新型β受体阻滞剂在心血管治疗方面的应用.ppt

新型 受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用 60年代非选择性的 受体阻滞剂普萘洛尔问世70年代选择性的 1受体阻滞剂美托洛尔应用于临床90年代兼有 1 受体阻滞剂卡维地洛问世 使该类药物的应用 进入了崭新阶段 受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的重大进展 广泛地用于心血管疾病的治疗 三重保护作用三大适应症 非选择性阻滞 受体 受体阻滞作用抗自由基抗氧化损伤作用 美国fda批准高血压 冠心病 心力衰竭三项适应症的唯一 受体阻滞剂 卡维地洛 正式品名卡维地洛片 药品资料 o ch2 ch ch2 nh ch2 ch2o ch3o n 抗氧化作用 受体阻滞作用 oh 受体阻滞作用 药效关系 卡维地洛 金络 抗氧化作用 抑制平滑肌增殖作用 b1b2a1附加受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用isa作用 卡维地洛 美托洛尔 比索洛尔 布新洛尔 常用受体阻滞剂药理作用比较 药理作用1 受体阻滞作用实验表明卡维地洛可竞争性地抑制肾上腺素诱发的心率加快和心肌收缩力的加强 作用持续15 16小时 在缺氧和心肌梗塞动物模型中静注卡维地洛可减少梗塞面积47 89 提高生存率 健康人服卡维地洛在降低静息血压时 不伴随反射性心率加快 金络 药理作用2 1受体阻滞作用本品阻滞突后膜 1受体 扩张血管 降低外周血管阻力 3 钙拮抗作用卡维地洛可抑制钙向细胞内流 减慢房室传导 延长有效不应期 降低心肌收缩力 减少心脏作功 卡维地洛 药理作用4 抗自由基和抗氧化损伤作用卡维地洛可消除体内产生过量氧自由基 抑制氧自由基诱发的脂质过氧化 保护细胞免受损伤 对心 脑 神经元 内皮细胞有保护作用 5 抑制平滑肌细胞增殖作用卡维地洛 0 1 10 mol l 可抑制平滑肌细胞增殖因子 血管紧张素ii 凝血酶 内皮生长因子血小板源生长因子等 引起的血管平滑肌细胞增殖 金络 卡维地洛 金络 药代动力学1 本品口服后迅速吸收 血药浓度在1 2小时达峰值 剂量和血药浓度呈线形关系 2 进入血液后95 和血浆蛋白结合 3 血浆半衰期7 9小时4 主要在肝代谢 69 代谢产物经胆道从大便排除 低于2 由肾排除 有肾功能不全者一般不须调整剂量 卡维地洛 卡维地洛与高血压 联和使用 受体阻滞剂治疗高血压 外周血管阻力 降低心输出量 不变或增加脂质 无作用 阳性胰岛素敏感性 无作用 阳性肾血流和肾小球滤过率 不变或升高 卡维地洛 治疗高血压36个安慰剂 对照试验meta分析 10 5 0 10 5 20 15 治疗2 4周后血压的平均改变 mmhg 收缩期 舒张期 25mgqd 50mgqd 25mgbid stienenandmeyer sabellek 1992 n 3412 0 10 20 30 40 50 60 70 80 卡维地洛vs 阿替洛尔 卡维地洛vs 卡托普利 卡维地洛vs 硝苯地平 卡维地洛vs hctz 降压反应率 卡维地洛和其他药剂比较 反应 舒张压 90mmhg 反应 moser 1998 卡维地洛和美托洛尔对高血压患者心输出量急性和慢性作用比较 用药前 用药2小时后 用药24小时后 用药4周 最后一次剂量2h后 心输出量 升 分钟 p 0 05vsplacebo p 0 01 p 0 005 卡维地洛 25 50mg 天 n 12 美托洛尔 100 200mg 天 n 12 87654 6 29 6 61 6 27 4 89 6 21 5 47 6 30 4 93 weber 1996 肾上腺素阻滞和左心室重构 卡维地洛的作用 卡维地洛 左室舒张末期大小改变 cm 左室收缩末期大小改变 cm 0 25 0 15 0 05 0 05 0 15 0 25 0 6月 12月 0 4 0 2 0 0 2 0 4 0 6月 12月 p 0 06 p 0 001 安慰剂 卡维地洛l 安慰剂 卡维地洛 australia newzealandheartfailureresearchcollaborativegroup 1997 安慰剂 卡维地洛对血脂异常患者的脂质代谢影响 hauf zachariou 1993 1086420 mmol l 基值6个月 0 93 1 03 7 4 6 3 5 0 4 0 2 9 2 5 低密度脂蛋白 胆固醇l 总胆固醇 低密度脂蛋白 胆固醇l 甘油三脂 n 110中位数 