恶性淋巴瘤治疗进展ppt课件.ppt

恶性淋巴瘤分类及进展概说 中山大学肿瘤医院管忠震 淋巴细胞的发生 分化与分布 骨髓造血干细胞 髓系干细胞 淋巴干细胞 巨核细胞 粒细胞 红细胞 BursaofFablelus Thymus 发育为B细胞 发育为T细胞 T细胞的发育 淋巴干细胞血循环胸腺皮质髓质成熟胸腺细胞血循环外周淋巴组织 T区 BM Pre T cell TaT T 淋母淋巴瘤 CD4 CD8 周围T淋巴瘤 B细胞的发育 淋巴干细胞法氏囊ProBPre B成熟B细胞抗原刺激 转化 增殖淋巴母外周淋巴组织 B区 浆细胞产生抗体 中心母细胞 中心细胞 B细胞淋巴瘤 BM BM 原B B淋母淋巴瘤 NHL工作分型 1982 低度恶性A小淋巴细胞性IndolentB滤胞性 小裂细胞为主型C滤胞性 小裂细胞与大细胞混合型中度恶性D滤胞性 大细胞型AggressiveE弥漫性 混合细胞型F弥漫性 大细胞型G弥漫性 大细胞型高度恶性 H免疫母细胞型HighlyI淋巴母细胞型AggressiveJ小无裂细胞型Bukitt s非Bukitt s其它 工作分型的优缺点 优点 1 指示预后 便于归类治疗 2 基本上已为各国临床界共同接受和应用 3 具有一定的可重复性主要缺点 未包括近年来新发现的一些淋巴瘤类型 WHO淋巴类肿瘤的分类 2001 B细胞肿瘤1 前B细胞肿瘤 1 前淋巴母细胞白血病 淋巴瘤2 外周B细胞肿瘤 1 B细胞慢性淋巴细胞白血病 前淋巴细胞白血病 小淋巴细胞淋巴瘤 2 淋巴浆细胞淋巴瘤 免疫细胞瘤 3 套细胞淋巴瘤 4 滤泡性淋巴瘤 I II III级 5 边缘带B细胞淋巴瘤A 结外 低度恶性B细胞粘膜相关淋巴细胞瘤 B 结内 单核样细胞B细胞淋巴瘤 6 脾边缘带B细胞淋巴瘤 外周循环中的绒毛状淋巴细胞 7 毛细胞白细胞 8 浆细胞瘤 骨髓瘤 9 弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤 亚型 原发纵隔大细胞B细胞淋巴瘤 10 伯基特淋巴瘤 白血病 11 血管内大B细胞淋巴瘤 12 原发渗液性淋巴瘤 T细胞和NK细胞肿瘤 1 前T细胞肿瘤 1 前T淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 2 NK母细胞淋巴瘤2 外周T细胞和NK细胞肿瘤 1 T细胞慢性淋巴细胞白血病 前淋巴细胞白血病 2 大颗粒淋巴细胞白血病A T细胞型B NK细胞型 3 蕈样霉菌病 Sezary症候群 4 外周T细胞淋巴瘤 非特异型 暂定细胞类型 中等大细胞型 中与大细胞混合型 大细胞型 暂定亚型 皮下泛T淋巴细胞瘤 肝脾型 T细胞淋巴瘤 5 血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤 6 结外NK T细胞淋巴瘤 鼻型 7 肠T细胞淋巴瘤 有 无肠病 8 成人T细胞淋巴瘤 白血病HTLV 9 间变性大细胞淋巴瘤 T和未定型 10 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 11 肝脾T细胞淋巴瘤 NewlyRecognizedSubtypesofNHL 约占20 外套带淋巴瘤 外套细胞淋巴瘤 MentleCellLymphoma间变大细胞淋巴瘤 AnaplasticLargeCellLymphoma 边缘带淋巴瘤 MarginalZoneLymphoma 单核样B细胞淋巴瘤 MonocytoidB CellLymphoma 粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤 MALTLymphoma 原发纵隔大B细胞淋巴瘤血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 Angio immunoblasticT CellLymphoma 血管中心性淋巴瘤 AngioCentriclymphoma NK T细胞淋巴瘤 周围T细胞淋巴瘤 PeripheralT CellLymphoma 非特异性成人T细胞淋巴瘤 白血病 AdultT CellLymphoma Leukemia NHL的各亚型 按发生频率排列 全球9个医学中心 1400例 弥漫性大细胞型 B 31 滤泡性淋巴瘤22 边缘带 结外 MALT 8 周围性T细胞型7 小淋细胞 B 型7 外套细胞型6 原发纵隔大B细胞2 间变性大细胞淋巴瘤2 Burkitt likeB细胞2 边缘带Nodal2 T细胞淋巴母细胞型2 淋巴浆细胞型1 Burkitt型 1 NHL的WHO分型按恶性度排列 便于临床使用 INDOLENTCHRONICLYMPHOMA小淋巴细胞型 B细胞淋巴浆细胞型 结外边缘带淋巴瘤 MALTLYMPHOMA 脾外边缘带淋巴瘤 SplenicLymphomaVillousLymphocytic 