作用于呼吸系统药

12 20 2019 1 第三十一章作用于呼吸系统的药物 12 20 2019 2 咳 痰 喘辩证关系 三者可相互转化 咳嗽 咳痰 喘息 12 20 2019 3 第一节平喘药 喘息分型 支气管哮喘喘息型支气管炎支气管哮喘 简称哮喘 是一种以呼吸道炎症 气道高反应性和支气管痉挛为特征的疾病 全球约1 6亿患者 半数在12岁前发病 20 有家族史 12 20 2019 4 基本病理表现炎症细胞浸润 粘膜下组织水肿 血管通透性增加 腺体分泌亢进 平滑肌增生 上皮脱落 气道反应性亢进等 12 20 2019 5 12 20 2019 6 慢性喘息型支气管炎或慢阻肺 COPD 伴发的喘息是由于感染或非感染因素引起支气管黏膜及周围组织的慢性非特异性炎症 治疗原则 去除病因 控制急性发作 预防复发 12 20 2019 7 平喘药分类1 抗炎性平喘药糖皮质激素类药最常用 2 支气管扩张药 1 肾上腺素受体激动药 2 茶碱类 3 M胆碱受体阻断药 3 抗过敏平喘药 1 炎症细胞膜稳定药 2 H1受体阻断药 3 白三烯阻断药 12 20 2019 8 一 抗炎性平喘药 一 糖皮质激素 glucocorticoids 具有强大的抗哮喘作用 平喘机制1 抑制多种参与哮喘发病的炎症细胞和免疫细胞功能 抑制循环中嗜酸性粒细胞 T淋巴细胞 巨噬细胞 中性粒细胞功能 减少支气管树突状细胞数目 抑制肺嗜酸性粒细胞 巨噬细胞和肥大细胞浸润和释放炎症介质和IgE产生 促进肺炎症细胞的凋亡 12 20 2019 9 2 抑制细胞因子和炎症介质的产生 诱导脂皮素 1的生成而抑制磷脂酶A2活性 从而影响花生四烯酸炎性代谢物生成 抑制诱导型NO合酶和环氧酶 2 阻断炎性介质产生 抑制黏附分子表达而减少炎症细胞与血管内皮的相互作用 降低微血管通透性 抑制免疫功能和抗过敏作用 减少组胺 缓激肽等过敏介质释放 12 20 2019 10 3 抑制气道高反应性 通过抑制炎症和免疫反应而降低气道高反应性 4 增强支气管和血管平滑肌对儿茶酚胺敏感性 12 20 2019 11 临床应用糖皮质激素是目前防治哮喘最强有效抗炎药物 1 对顽固性哮喘 哮喘持续状态的危重病人迅速控制症状 哮喘持续状态或重症哮喘的重要抢救药物 全身给药 也可吸入用于中度哮喘 2 对慢性喘息型支气管炎或COPD伴有的喘息效果不佳 分为吸入 局部 最常用 口服 静脉 全身 给药 全身用药副作用多 不宜长期用药 应用吸入疗法 充分发挥了糖皮质激素对气道的抗炎作用 也避免了全身性不良反应 12 20 2019 12 局部吸入治疗 倍氯米松 曲安奈德 氟尼缩松 布地奈德 氟替卡松 莫米松 内舒拿 预防性治疗和控制症状 减轻气道高反应性 全身给药 急性恶化或严重慢性哮喘 12 20 2019 13 丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松 必可酮 为地塞米松衍化物 局部抗炎作用比地塞米松强500倍 气雾吸入 直接作用于气道发生抗炎平喘作用 能取得满意疗效 且无全身不良反应 长期应用也不抑制肾上腺皮质功能 本品起效较慢 需连用1周以上才显示抗炎作用 故不能单独用于急性发作的抢救 常与吸入性 2受体激动剂联合应用 不良反应 声音嘶哑 长期吸入 可发生口腔霉菌念珠菌感染 宜多温水漱口 12 20 