四分位数 有关心衰理论和实践的进展 第一阶段 解剖学阶段 20世纪70年代以前 认识形成心衰的疾病 心衰是心肌收缩功能不足所致 治疗 强心药 洋地黄 和利尿 第二阶段 血流动力学阶段 20世纪70年代至90年代 认识心衰的血流动力学机制 心衰中前后负荷的作用 治疗 血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物 有关心衰理论和实践的进展 第三阶段 神经体液阶段 20世纪90年代以后 认识交感 副交感系统在心衰中的作用 认识ras系统在心衰中的作用 认识许多新的内分泌因子 认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面 成为预后的不利因素 治疗 对acei治疗心衰的重新认识 阻滞剂的临床应用 第四阶段 分子生物学阶段 基因在心衰中的改变 基因治疗 有关心衰理论和实践的进展 有关心衰的研究向两个方面发展 微观方面 心衰发病的分子生物学机制及基因治疗 宏观方面 大规模临床试验 新药的临床评价 老药的重新评价 观察重点为预后指标 总死亡率 心脏病死亡率 心衰加重 心衰住院 猝死 生活质量等 阻滞剂治疗心衰的机制 心衰时 交感张力增高 受体密度下调 心肌内源儿茶酚胺合成减少 阻滞剂可逆转这一过程 阻滞剂治疗心衰的机制 阻滞剂可减慢心率 保证充盈 阻滞剂可降低心肌氧耗量 使缺血改善 阻滞剂有降压作用 可用于高血压合并心衰 阻滞剂有一定抗心律失常作用 阻滞剂治疗心衰的机制 心衰时 交感张力增高 可激活ras系统 产生不利作用 阻滞剂可逆转这一过程 阻滞剂可改善舒张功能 地高辛 利尿剂 改善疾病的预后 治疗其他症状 ace 抑制剂 b 阻滞剂 控制血容量 心衰时不同药物的治疗作用 受体阻滞剂的作用时间 0 临床有益 临床恶化 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 月 中枢交感神经系统活性 心交感神经活性 肾 血管交感活性 b1受体 b2受体 a1受体 心肌肥大 死亡 扩张 缺血 心律失常 血管收缩钠水潴留 心衰时的某些病理生理改变 交感神经兴奋 b1受体 b2受体 a1受体 心脏毒性 美托洛尔 普萘洛尔 卡维地洛 不同 阻滞剂的作用机制 受体阻滞剂 心输出量 肾血流 钠水潴留 心衰加重 单纯 阻滞的不利之处 受体阻滞 心输出量 肾血流量 钠水潴留 心衰加重 受体阻滞 受体阻滞 具有 阻滞作用的 阻滞剂的优点 比第二代 受体阻滞的保护作用更全面 更完善 卡维地洛能全面阻滞 1 1 2三种受体 降低心脏肾上腺素能活性 保护心肌 而美托洛尔仅能阻滞 1受体 卡维地洛具有血管扩张活性 不会产生心肌过度抑制 还可代偿心肌功能 卡维地洛独具抗氧化作用 逆转左室肥厚和血管重构作用 卡维地洛 金络 受体阻滞剂在心衰中的应用情况 waagstein于1975年第一次报告在7例病人中普萘洛尔静注改善心衰的症状 ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验 观察扩张性心肌病中 阻滞剂治疗的经验 80年代初 在b hat试验中 首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率 受体阻滞剂在心衰中的应用情况bhat试验 一 目的 急性心肌梗塞后常规服用普奈洛尔是否可明显降低死亡率方法 3837例心肌梗塞后5 21天随机分为普萘洛尔组和安慰剂组随访27个月普萘洛尔剂量 180 240mg 日 受体阻滞剂在心衰中的应用情况bhat试验 二 受体阻滞剂在心衰中的应用情况 waagstein于1993年第一次报告随机双盲安慰剂对照多中心试验 美托洛尔扩张性心肌病试验 mdc 证实美托洛尔可被很好耐受 用药组生活质量改善 左室射血分数增加但未能减少死亡率 受体阻滞剂在心衰中的应用情况 先后有美托洛尔 比索洛尔 卡维地洛 布新洛尔等进行过临床试验 对死亡率的影响不一 大多数试验证实 阻滞剂可减少心衰病人猝死 心衰病人应用 受体阻滞剂多中心临床试验中死亡率结果 受体阻滞剂多中心临床试验中猝死的发生率 在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休息和运动时血流动力学 运动能力的作用metram etalamcollcardiol1994dec 24 7 1678 87 观察疾病 扩张性心肌病 目的 观察卡维地洛短期和长期的作用 设计 随机 双盲 安慰剂对照 病人 40例扩张性心肌病 已用洋地黄 