淋巴结边缘带淋巴瘤 Monocytic滤胞性淋巴瘤AGGRESSIVELYMPHOMA弥漫性大细胞性 B细胞 淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤套细胞淋巴瘤 周围T细胞性淋巴瘤 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤HIGHLYAGGRESSIVELYMPHOMA小无裂细胞淋巴瘤T 淋巴母细胞型淋巴瘤Burkitt 成人T细胞性淋巴瘤 白血病Burkitt likeNK T细胞淋巴瘤B 淋巴母细胞型 NHL各亚型 按恶性度 预后 排列 分类5年存活率间变性大细胞型 T NK 77结外边缘带 MALT 74滤泡性72淋巴浆细胞型59淋巴结边缘带57小淋巴细胞型51原发性纵隔大细胞型50Burkitt样47弥漫性大B细胞型DLCL46Burkitt型44套细胞型27T细胞淋巴母细胞型26周围性T细胞型25 低度恶性淋巴瘤的治疗 I II期 局部放疗为主III IV期 WatchandWait单药 Leukeran CTX PrednisonCVP CHOP R 低度恶性淋巴瘤 期放射治疗DFS 晚期 Indolent淋巴瘤 的生存曲线 低度恶性淋巴瘤 强烈化疗的尝试CHOP SWOG m BACOD Dana Farber Promace MOPP NCI ABMTetc 低度恶性淋巴瘤治疗进展 Fludarabine CR39 CR PR69 与其它化疗药物合用FMD Fludarabine mitoxantrone Dexamethasone 可致 分子生物学 缓解 PCR阴转 率提高 低度恶性淋巴瘤治疗进展 美罗华 Mabthera Rituximab 抗CD20人鼠嵌合抗体IndolentLymphomaResp Rate48 166例复治 CR6 中位缓解时间11 6个月 低度恶性淋巴瘤治疗进展 美罗华 Mabthera Rituximab 化疗美罗华 CHOPCR24 73 PR8总缓解率97 低度恶性淋巴瘤 美罗华维持治疗ASCO2004 Abst6502 CVP化疗后CR PR SD者322例154美罗华375mg m2 w 4 6月 4cyclesR149观察PFS 2 4y74 vs42 p 0 0258 vs34 结论 美罗华维持治疗延缓PD 滤泡性淋巴瘤国际预后指征 FLIPI A年龄 60岁PHb正常E病变区域 4S分期III IV Blood104 1258 2004 1795例患者按FLIPI分组的生存情况 Blood104 1258 2004 晚期惰性淋巴瘤CVP R维持治疗的III期临床试验结果 E1496 结论 加rituximab维持治疗能延长用CVP治疗的晚期惰性淋巴瘤的PFS 能否延长生存期有待进一步观察 ASCO2005 中度恶性淋巴瘤治疗进展 以DLCL为代表 TreatmentofIntermediateGradeNHLRegimenCR unmatainedcontinuousCR FirstGenerationC MOPP4030CHOP5030BACOP5035COMLA5030CAP BOP6535SecondGenerationProMACE MOPP7550m BACOD7050ThirdGenerationProMACE CytaBOM8060COP BLAMIII8565MACOP B8565 四种不同NHL治疗方案疗效比较 ECOG SWOG随机对照研究结果 DLBCL的治疗 CHOP或R CHOP为标准治疗方案所谓二代 三代方案疗效无改善 NonHodgkin Lymphoma AggressiveBCellLymphoma DLCLDMLDimmunoblasticMedistB celllymphomaAnaplasticLargeCellLymphoma Ki 1Lymphoma TPredominate Treatment CHOP 6SensitiveRelapse1orCR2ConsiderAPSCT HDChemotherapyRefractoryorRelapsedSalvageChemotherapy IMVP 16DHAPDICEEPOCH TreatmentResults 1993 1997FollowedupuntilDec2001 227cases5yOS54 1 5yDFS40 6 AggressiveBcellLymphomaOSof227casestreated1993 1997 CHOPq2wvsq3w Conclusion IntensifiedCHOPwiththesupportofG CSFmaybebeneficialforM H HriskDLCLpatients