多吉美治疗肝癌和肾癌ppt课件.ppt

多吉美 索拉非尼 治疗原发性肝细胞肝癌的研究进展 多吉美 HCC 研究背景 肝癌的流行病学 原发性肝癌 PHC 是临床上常见的恶性肿瘤 目前 全球发病率呈上升趋势 占居恶性肿瘤的第5位 每年近50万新病人 高发于非洲东南部 地中海沿岸 东南亚和我国 PHC中的90 为肝细胞性肝癌 HCC 患者的中位年龄40 60岁 男 女 4 1 多吉美 HCC 研究背景 肝癌的临床特点 由于起病隐袭 往往具有病毒性肝炎和肝硬变基础 进展迅速 因此早期诊断率低 大多数患者在确诊时已经达到中晚期 仅10 15 具有根治性手术的机会 不能手术的晚期HCC预后很差 自症状发作后单纯支持治疗的MST仅3 4个月左右 多吉美 HCC 研究背景 对于不能手术的晚期HCC 药物治疗是其主要治疗方式 然而 迄今系统化疗仍然没有高效的化疗药物或方案 单药的客观缓解率大多 10 仅有姑息效果 且缺乏相关的大规模 期临床试验的数据以供参考 阿霉素是传统的用于肝癌治疗的药物 但是客观缓解率仅为10 15 且不能延长患者生存期 可是 原发性肝癌是高血供的富血管肿瘤 已经证明VEGF在肝癌的进展和血管生成中发挥了重要的作用 多吉美 HCC 研究背景 多吉美的作用机制与肝癌 实验研究发现Raf MEK ERK信号传导通路在肝癌细胞的生存和增殖中发挥了重要的作用 肿瘤ERK在93 的原发性肝癌患者和53 的肝硬化患者中呈激活状态和过表达 多吉美在Raf激酶水平抑制Raf MEK ERK信号转导途径 同时抑制VEGFR和PDGFR 可以双通路抑制肿瘤细胞新生血管的生成 多吉美 索拉非尼 治疗日本HCC的 期临床研究 HCCI期临床研究 研究目的与入选标准 主要目的索拉非尼在HCC患者体内的药代动力学 次要目的索拉非尼在HCC患者体内的安全性与耐受性 研究人群不能切除和标准治疗无法治愈 既往未接受系统化疗 Child Pugh分级为A或B级 年龄 18岁ECOG体力状态评分为0或1 预期寿命 12周 造血系统 肝脏以及肾脏功能系统 HCCI期药代动力学研究 多吉美400mgBid非HCCvsHCC 非日本人vs日本人 无显著种族间差异或无显著肝功能差异 非日本晚期实体瘤患者 非日本HCC患者 Child PughA 非日本HCC患者 Child PughB 日本晚期实体瘤患者 日本HCC患者 Child PughA 日本HCC患者 Child PughB HCCI期临床研究 药物不良反应 HCCI期临床研究 疗效数据 Screening Cycle1 治疗HCC的疗效 SDsand1PR RECIST评价 肿瘤缩小54 HCCI期临床研究 有效治疗HCC的证据 Screening Cycle1 HCCI期临床研究 结论 种族间无显著药代动力学差异 Child PughA级和B级间无显著药代动力学差异 200mgbid和400mgbid在HCC患者体内耐受性均良好 临床疗效的证据 SDs 1例经证实为PR 推荐 多吉美治疗日本HCC患者的 临床研究的剂量为400mgpoBid 多吉美 索拉非尼 治疗HCC的 期临床研究Abou alfaGK et JCO 2006 24 26 4293 4300 HCC 期临床试验 设计与目的 设计 国际 多中心 非对照的 期临床试验 参加的中心来自保加利亚 法国 意大利 以色列和美国目的 评估Sorafenib治疗晚期难治性肝癌患者的有效性 安全性 药代动力学 PK 和药效动力学 PD HCC 期临床试验 入组标准 入组标准 不能手术的HCC患者 没有进行过系统化疗 ECOG评分为0或1级 Child Pugh肝功能分级 A级或B级 血清学检查显示存在HBV或HCV感染 或甲胎蛋白浓度异常 HCC 期临床试验 病例情况 2002年8月至2003年6月 共入组147例 137例可以评价 其中 男性97例 71 女性40例 29 年龄28 86岁 平均69岁 肝功能分级Child PughA98例 72 Child PughB38例 28 不明1例 1 