多发性骨髓瘤的诊断与治疗ppt课件.ppt

多发性骨髓瘤的诊断与治疗 天津医科大学附属肿瘤医院血液肿瘤科 概述 定义 多发性骨髓瘤 MM 是由于单克隆浆细胞恶性增生 广泛浸润并分泌大量单克隆免疫球蛋白从而引起广泛骨质破坏 反复感染 贫血 高钙血症 高粘滞综合症及肾功能不全等一系列临床表现的一种恶性肿瘤 历史 1844SamuelSolley报告首例1850WilliamMacintype和HenryBenceJones发现本 周氏蛋白尿1873J vonRustizky提出MM病名1935发现和认识蛋白电泳M峰 MM的流行病学 发病率 约占全部肿瘤的1 血液肿瘤的10 美国 白人4 10万 黑人10 10万以上欧洲 2 5 3 0 10万亚洲 1 0 10万左右中国 无确切资料 可能在1 0 2 0 10万左右发病年龄 老年病 随着年龄增加发病率 欧美 高峰65 70岁 中位年龄68岁中国 高峰55 65岁 中位年龄57岁男女比例 男性 女性约为2 2 5 1 多发性骨髓瘤的主要临床表现 并发症 单克隆蛋白 骨髓浸润 细胞因子释放 骨质破坏 无功能性免疫球蛋白免疫缺陷 感染 骨痛 贫血 出血 神经系统症状 高钙血症 肾功能衰竭 高粘血症 淀粉样变性 血清蛋白电泳或尿蛋白电泳中的单株峰 骨髓瘤特征性表现 骨髓瘤细胞 溶骨性病变 骨质疏松 多发性骨髓瘤的脊柱溶骨性破坏 多发性骨髓瘤的髓外侵润 髓外浆细胞瘤 有症状骨髓瘤诊断标准 血清和 或尿中有M蛋白 骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤通常以10 为标准 相关器官或组织受损 非分泌型骨髓瘤诊断标准 IF法血清和 或尿中无M蛋白 骨髓中克隆性浆细胞 10 或者浆细胞瘤 ROTI 免疫过氧化物酶或免疫荧光检测浆细胞内为单克隆免疫球蛋白 InitialDiagnosticEvaluation HistoryandphysicalexaminationBloodworkupCBCwithdifferentialandplateletcountsBUN creatinineElectrolytes calcium albumin LDHSerumquantitativeimmunoglobulinsSerumproteinelectrophoresisandimmunofixation 2 microglobulinSerumfreelightchainassay Urine24 hrproteinProteinelectrophoresisImmunofixationelectrophoresisOtherSkeletalsurveyUnilateralbonemarrowaspirateandbiopsyevaluationwithimmunohistochemistryorflowcytometry cytogenetics andFISHMRIasindicated NCCNPracticeGuidelines V 1 2011 IMWGClassificationofActiveMM HighRisk 25 FISHDel17pt 4 14 t 14 16 Cytogeneticdeletion13q StandardRisk 75 Allothers including Hyperdiploidyt 11 14 t 6 14 DispenzieriA etal MayoClinProc 2007 82 323 341 FonsecaR etal Leukemia 2009 23 2210 2221 MunshiN etal Blood 2011 117 4696 4700 Patientswitht 4 14 2 M 4mg LandHb 10g dLmayhaveintermediate riskdisease 多发性骨髓瘤的分型 IgG型40 50 血中具有较高M蛋白水平 免疫球蛋白水平很高 易于感染 肿瘤相对生长缓慢 高钙血症和淀粉样变少见 IgA型15 20 高粘滞血症高钙血症感染和淀粉样变少见 髓外浸润较常见 预后较IgG型差轻链型20 以 轻链居多易并发肾功能不全 骨骼损害严重 病程进展较迅速 预后较IgG型和IgA型差 多发性骨髓瘤的分型 IgD型国外在1 3 我国比例在5 10 此型患者发病年龄偏轻 以50岁以下男性多见 易出现肝脾肿大 淀粉样变常见 多数患者有本周氏蛋白尿 轻链成分主要为 易合并高钙血症和肾功能不全 骨质硬化多见 生存期短 预后不良 IgM型易出现高粘滞血症双克隆型或多克隆型0 5 2 5 临床表现无明显的特殊性 IgE型罕见 Durie和Salmon分期标准 1975 分期瘤细胞数分期标准I期100g dl 2 血清钙正常3 