APSCTWithBEACIntensiveChemotherapyforRefractoryandRelapsedlymphomapatients最佳选择 CR2 Relpse1IPIHiRisk CR1 BEACBCNU300mg 2Etoposide1200mg m2Ara C1500 2000mg m2CTX3600 4000mg m2 ASCreinfused24 48hfollowingcompletionofChemo Results Allpatientsobtainedpromptandsustainedhematopoieticreconstitution1yearSurvival61 2 2yearSurvival53 4 3yearSurvival53 4 SalvagetherapyofDLCL WhichRegimeisbestchoice IMVP 16DHAPESHAPOnlyBriefResponseDICEEPOCH5dcont inf BetterResponseandTolerability DHAPforRefractoryorRelapsedDLCL 27CR8 PR4 RR44 4 MST8 3m 1ys30 8 2ys19 3 MRP4 8mG3 4Neutropenia15 57 7 G3 4Thrombocytopenia21 80 6 EPOCHforRefractoryorRelapsedDLCLn 21 B14T7 CR4PR5OverallRR9 21 42 6 BcellRR50 0 TcellRR28 6 G3 4ToxicityNeutropenia30 1 Febrilneutropenia11 1 Thrombocytopenia8 3 Cardiovascular0 R TTSalvageTherapy Rituximab375mg m2d1Paclitaxel200mg m23hrinfd1Topotecan1mg m230mininfd1 15GCSFd6 16 R TTSalvageTherapyMDACCexperience ReapRate ClinicaltrialNRefractoryRelapsedTaxol4415 50 Topotecan4012 43 T T6331 6 62 18 R TT4555 25 80 60 R ICEinRelapsed RefractoryB DLCL ReapRateClinicaltrialNRefractoryRelapsedICE16146 16 85 35 R ICE3557 31 96 70 DLCL SensitiveRelapse 109 A HiDosechemo ABMT 55 medianFollowUp83个月缓解率83 6 75个月存活46 CR 78 2 B 继续常规补救化疗DHAP 54 缓解率44 4 75个月存活12 CR 40 7 DLCL 干细胞移植 HD 化疗适应症 Relapse1CR2CR1 IPIHi riskpatients PoorRiskNHL的治疗新方案 ACBVP Gela 疗效优于CHOPHerveTilly Blood102 3 4285 2003 PoorRiskAggressiveLymphoma 1IPIprogfactor 708eligible635 CR 治疗相关死亡5yEFSOSCNSprogACBVP58 13 39 46 CHOP56 7 29 38 HigherP0 50 0140 0050 036结论 ACBVP毒性较高 但生存率改善 ACBVP GELA 4InductionCourses q3wkADR75mg m2ivd1CTX1200mg m2ivd1VDS2mg m2ivd1 d5Bleo10mgimd1 d5Pred60mg m2p od1 5ITMTXd2 G CSFd6 13 ACBVPsequentialconsolidation MTX3g m2ivdrip 14d 2coursesLVRescueVP 16300mg m2ivg14d 4coursesIFO1500mg m2 mesnaAra c100mg m2ihqd 4days 14d 2courses共14天 8周期巩固治疗 PoorRiskNHL 2 3不良因素 60 ACBVPCSeqconsolidationRPrimaryHDTCR 5yEFS5yOSACVBP 181 6446 8 60 8 HDT 189 6339 8 52 8 Conclusion EarlyHDTcASCTinHi RiskNHLptswasinferiortoACVBPRegime ThereceiveddoseintensitybeforeHDTwastoolow Rituximab单药 可评价病例52CR5PR12CR PR17 33 RR ITT 31 DLCL CHOPvsR