肝炎病史 HepatitisB有23例 17 HepatitisC有66例 48 TNM分期 II期4例 3 IIIA IIIB期42例 31 IV期91例 66 AFP阳性104例 76 阴性33例 24 HCC 期临床试验 治疗 接受 Sorafenib400mgpoBid 4weeks为1个周期 根据WHO标准 每2个周期进行评价 同时 测定血浆Sorafenib水平 部分病例还采用免疫组化法检测pERK和血细胞RNA表达法进行双标记分析 平均服药时期为3 4个月 0 7 4个月 平均周期为4个 1 9个 72 的病例 92 128 接受 6个周期 132例中断服药 79例是因为疾病进展 27例是因为药物不良反应 11例因为死亡 有12例直到2004年5月16日仍然服药 HCC 期临床试验 有效性数据 按WHO标准的疾病反应率 研究者评价 部分缓解 50 PR 8 5 8 少部分缓解 25to50 MR 6 4 4 疾病稳定 SD 16weeks 50 36 5 疾病控制率 PR MR SD 46 2 其他有效性指标 疾病进展时间 TTP 4 2月中位总生存期 mOS 9 2月 既往文献表明HCC患者的mOS仅为90天 HCC 期临床试验 有效性数据 HCC 期临床试验 有效性数据 HCC 期临床试验 有效性数据 按照WHO标准 独立评价 部分缓解 50 PR 3 2 2 少部分缓解 25 50 MR 8 5 8 疾病稳定 SD 16weeks 46 33 6 疾病进展 PD 48 35 0 不能评价32 23 4 疾病控制率 PR MR SD 41 6 其他有效性指标 独立评价 疾病进展时间 TTP 5 5月 HCC 期临床试验 中央坏死 尽管许多病例的肿瘤的体积增大 可是CT扫描显示肿瘤中央坏死 TumorNecrosis TN 对于11例病人 严格观察评价了肿瘤的中央坏死情况 发现肿瘤的体积增大是因为肿瘤中央坏死区扩大 基线时 meanTN为9 8 0 4 33 5 肿瘤的直径是6 4cm 2 5 14 2cm 面积是28 9cm2 5 3 91 3cm2 随访 meanTN变为27 0 7 75 肿瘤的直径是7 2cm 1 7 16 0cm 面积是36 9cm2 2 1 162 5cm2 HCC 期临床试验 中央坏死 基线 AFP219第8周 AFP36 HCC 期临床试验 中央坏死 HCC 期临床试验 安全性数据 与药物最相关的不良事件是胃肠道反应 63 皮肤反应 47 和全身反应 疲乏29 9 3度不良反应有疲乏 9 5 腹泻 8 0 手足综合症 5 1 137例患者中 有67例死亡 与研究药Sorafenib无关 主要因为疾病进展或肝功能衰竭 60天死亡率为10 13 14例死于疾病进展 有1例死于内脏出血 HCC 期临床试验 安全性数据 0 50 100 150 200 250 300 350 至疾病进展时间 天 0 1 2 4 疾病无进展患者比率 100 80 60 40 20 0 期临床试验中肝细胞癌的组织活检数据 n 33 HCC 期临床试验 pERK与疗效 更高的基线pERK水平与Sorafenib治疗组更佳的反应有关 如TTP更长 P 0 00034 HCC 期临床试验 C P分级与药动学 HCC 期临床试验 C P分级与血药浓度 HCC 期临床试验 研究结论 索拉非尼在晚期HCC患者的治疗中显示了抗肿瘤活性 索拉非尼具有良好的安全性 剂量限制性毒性反应相对少见 无药物相关死亡事件发生 对于肿瘤坏死作为一项可能的临床显著的终点事件 有待进一步研究 TTP评价 肿瘤细胞基线pERK水平与患者治疗反应之间呈显著相关性 基因表达谱数据 可以用于进一步评价的 期临床试验中 这些数据为进一步评价索拉非尼治疗晚期HCC的随机 期临床试验提供支持 Abou Alfaetal 15thAnnualEORTC NCI AACR October2004 多吉美 索拉非尼 在中国的研究现状 索拉非尼在中国 研究现状 原发性肝细胞肝癌 