2019 14 二 磷酸二酯酶 4抑制剂 罗氟司特 roflumilast Daxas 德国奈科明公司开发 第一个被欧盟和美国批准上市用于治疗COPD的药物 也是第一个用于临床的磷酸二酯酶 4抑制剂 通过抑制PDE 4活性 增加炎症细胞 气道上皮细胞和平滑肌细胞内cAMP水平而发挥治疗作用 12 20 2019 15 药理作用及机制 1 抑制炎症细胞聚集和活化 从而减少前炎症因子TNF IL 1等释放 发挥强大的抗炎作用 缓解气道炎症 2 轻度扩张气道平滑肌 缓解气道高反应性 3 缓解气道重塑 减少上皮细胞基底的胶原沉着 气道平滑肌细胞增厚 杯状细胞增生和黏蛋白的分泌 促进纤毛运动而促进排痰 12 20 2019 16 体内过程 口服F为80 Tmax为1小时 血浆蛋白结合率达99 主要在肝代谢 主要代谢物为氮氧化物 t1 2为17h 大部分经肾排泄 12 20 2019 17 临床应用 1 治疗反复发作并加重的成人重症COPD 美国FDA证实罗氟司特每日一片能减少严重的COPD急性发作频率 减缓症状恶化 常与长效支气管扩张药合用 但不能用于急性支气管痉挛的治疗 2 治疗慢性喘息型支气管炎和COPD伴有喘息的患者 12 20 2019 18 不良反应 最常见的不良反应是腹泻 体重减轻 恶心 头痛 头晕等 少数患者出现精神症状如失眠 焦虑 抑郁及自杀倾向 中 重度肝功能损害的患者禁用 不用于18岁以下患者 12 20 2019 19 二 支气管扩张药 一 肾上腺素受体激动药药理作用及机制松弛气道平滑肌抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质与过敏介质增强气道纤毛运动降低血管通透性减轻气道粘膜下水肿 12 20 2019 20 非选择性肾上腺素受体激动药作用特点1 不良反应多 长期应用可使支气管对各种刺激反应性增高 发作加重 限制了长期应用 2 多不能口服 常吸入给药 用于哮喘急性发作治疗和发作前预防用药 目前应用的是对 2受体有高度选择性的药物 12 20 2019 21 选择性 2受体激动剂本类药物对 2受体有较强选择性 对 1受体的亲和力低 对 受体无作用 口服有效 多采用吸入给药法几无心血管系统不良反应 但剂量过大 仍可引起心悸 头晕 手指震颤 激动骨骼肌 2受体 等 临床常用的有 12 20 2019 22 短效 或中效 沙丁胺醇 舒喘灵 克伦特罗 氨哮素 瘦肉精 奥西那林 特布他林 博利康尼 长效 比托特罗 福莫特罗 班布特罗 唯一口服长效 沙米 美 特罗 吸入 沙米特罗 氟替卡松复方 沙米特罗不缓解症状 慢性治疗 比托特罗起效快 可作急性治疗不用作预防 短效 或中效 用于缓解症状最有效药物 长效沙米 美 特罗预防 12 20 2019 23 临床应用 防治喘息性支气管炎 支气管哮喘及肺气肿患者的支气管痉挛 急性发作 短效 或中效 是控制哮喘急性发作首选药物 频发性或慢性哮喘控制症状或预防发作 口服长效哮喘持续状态 静脉给药 长期应用 不能减轻气道高反应性 12 20 2019 24 不良反应 1 心脏反应 心悸2 骨骼肌震颤及手指震颤3 代谢紊乱糖尿病患者注意血糖变化及乳酸中毒及酮体中毒 低钾血症 合用糖皮质激素易发生 12 20 2019 25 二 茶碱类茶碱难溶于水 为提高水溶性 与乙二胺或胆碱制成复盐为氨茶碱 