CHOPGELA随机对照实验 n 399 60 IPI中高危 高危DLCL stage age60 80CHOP 8CR64 Rp 0 007R CHOP 8CR77 GELAstudy CHOP 8R CHOP 8EFS43 62 P 0 00012DFS64 76 P 0 0195OS61 73 P 0 0065 低危患者 IPI0 1 的DFSP 0 001 高危患者 IPI2 3 的DFSP 0 05 Epratuzumab HLL2 另一人源化抗CD22单抗难治复发 DLCL24例 其中47 曾用美罗华失效可评价17例 CR2 12 PR3 18 Radioimmunoconjugates 131I tositumomab Bexxar 鼠抗CD 20IgG2a单抗结合131ILowGradeorTransformedNHL42例 35 83 有效IntermediategradeNHL17例 7例 41 有效ExpandedAccessTrialEvaluablepts394RR232 59 CR104 26 Ibritumomab 鼠IgG1 K单抗 抗CD20与90Y联接难治复发低中恶NHL51例低恶RR67 CR26 中恶RR43 套细胞淋巴瘤 过去常被诊断为弥漫小裂细胞型免疫组化 CD5 CD20 CD10 CD23 CD43 CyclineD1 分子遗传学 t 11 14 常见临床常广泛侵犯 BM及血液异常及肠侵犯常见 可有巨脾进展迅速 治疗反应差 Incurable 套细胞淋巴瘤 CHOP效果差 多复发 未有标准治疗方案 应进入ClinicalTrialR CHOP提高疗效CHOP 放疗 干细胞移植研究Fludarabine Cladribine有效HyperCVAD HidoseMTX Ara CRR93 5 移植 3yOS92 JCODEC98 Kbourietal R HyperCVADRituximab375mg m2ivinf4 6hrsCTX300mg m2ivq12hx6dosed2 4mesna600mg m2 dCId2 4VCR2mgivd5 d12ADR25mg m2 dCI240d5 d6Dex40mg dp od2 5 d12 15每3周重复关注新药 Velcade Lenalidomide MANTLECELLLYMPHOMAASCO2004Abst6501 CHOP 60例 RR CHOP 62例 CR 7 v34 OR 75 v94 Toxicity 无大差别TTF 14 v22 R CHOP welltolerated1stlinetherapy 胃MALT淋巴瘤 典型免疫组化结果 CD10 CD5 CD20 CD23 CD43 CyclineD1 bcl 2follicle 有时并有DLCL 应按DLCL治疗H Pylor往往 胃MALT淋巴瘤 StageIE H Pylori 抗菌素治疗观察StageIE II H Pylori RT30 36Gy有以下表现者需联合化疗或局部RT胃出血 巨块 持续进展 明显症状仅在其他治疗 包括RT 无效者才考虑手术 MALT淋巴瘤 其他部位 可从肺 肠 结膜 涎腺 前列腺等部位发生与感染无明确关系RT首选 可能治愈 有些病灶可手术或手术 RT广泛病变可参照滤泡性淋巴瘤治疗 淋巴母细胞淋巴瘤 HighlyAggressiveLBL T SIg CD10 CD19 20 CD3 CD4 8 CD2 CD7 TdT LBL B Sig CD10 CD19 CD20 TdT 淋巴母细胞淋巴瘤的治疗 注意防止溶瘤综合征 别嘌呤醇 水化 按ALL方案治疗或考虑BFM 90方案高剂量CTX ADR VCR Asparaginase诱导化疗 I T 预防 强化及维持治疗总疗程2年高危病人考虑干细胞移植治疗 伯基特淋巴瘤 小无裂 HighlyAggressive 典型临床表现 面颊部 腹块典型免疫化 SIg CD10 CD20 TdT Ki67 100 bcl 2 低危 腹块 已完全切除腹外单个肿块LDH正常高危 所有非低危病例 小无裂淋巴瘤的治疗 注意防止溶瘤综合征大剂量 短疗程 中枢预防联合化疗 包括高剂量强度烷化剂 蒽环类 鞘内注射 HD MTX推荐CoDox M JVAC方案高危病例考虑干细胞移植 CODOX M 每2 3周重复与IVAC交替 共3 4个月 CTX800mg m2d1 200mg m2d2 5VCR1 5mg m2d1 8 15ADR40mg m2d1MTX6 7g m224h ivinf第36h起 CFRescued10 MTX12mgI T d15Ara c70mgI T d1 3 第36h起 先注CF192mg m2iv 随后12mg m2im 直至MTX血浓度 10 8 IVAC IFO1 5g m2d1 5VP 1660mg m2d1 5Ara c2g m2ivq12h d1 2MTX12mg