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儿童哮喘治疗方案的选择 小儿哮喘的患病率在全球范围内呈上升趋势我国两次儿童支气管哮喘患病率调查显示 儿童哮喘患病率由1990年的0 91 上升到2000年的1 94 1 南昌市城区0 14岁儿童哮喘2010年患病率为2 6 较2000年的1 19 1990年的0 76 升高 2 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志编辑委员会 儿童支气管哮喘诊断与防治指南 中华儿科杂志 2008 46 10 745 753 2 刘建梅 陈强 余定英等 南昌0 14岁儿童支气管哮喘患病情况流行病学调查 江西医药 2002 37增刊 11 13 1 苏长海 卢立山 吸入法治疗哮喘发展史 中国药师 2008 11 8 985 7 2 GlobalInitiativeforAsthma GlobalStrategyforAsthmamanagementandPrevention updated2008 3 GlobalInitiativeforAsthma GlobalStrategyforAsthmamanagementandPrevention updated2009 4 中华医学会儿科学分会呼吸学组 儿童支气管哮喘防治常规 试行 2004 42 2 100 6 5 中华医学会儿科学分会呼吸学组 儿童支气管哮喘诊断与防治指南 中华儿科杂志 2008 46 10 745 53 吸入疗法的历史 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志 编辑委员会 儿童支气管哮喘诊断与防治指南 中华儿科杂志 2008 46 10 745 53 2 TheGlobalStrategyfortheDiagnosisandMangamentofAsthmainChildren5YearsandYounger updated2009 糖皮质激素雾化吸入疗法的临床地位 吸入型糖皮质激素 ICS 是目前最强的气道局部抗炎药物 全球哮喘防治的创议 GINA 1995年1月正式公布GINA方案 之后多次修订 哮喘控制的评估 按严重程度 按控制水平 间歇性轻度持续中度持续重度持续 控制部分控制未控制 GINA2006 GINA2005 宣传推广足适应症 足剂量 足疗程的合理治疗理念 2007年NAEPP的专家组报告 3 EPR 3 强调哮喘控制 EPR 3是关于哮喘诊断及治疗指南的第4版新指南更关注 强调哮喘的控制管理 NAEPP NationalHeart Lung andBloodInstituteandNationalAsthmaEducationandPreventionProgram EPR 3与原有指南的不同点 推荐年龄分组情况 0 4岁5 11岁 12岁严重程度及控制情况的模块 损伤危险因素评估严重程度以进行初始治疗评估控制情况以调整治疗 升级或降级 评估严重程度通过以下2方面 损伤情况 现症 症状的出现频度及严重程度功能受限 生活质量 危险因素 未来 哮喘发作 快速缓解药物使用情况 肺功能恶化 肺部发育 药物不良反应 NAEPPDraftReport ERP2007 EPR 3 p38 80 277 345 主要指标1 父母有哮喘病史2 经医生诊断为特应性皮炎3 有吸入变应原致敏的依据 儿童哮喘危险度临床预测指数 AsthmaPredictionIndexAPI 3岁及以下儿童 一年内喘息发作 4次指数阳性 符合一项主要指标或两项次要指标 次要指标1 有食物变应原致敏的依据2 外周血嗜酸性细胞数 4 3 与感冒无关的喘息 预测指数阳性 6 13岁哮喘发病率76 预测指数阴性 95 不发展为哮喘 改良哮喘预测指数 mAPI 过去12个月内 3次持续24hrs以上的喘息急性发作其中至少1次医生确认的急性发作加上 Castro Rodriguezetal AmJRespirCritCareMed 2001 162 1403 6 Guilbertetal JAllergyClinImmunuol 2004 25 286 3100 Guilbertetal JAllergyClinImmunol 2004 114 1282 1287 mAPI阳性婴儿在6 13岁时出现哮喘发作将5 8倍于mAPI阴性婴儿 14 治疗尚未被充分研究需要初始治疗标准 去年发作4次 哮喘预测指数mAPI阳性或需要快速缓解药物治疗 2天 周持续 4周或 2重症急性发作 半年内 不会改变疾病的转归需要考虑到已知风险的周期性 0 4岁儿童哮喘管理要点 EPR 3 0 4岁儿童哮喘严重程度评价及初始治疗 哮喘严重程度分级 持续性 间歇性 轻度 中度 重度 严重程度评价因素 损伤情况 危险因素 推荐的初始治疗方案 发作 频率 严重程度 2 6周后 评价哮喘控制情况 了解治疗效果 以便调整治疗方案 第1级 第2级 第3级 0 1 年 0 1 2次 