X线无溶骨病变 4 IgG1 2x1012 m21 HB12mg dl3 进展性溶骨性病变4 IgG 70g L IgA 50g L尿轻链型 12g 24hA 血肌苷2 0mg dl 国际分期系统 ISS Greipp PRetal J Clin Oncol 23 3412 2005 国际骨髓瘤工作组研究了11 171例病人 多变量分析发现 只有b2微球蛋白及白蛋白是预后因子 Greipp PRetal J Clin Oncol 23 3412 2005 分期与预后的关系 三期间有显著的生存差异 P 0 0001 与Durie Salmon分期相比 有更好的预测结果但仍未包括细胞遗传学指标 IFM数据 513病例 HerveAvetLoiseau etal Blood 2007 t 4 14 或17p缺失血清 2M 4 无13q t 4 14 17p缺失血清 2M 4 总生存率 8 IMF分期 细胞遗传学和 2m的影响 多发性骨髓瘤的常规化疗药物 ClassI 糖皮质激素ClassII 细胞毒性药物烷化剂药物 长期低剂量给药或大剂量蒽环类抗生素 短期使用 初治患者常规化疗的缓解率欠佳 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 6 预期存活患者比例 24 4 23 0 19 4 18 0 1 4 SD1 4 log rank2P 1 NS MyelomaTrialists CollaborativeGroup JClinOncol 1998 16 12 3832 6年 MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA 1 2 3 4 5 27项随机试验 6633名患者 常规化疗OS 联合化疗vsMP方案 MP与多药联合化疗的比较 ASCT与常规化疗的比较 临床效果IFM随机对照研究 N 200 随访7年ASCTCTCR38 14 EFS16 8 OS43 25 非随机对照 初治反应率75 90 CR20 60 ASCTvsCTinMM AttalM etal NEnglJMed 1996 335 91 97 ASCT明显提高MM的CR和生存 单次与双次ASCT治疗MM比较 NEnglJMed2003 349 2495 502 传统治疗模式 初治诱导治疗 常规化疗 适合移植者 非烷化剂药物 不适合移植者 烷化剂药物 移植患者短程诱导治疗 糖皮质激素 大剂量化疗 烷化剂 非移植患者长期低剂量烷化剂 糖皮质激素 移植患者 短程诱导治疗后大剂量烷化剂治疗非移植患者 长期烷化剂治疗12 18个月 传统治疗的目标和策略 治疗目标获得缓解 疾病控制 达到本次治疗的平台期并不强调获得缓解的程度治疗策略适合移植者 干细胞移植支持下的大剂量化疗 的地位在于 是获得缓解和延长缓解持续时间的重要手段不适合移植者烷化剂治疗持续至疗效达到平台期 或者治疗至最长18个月 多发性骨髓瘤治疗的新型药物 ClassI 糖皮质激素ClassII 细胞毒性药物烷化剂药物 长期低剂量给药或大剂量蒽环类抗生素 短期使用 ClassIII 免疫调节药物ClassIV 蛋白酶体抑制剂 MM治疗的两类新型药物 新型药物的应用显著提高了CR率和总缓解率 治疗多发性骨髓瘤的新药 沙利度胺硼替佐米雷利度胺 反应停 万珂 反应停及反应停联合方案治疗R RMM 沙利度胺一线治疗MM MDACCMAYOECOG方案TDDTTDD病例PR 696469 51 DVT245 183 P 0 05 应用抗凝治疗预防 MPvs MPT 在新诊断老年MM中的疗效 以雷利度胺为基础的一线化疗方案 蛋白酶体抑制剂 硼替佐米 NFkB IkB Ubiquitin Proteosome PS 341 VCAM 1 VEGF IL 6 硼替佐米单药治疗R RMM Richardson NEnglJMed 2003 248 2609 Richardson Cancer 2006 106 1316 Jagannath BrJHaematol 2004 127 165 硼替佐米联合化疗显著提升CR率 新药联合移植的疗效更佳 MM的新治疗模式 新型药物Bort Dex PADLen DexTD VTD治疗目标 CRSCT作为巩固治疗的手段 新型药物MPTMPVMPR治疗目标 CR 注 Lenalidomide尚未列为一线治疗用药 多发性骨髓瘤的维持治疗 沙利度胺雷利度胺万珂 对症支持治疗 贫血的治疗骨病的治疗肾病的治疗高钙血症的治疗 贫血治疗 将血色素提高到110 120g L对生活质量的提高最显著 高钙血症 水化 速尿双磷酸盐激素和 或降钙素 骨病 双磷酸盐 所有有骨病变者均可应用冒烟型和 型MM处于临床试用长期应用者须监测肾功能放疗 10 30Gy难控制 接