利尿剂acei 随访 4个月 治疗 卡维地洛6 25mgbid开始 逐渐加量至25mgbid或安慰剂 在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休息和运动时血流动力学 运动能力的作用 结果 卡组用药8小时后心率 肺动脉压 肺楔压下降 卡组用药4个月后 休息和运动ci si swi增加 右房压 肺动脉压 肺楔压进一步下降 长期用药后左室ef由20 7 至30 12 长期用药后次极量运动试验 生活质量和nyha分级均有所改善 结论 卡维地洛在扩张性心肌病中短期可降低心率 肺动脉压和肺楔压 长期可增加休息和运动收缩功能 改善生活质量 增加运动耐受性 1995年以来 已有5个大系列随机 安慰剂对照研究 有4个在美国 1个在澳大利亚 新西兰 评价了卡维地洛对1500名心衰患者治疗6 18个月的疗效 大多数患者在接受了利尿剂 acei和地高辛的基础上使用卡维地洛 均取得显著疗效 卡维地洛治疗心衰的临床试验 卡维地洛心衰试验packer m etalnengjmed1996 334 1349 1355 观察疾病 充血性心力衰竭 目的 评价卡维地洛在慢性心衰病人中对生存和住院的影响 设计 随机 双盲 安慰剂对照 多中心试验 病人 1094例 应用利尿剂 acei 2月 心衰症状持续 3月 lvef 0 35 随访 6个月 治疗 卡维地洛6 25mgbid开始 12 5 50mgbid或安慰剂 卡维地洛心衰试验 结果 开放期5 6 因副作用退出 总死亡率安慰剂组7 8 卡组3 2 降低65 p 0 001 心衰死亡安慰剂组3 3 卡组0 7 猝死安慰剂组3 8 卡组1 7 住院安慰剂组19 6 卡组14 1 减少27 p 0 036 死亡 住院安慰剂组24 6 卡组15 8 降低38 p 0 001 结论 在接受地高辛 利尿剂和acei的心衰病人中 卡维地洛减少死亡的危险和因心血管原因的住院 卡维地洛抑制轻症心衰临床进展的试验 美国卡维地洛心衰试验 colucciws etalcirculation1996 94 2800 2806 观察疾病 充血性心力衰竭 目的 评价卡维地洛在轻症心衰中的作用 设计 随机 双盲 安慰剂对照 多中心试验 病人 366例用利尿剂 acei仍为慢性稳定心衰的病人 lvef 0 35 可耐受卡维地洛6 25mgbid 2周 随访 12个月 治疗 2 1随机 根据体重卡维地洛12 5mg 50mgbid 232例 或安慰剂 134例 卡维地洛抑制轻症心衰临床进展的试验 美国卡维地洛心衰试验 结果 心衰进展 指心衰致死 住院 增加药物 安慰剂组21 卡组11 rr 0 52 p 0 008 死亡安慰剂组4 0 卡组0 9 rr 0 231 p 0 048 心功能改善安慰剂组9 卡组12 恶化安慰剂组15 卡组4 p 0 003 病人主诉改善和医生评分卡组均好于安慰剂组 lvef卡组上升0 10 安慰剂组0 03 p 0 001 生活质量 运动能力二组无差异 结论 在轻症稳定心衰和能耐受卡维地洛的病人中 卡维地洛减缓心衰的进展 降低死亡 新近的 受体阻滞剂评价生存试验 best 并未观察到 受体阻滞剂布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效 可能与布新洛尔 和美托洛尔及卡维地洛不同 有内在拟交感活性作用有关 在merit hf研究中 nyhaiv级心衰患者的病死率虽然在美托洛尔组显著低于安慰剂组 15 9 对21 1 但死亡和住院率的综合终点在美托洛尔组却比安慰剂组更高 47 8 对43 4 受体阻滞剂治疗严重心衰的疗效尚不肯定 阻滞剂治疗严重心衰 copernicus 观察疾病 严重心力衰竭 目的 观察卡维地洛在严重心衰病人中的作用 设计 随机 双盲 安慰剂对照 多中心试验 病人 缺血和非缺血性严重心力衰竭 nyhaiv级 lvef 0 25 患者2289例 随机分成卡维地洛组 n 1156 和安慰剂组 n 1133 随访 29个月 治疗 卡维地洛起始剂量为3 125mgbid 每两周剂量加倍至6 25mgbid 12 5mgbid 或若能耐受直至目的剂量25mgbid copernicus 结果 死亡率 安慰剂组病死率为18 5 卡维地洛组为11 4 降低35 p 0 0002 1000例严重心衰患者接受卡维地洛治疗3年 可挽救200例患者的生命 亚组分析结果一致 特别是对一极高危亚组 lvef 0 15 多次住院 患者 卡维地洛也同样有效 独立的资料安全监测委员会建议该研