月 3 4次 月 1次 周 无 轻度受限 部分受限 受限 2天 周 2天 周 非每日 每日 几次 建议短期口服激素治疗 半年 2次 需要口服激素治疗 或每年间断出现 4喘息发作 症状持续 1天 同时具有哮喘的高危因素 频度及严重程度可能随时间而不同在任何级别中 患者均可能出现不同程度的发作 EPR 3 p72 307 间歇性哮喘 持续性哮喘 每日用药如果需要第3级及以上的治疗方案 需向哮喘专科医师求诊第2级治疗开始向医师咨询 每级均需要患者教育及环境控制 Step1推荐 SABA必要时 Step2推荐 低剂量ICS可选 LTRA色甘酸 Step3推荐 中剂量ICS Step4推荐 中剂量ICS及LTRA或LABA Step5推荐 高剂量ICS及LTRA或LABA Step6及LTRA或LABA及口服糖皮质激素 评估控制 0 4岁儿童哮喘管理的阶梯治疗 升级治疗之前需了解药物使用情环境控制情况 降级治疗 哮喘控制良好达3个月 EPR 3 p291 296 5 11岁儿童哮喘严重程度评价及初始治疗 EPR 3 p73 308 肺功能 Step2 相关年发作风险可能与FEV有关 0 2 年 2 年 频度及严重程度可能随时间而不同 在任何级别中 患者均可能出现不同程度的发作 2次 月 3 4次 月 1次 周 非每晚 每晚 发作间期FEV1正常FEV1 80 FEV1 FVC 85 FEV1 80 FEV1 FVC 80 FEV1 60 80 FEV1 FVC 75 80 FEV1 60 FEV1 FVC 75 Step1 Step3选中剂量ICS Step3or4 哮喘严重程度分级 间歇性 持续性 轻度 中度 重度 症状 夜间觉醒 急性期应用SABA 日常生活受限 发作 频率 严重程度 建议短期口服激素治疗 2 6周后 评价哮喘控制情况 了解治疗效果 以便调整治疗方案 2天 周 2天 周 非每日 每日 部分受限 几次 受限 轻度受限 无 间歇性哮喘 持续性哮喘 每日用药如果需要第4级及以上的治疗方案 需向哮喘专科医师求诊第3级治疗开始向医师咨询 每级均需要患者教育及环境控制 Step1推荐 SABA必要时 Step2推荐 低剂量ICS可选 LTRA色甘酸 Step3推荐 中剂量ICS或低剂量ICS LABA LTRA 茶碱 Step4推荐 中剂量ICS LABA可选 中剂量ICS LTRA 或茶碱 Step5推荐 高剂量ICS LABA可选 高剂量ICS LTRA或茶碱及推荐明确过敏患者应用奥玛珠单抗 Step6推荐 高剂量ICS LABA 口服激素可选 高剂量ICS LTRA或茶碱 口服激素及推荐明确过敏患者应用奥玛珠单抗 评估控制 5 11岁儿童哮喘管理的阶梯治疗 升级治疗前需了解药物使用情况 环境控制情况 降级治疗 哮喘控制良好达3个月 EPR 3 p291 296 阶梯治疗 首选药物原则 在临床治疗中 要权衡药物的利弊以选择最优化的治疗方案Step2 Step3首选ICS治疗根据患者的需要 个人情况以及药物治疗效果进行个体化治疗 与口服孟鲁司特相比 雾化吸入普米克 令舒 显著增加呼气峰流速 SzeflerSJ etal ComparativestudyofbudesonideinhalationsuspensionandmontelukastInyoungchildrenwithmildpersistentasthma JAllergyClinImmunol 2007 120 1043 50普米克令舒用法用量详见说明书 一项对有轻度持续性哮喘或再发喘息的2 8岁儿童为期52周的研究 随机给予一天一次雾化吸入普米克 令舒 0 5mg 口服孟鲁司特4或5mg 研究结果显示 治疗12周后 与口服孟鲁司特组相比 普米克 令舒 组晨起及夜间呼气峰流速均显著增加 与口服孟鲁司特相比 雾化吸入普米克 令舒 显著减少哮喘发作次数 SzeflerSJ Etal ComparativestudyofbudesonideinhalationsuspensionandmontelukastInyoungchildrenwithmildpersistentasthma JAllergyClinImmunol 2007 120 1043 50 研究结果显示 52周期间 与口服孟鲁司特组相比 普米克 令舒 组轻度或重度哮喘急性发作率更少 P 0 05 哮喘急性发作期的治疗原则 大剂量ICS对儿童哮喘发作的治疗有一定帮助 选用雾化吸入布地奈德混悬液1mg 次 每6 8小时用一次 中华医学会儿科学分会呼吸学组 儿童支气管哮喘诊断与防治指南 中华儿科杂志 2008 46 745 53 2008中国儿童支气管哮喘诊断和防治指南推荐 患儿有明显呼吸困难 氧饱和度 90 申昆玲 等 糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识 临床儿科杂志 2011 29 1 86 91 雾化吸入布地奈德混悬液治疗哮喘急性发作的用法 0 25mg 天为雾化吸入维持治疗的最低剂量 