胆茶碱等最便宜 以往最普遍应用 现美国作为三线治疗药物 具有松弛平滑肌 心脏兴奋 中枢兴奋 利尿作用 12 20 2019 26 舒张支气管平滑肌的药理作用及作用机制1 抑制磷酸二酯酶 对亚型无选择性 使cAMP和cGMP水平提高 支气管平滑肌舒张2 阻断腺苷受体 抑制内源性腺苷诱发的支气管收缩及免疫诱发的肥大细胞 嗜碱性粒细胞介质合成释放3 促进儿茶酚胺类物质肾上腺素及去甲肾上腺素释放4 抑制平滑肌细胞内Ca2 肌浆网的释放5 抑制T淋巴细胞和细胞因子产生的调节免疫6 增强呼吸肌膈肌的收缩力 减轻疲劳感 7 促进纤毛运动 加速粘膜纤毛的清除速度8 抗炎作用 12 20 2019 27 临床应用 是目前治疗哮喘的有效药物 1 急 慢性支气管哮喘 口服用于慢性哮喘的维持治疗及预防发作 静注或静滴用于重症哮喘或哮喘持续状态 茶碱扩张支气管作用不及 2受体激动剂强 起效慢 一般不宜采用 以往一线药物 现退居次要 2 慢性阻塞性肺病缓解呼吸困难 3 当心源性哮喘和支气管哮喘鉴别困难时治疗首选氨茶碱 4 中枢型睡眠呼吸暂停综合征 早产儿窒息 咖啡因或茶碱 12 20 2019 28 不良反应 碱性强 局部刺激性 宜饭后服用 茶碱的安全范围较小 当血药浓度超过治疗水平20ug ml或静脉注射太快 易出现心血管症状 中枢兴奋症状等不良反应 静注时间不能少于10min 缓释剂 葆乐辉 舒弗美 12 20 2019 29 三 吸入性抗胆碱药 M胆碱受体阻断药 M胆碱受体阻断药能阻断乙酰胆碱作用 明显扩张支气管 可用于治疗哮喘 阿托品副作用多 异丙托溴胺 异丙托品 常吸入给药明显扩张支气管 不影响痰液分泌 也无明显的全身不良反应 历史悠久 作用强度取决于副交感张力 比短效的 2受体起效慢而弱 应用减少 主要用于喘息型慢性支气管炎 老年性哮喘特别有效 尤其适用夜间哮喘及多痰患者 与 2受体激动剂联合吸入治疗 作用强大持久 12 20 2019 30 三 过敏介质释放抑制药抗过敏平喘药起效慢 不宜急性治疗 主要预防性治疗 一 肥大细胞膜稳定药色甘酸二钠又名咽泰药理作用 抗过敏 抗炎机制 1 抑制肺肥大细胞脱颗粒 抑制组胺及颗粒中其他内容物的释放 2 抑制气道感觉神经末梢与气道神经源性炎症 3 阻断肥大细胞介导的反应 减轻气道高反应性 12 20 2019 31 特点 1 其作用有种属及器官选择性 对人支气管肺泡中的肥大细胞最为敏感 2 其作用与受刺激肥大细胞内Ca2 浓度的降低有关 体内过程 非脂溶性药物 其微粒粉末 直径约6 m 吸入给药 12 20 2019 32 临床应用 主要用于轻 中度支气管哮喘的预防性治疗 可预防 型变态反应所致的哮喘 也能预防运动或其他抗原刺激所致的哮喘 不良反应 毒性很低 少数患者困粉末的刺激可引起呛咳 气急 甚至诱发哮喘 与 2受体激动剂合用可以预防 12 20 2019 33 奈多罗米钠奈多罗米钠能抑制支气管粘膜炎症细胞释放多种炎症介质 作用比色甘酸二钠强 可预防性治疗哮喘 喘息性支气管炎 偶有头痛 儿童 妊娠期妇女慎用 奈多罗米钠仅用于12岁及以上患者 色甘酸二钠用于所有年龄 12 20 2019 34 二 H1受体阻断药酮替芬 三 抗白三烯药扎鲁司特 孟鲁司特 12 20 2019 35 四 其他平喘药5 脂氧酶抑制剂 齐留通zileuton抑制白三烯的产生 