Sorafenib治疗无法手术切除或转移性的肝细胞癌的随机双盲对照研究 2005 8 肾细胞癌 11559试验 2005 12 2006 5 IIT 由研究者发起的研究 Sorafenib治疗转移性肾细胞癌的非对照临床研究 2006 4 索拉非尼治疗晚期HCC的随机双盲 安慰剂对照的全球 期临床研究 1 1 随机分组比例 多吉美 安慰剂 400mgb i d 连续给药 主要终点 总体生存期 OS 提高40 或至症状进展的时间 TTSP 延长30 次级终点 至疾病进展时间 TTP 延长67 总体疾病控制率生活质量 QoL 资料安全监测委员会会议负责检查数据 并对计划的分析提出建议 560晚期HCC患者ChildPughA级ECOG评分 0 1 2 索拉非尼 亚太地区研究概述 患者例数研究中心中国大陆 15个中心台湾地区 5个中心韩国 5个中心 终点安全性 描述的 中国大陆 台湾患者的PK分布 积极治疗组最少12例受试者 追踪OS至出现165例事件 描述的 为止 HCCprogram overview SingleAgent CombinationDoxorubicin UncontrPhII10874 MRR PhaseIJapan10875 PivotalPhaseIII100554 FPFV8Mar LPLVTTPFeb 282006 PhI HCC 10916 iMRR SupportPhIIb11546 FPFV13Apr LPLVTTPDec 30 2006 2006 2005 2004 2003 2007 PhIIpost TACEHCCJapan11721 GLOBAL JAPAN ASIA PACIFIC SUPPORTIVE 11849PhaseIIIFPFVSep2005 AdjuvantPhIIIGlobal Japan 2008 索拉非尼 治疗HCC的 期临床研究TACE术后HCC患者随机分为两组 日本 TACE 207例患者 预期事件 318例失访率 10 主要终点TTP 50 缓解 次要终点存活率 BAY43 9006 207例患者 安慰剂 按下列标准对患者分层 TACE对肿瘤的疗效 CRor非 CRECOG评分 0or1 ofTACE 1or2 肿瘤评价 25 缩小 坏死接受过TACE 随机分组 多吉美治疗晚期肾细胞癌的非对照临床研究 InvestigatorInitiatedTrial IIT 中期分析 研究背景 肾癌概况 肾癌占所有肿瘤发病的2 3 占癌症死亡的2 肾癌的病理类型 透明细胞癌占75 80 乳头状细胞癌占15 其它类型少见 约40 60 肾癌病人在病程中因疾病进展需要接受全身系统治疗 转移性肾癌的5年生存率仅5 研究背景 晚期肾癌的传统治疗 晚期肾细胞癌一线治疗的疗效 化 放疗 高度抗拒 IFN ORR 8 10 OS 8 5 13mon IL 2 高剂量 ORR 15 20 OS 16 3mon治疗相关死亡率 4 IL 2是既往唯一被美国FDA批准 1992年 用于治疗晚期肾癌的药物 免疫治疗失败后 TTP 2 5mon 中位生存 12mon如何改善转移性肾细胞癌的疗效 肾透明细胞癌明确的分子发病机制 VHL基因失活 多种生长因子高表达 VEGF PDGF TGF EGFR肾透明细胞癌是最富血管生成的恶性肿瘤之一 RAS RAF MEK ERK是多种生长因子共同的信号传导通路 多靶点分子靶向药物在转移性肾细胞癌的治疗中取得了突破性的进展 美国FDA先后批准治疗晚期肾癌的新药 Sorafenib2005 12 20 Sunitinib2006 1 26 研究背景 新突破 分子靶向药物 WilhelmSetal CancerRes 2004 64 7099 109VincentPWetal PosterspresentedatAACRJuly2003 Washington DC 研究背景 索拉非尼 索拉非尼 多吉美 Bayer43 9006由Bayer和ONYX公司联合开发研制 一种新型的多靶点的小分子信号传导抑制剂 对Raf 1和B Raf的丝氨酸 