即使已减至最低剂量 仍然要求3 6个月评估一次 以GINA所规定的完全控制为最终目标 予以长期维持 申昆玲 等 糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识 临床儿科杂志 2011 29 1 86 91 雾化吸入布地奈德混悬液治疗哮喘慢性持续和临床缓解期的用法 SinghiSD KumarL etalEfficacyofnebulizedbudesondecomparedtooralprednisoloneinacutebronchialasthmaActaPaediatr 1999 88 8 835 40 随机双盲 双模拟 与口服强的松龙对照研究80例2 12岁中重度哮喘急性发作患儿 高剂量雾化吸入布地奈德快速有效控制哮喘急性发作 结果显示 布地奈德三剂雾化治疗后即刻 1小时即能有效改善患者肺指数 呼吸窘迫评分 作用明显优于全身激素组 高剂量雾化吸入布地奈德治疗哮喘急性发作优于全身激素 START研究 使用布地奈德5年 儿童身高发育未受影响 PedersenS PauwelsR BusseW etal ATS 2004 Abstracts A37 年龄5 15岁 NS NS 按照GINA推荐方案哮喘患儿长期规律雾化吸入布地奈德对下丘脑 垂体 肾上腺轴 HPA 功能无明显影响 ZhanJYetal InfluenceofNebulizedCorticosteroidonHypothalamic Pituitary AdrenalAxisinChildrenwithAsthmaJApplClinPediatr2009 24 1244 6 血清皮质醇浓度 nmol L 各组间P NS 健康对照组n 30 0 100 150 250 300 50 200 治疗前 治疗6周后 布地奈德0 5mgbid治疗组n 30 按照GINA推荐方案哮喘患儿长期规律雾化吸入布地奈德对下丘脑 垂体 肾上腺轴 HPA 功能无明显影响 ZhanJYetal InfluenceofNebulizedCorticosteroidonHypothalamic Pituitary AdrenalAxisinChildrenwithAsthmaJApplClinPediatr2009 24 1244 6 治疗组n 30 布地奈德0 5mgbid 6周布地奈德0 5mgbid 6周后改为0 5mgqd 布地奈德是唯一FDA批准的雾化吸入型糖皮质激素5 瑞典99 孕妇 1995 1997 两组无显著统计学差异 先天畸形发生率 统计调查 1995 1997年间瑞典99 孕妇的统计调查结果 孕早期使用布地奈德不增加先天畸形发生率 与普通人群相比无显著统计学差异 孕期B类 动物实验阴性 无人体资料 或动物试验阳性 但大量的人体临床应用数据阴性 SilvermanM etal Outcomeofpregnancyinarandomizedcontrolledstudyofpatientswithasthmaexposedtobudesonide AnnAllergyAsthmaImmunol 2005 95 566 570KallenB RydhstroemH AbergA Congenitalmalformationsaftertheuseofinhaledbudesonideinearlypregnancy ObstetGynecol1999 93 392 395 长期管理 确定当期治疗级别控制情况评估未控制有无诊断问题了解吸入技术掌握情况及依从性评估及处理症状加重的因素 环境 合并症 升级治疗药物自我管理行动计划考虑到过敏问题如果控制良好 继续随访以确保长期控制治疗 同时维持使用最小剂量药物 哮喘控制 询问病人是否因为哮喘症状而在夜间或清晨醒来 是否比平时吸入更多的急性期缓解药物 是否需要紧急援助 诊所 急诊室 等 是否正常参加日常活动或所期望的活动 诱发喘息的刺激物是什么 如何避免 EPR 3 Page78 0 4岁哮喘控制情况及治疗方案的选择 EPR 3 p75 309 EPR 3 p76 310 5 11岁哮喘控制情况及治疗方案的选择 根据哮喘控制情况推荐的治疗方案 升级治疗前注意依从性及环境控制情况 MIST研究 在反复喘息 哮喘预测指数阳性 去年至少发作 1次的反复喘息患儿中 日常小剂量雾化吸入布地奈德混悬液是否会比间断高剂量雾化吸入布地奈德混悬液更有效 评估疗效的指标 发作时应用全身激素治疗 危险因素 ZeigerRSetalNEJMVol365No 21November24 2011 MIST是第一个针对EPR 3推荐哮喘预测指数阳性患儿治疗方案 早期间断雾化吸入高剂量ICS与每日雾化吸入低剂量ICS进行比较的研究 MIST研究剂量对照 ZeigerRSetalNEJMVol365No 21November24 2011 急性发作后泼尼松龙干预治疗的患者比例对照 ZeigerRSetalNEJMVol365No 21November24 2011 呼吸道疾病干预治疗的病人