抑制茶碱清除 12 20 2019 36 平喘药的临床应用1 哮喘急性发作需用 2受体激动剂吸入作抢救治疗 2受体激动剂与异丙托品联合吸入 可起协同作用 对中 重度急性发作或 2受体激动剂无效者 加用氨茶碱 全身应用糖皮质激素 常可缓解病情 12 20 2019 37 2 对慢性哮喘的处理A 轻度者应选短效 2受体激动剂间歇吸入 B 接触已知抗原前吸入色甘酸钠 C 对中度者的基本治疗是每天吸入小剂量糖皮质激素或色甘酸钠 有症状时加用 2受体激动剂 但每天不应超过4次 无效时可增加吸入糖皮质激素量 也可加用长效支气管扩张药 包括茶碱类 D 对严重慢性哮喘 吸入高剂量糖皮质激素和吸入长效 2受体激动剂 12 20 2019 38 第二节镇咳药 antitussives 咳嗽反射弧 感受器 传入神经 中枢 传出神经 效应器抑制咳嗽反射弧中的任一环节均可产生镇咳作用 镇咳药可作用于中枢 也可作用于外周 分类 中枢性 成瘾性 依赖性 非成瘾性 非依赖性 外周性 12 20 2019 39 磷酸可待因为阿片生物碱 能抑制咳嗽反射中枢 产生镇咳 镇痛作用 对咳嗽中枢的作用为吗啡的1 10 镇痛作用为吗啡的1 7 1 10 镇咳剂量不抑制呼吸 成瘾性也较吗啡弱 主要用于剧烈的刺激性干咳 也用于中等强度的疼痛 不良反应 久用也能成瘾 应控制使用 少数患者能发生恶心 呕吐 大剂量可致中枢兴奋 烦躁不安 12 20 2019 40 氢溴酸右美沙芬为中枢性镇咳药 强度与可待因相等 无成瘾性 无镇痛作用 12 20 2019 41 枸橼酸喷托维林 咳必清 为人工合成的非成瘾性中枢性兼外周性镇咳药 选择性抑制咳嗽中枢 强度为可待因1 3 并有阿托品样作用和局部麻醉作用 能松弛支气管平滑肌和抑制呼吸道感受器 适用于上呼吸道感染引起的急性咳嗽 偶有轻度头痛 头昏 口干 便秘等 有阿托品样作用 青光眼患者禁用 12 20 2019 42 盐酸那可汀外周性 末梢性 镇咳药抑制肺牵张反射引起的咳嗽 且有呼吸中枢兴奋作用 无依赖性 12 20 2019 43 第三节祛痰药 expectorants 祛痰药是能使痰液易于排出的药物 气道上的痰液刺激气管粘膜而引起咳嗽 粘痰积于小气道内可使气道狭窄而致喘息 因此 祛痰药还能起到镇咳 平喘作用 分两大类 痰液稀释药黏痰溶解剂 12 20 2019 44 一 痰液稀释剂 一 恶心性祛痰药氯化铵氯化铵口服对胃粘膜产生局部刺激作用 反射性地引起呼吸道的分泌 使痰液变稀 易于咳出 本品很少单独应用 常与其他药物配伍制成复方 应用于急 慢性呼吸道炎症而痰多不易咳出的患者 氯化铵吸收可使体液及尿呈酸性 可用于酸化尿液及某些碱血症 12 20 2019 45 二 刺激性祛痰药刺激支气管分泌 使痰液稀释易于咳出 此类药物有愈创木酚甘油醚 除了具有祛痰作用之外 还兼有微弱抗菌作用 是祛痰合剂主要成分之一 12 20 2019 46 二 黏痰溶解药 乙酰半胱氨酸能使粘痰中连接粘蛋白肽链的二硫键断裂 变成小分子的肽链 从而降低痰的粘滞性 易于咳出 雾化吸入用于治疗粘稠痰阻塞气道 咳嗽困难者 紧急时气管内滴入 可迅速使痰变稀 便于吸引排痰 有特殊臭味 可引起恶心 呕吐 对呼吸道有刺激性 可致支气管痉挛 加 2受体激动剂可以避免 支气管哮喘患者慎用 滴入气管可产生大量分泌液 故应及时吸引排痰 12 20 2019