因子 导致实质细胞受损和功能降低 或通过上调mhc抗原表达而促进 扩大排斥反应 急性移植排斥反应发生机制中 th2细胞辅助bcell产生的体液免疫无重要意义 慢性排斥反应 时间 移植后数月甚至数年发生机制 免疫学基质 反复发作的急性排斥反应可能是导致慢性排斥反应和组织损伤的重要原因 病理学机制为 血管损伤 动脉血管内膜平滑肌细胞增生 非免疫学基质 多种非免疫学因素参与慢性排斥反应的发生 例如受者并发高脂血症 高血压 慢性巨细胞病毒感染后果 组织结构损伤 纤维增生 血管内平滑肌增生 移植器官功能进行性丧失 移植物抗宿主反应 发生条件移植物中含有一定数量成熟的淋巴细胞 尤其是成熟的t细胞宿主的免疫功能状态低下 不能清除移植物中的淋巴细胞供 受者之间组织相容性差 主要由于mhc不相合 某些情况下mhc不相合也可能导致是影响骨髓移植成功的首要因素后果 急性的主要引起皮肤 肝脏肠道等器官上皮细胞死亡 严重者皮肤及肠粘膜剥落死亡 慢性的引起一个或多个器官纤维化和萎缩 导致器官功能进行性丧失 同种异型移植排斥反应的防治 选择合适的供者检测预存抗体hla分型对移植物进行预处理 免疫抑制治疗抑制代谢药物和激素抑制t细胞活化的药物抗体及其他生物制剂 诱导受者对移植物的免疫耐受骨髓移植建立同种异基因嵌合体阻断共刺激庸碌诱导同种异型反应性t细胞失能借助树突状细胞诱导t细胞失能 异种移植 超急性排斥反应是引起手术失败的主要原因 人体内存在抗动物的天然抗体 如表达于血管内皮细胞表面的半乳糖成分a 1 3 半乳糖苷 形成的免疫复合物激活补体后引起血管内凝血 异种移植转基因猪的培育 表达人cd46 cd55和cd59等 敲除a 1 3半乳糖苷转移酶基因 组织工程 借助组织工程培育人类器