苏氨酸激酶活性有很强的抑制作用 能抑制VEGFR 2 3 PDGFR Flt3c KIT多个受体的酪氨酸激酶活性 全球唯一的已应用于临床的Raf激酶抑制剂 口服制剂 使用方便 多吉美的作用机制 多吉美的主要抗肿瘤机理 多靶点 双重作用 直接作用于肿瘤细胞 抑制Raf MEK ERK信号传导通路 抑制肿瘤细胞增殖 抗血管生成 抑制VEGFR PDGFR 受体酪氨酸激酶活性 阻断肿瘤血管生成 研究设计 由研究者发起 拜耳公司给予资助 全国多中心临床研究 开放试验 不设对照组 拟入组病例数 共60例 研究设计 研究目的 评价多吉美治疗中国人晚期肾细胞癌的有效性和安全性 疗效观察指标 无进展生存期 PFS 总生存期 OS 总有效率 ORR 临床受益率 DCR 入选标准 经组织学或细胞学证实 无法切除和 或转移的肾细胞癌 有单径可测量病灶 ECOG评分0 1或2 年龄 18岁 预期生存期至少12周 距上次抗肿瘤治疗结束或大手术时间超过4周 肝肾功能 总胆红素 2倍ULN ALT AST 2 5倍ULN 有肝转移时 5倍ULN 肌酐 2倍ULN 淀粉酶 1 5倍ULN 脂肪酶 1 5倍ULN PT INR PTT 1 5倍ULN 签署知情同意 生育期患者采取有效的避孕措施 排除标准 既往或同时伴有其它恶性肿瘤 除外宫颈原位癌 已充分治疗的皮肤基底细胞癌 浅表的膀胱肿瘤 Ta Tis和T1 或已治愈3年以上的其它恶性肿瘤 心律失常需要接受抗心律失常治疗 阻断剂或地高辛除外 症状性冠状动脉疾病或心肌局部缺血 最近6个月内的心肌梗塞 或充血性心力衰竭超过NYHAII级 严重的活动性细菌性或真菌性感染 超过NCI CTC2级 第3版 已知有人类免疫缺陷病毒 HIV 感染 或者慢性乙型或丙型肝炎感染并正在接受干扰素治疗者 已知或可疑的脑转移 有出血史或出血体质的患者 排除标准 需药物治疗 例如抗癫痫药 的癫痫患者 已知对研究药物成分过敏者 有异体器官移植史 任何不稳定的状况或可能危及患者安全性以及依从性的情况 妊娠或哺乳的患者 入组前4个月内接受过骨髓移植或干细胞解救 入组前30天内用过抗血管生成的药物或肾素 血管紧张素旁路系或促红细胞生成因子的药物 入组前3周内曾用过集落刺激因子 研究期间需使用治疗指数很窄的药物 包括 华法林 苯妥英 奎尼丁 卡马西平 苯巴比妥 环孢菌素以及地高辛 治疗方法 治疗方法 400mg 2片 200mg po Bid 连续给药 空腹或与含中等量的脂肪饮食同时服用 治疗周期的划分 每4周为一周期 治疗期间的访视计划 一般安全性访视 每4周一次 实验室指标检查 每8周一次 肿瘤评估 每8周一次 允许的合并用药和治疗 患者可以接受最佳支持治疗 治疗期间患者可以接受双膦酸盐预防性治疗或治疗骨转移 允许使用姑息性放疗来控制局部疼痛 1 研究者认为肿瘤没有进展 2 照射范围没有超过患者骨髓的10 3 靶病灶不得处于放射范围内 允许长期给予促红细胞生成素治疗 条件是 在开始研究前2个月内或者在研究过程中没有进行过剂量调整 终止治疗的标准 发生不良事件 研究者认为需要终止使用研究药物 肿瘤进展 除非研究者判定 在与申办者的协商下 应该继续用研究药物治疗 患者或法律监护人 亲属要求停止治疗 患者死亡 申办者的特殊要求 怀孕 剂量调整 如果发生药物相关的毒性 可以进行剂量调整或治疗中断 所有剂量调整都应根据预先设定的剂量水平进行Doselevel1 400mg 2x200mg poBid Doselevel2 400mg 2x200mg podaily Doselevel3 400mg 2x200mg poeverytwoday 研究者可以根据自己的判断重新将剂量调整回400mgpoBid 研究进度 2006年4月开始数据分析截止日期 2006 10 30共入组55例 例在服药 天后因不良反应出组 可评价病例一般资料 1 n 46 指标描述 中位年龄 岁 52 5 23 87 60 696 709性别男35 76 1 女11 23 94 合计46ECOG行为能力状态012 26 1 128