糖皮质激素与耐药型肾病综合征.ppt

糖皮质激素与耐药型肾病综合征 中南大学湘雅二医院儿童医学中心何庆南 肾上腺皮质激素 天然的肾上腺皮质激素 肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成c21甾体属于类固醇激素 甾体激素 人工合成的肾上腺皮质激素 与天然结构类似的化合物对天然产物进行改构的化合物 肾上腺皮质激素 肾上腺糖皮质激素正常人体内主要为皮质醇 cortisol 考的索 健康成人每天分泌量为15 25mg合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素 acth 调节肾上腺盐皮质激素主要为醛固酮 去氧皮质酮和皮质酮健康成人每天醛固酮分泌量为200 g在体内有很强的保钠排钾作用 泼尼松 泼尼松龙 甲基泼尼松龙 氢化可的松 地塞米松 肾上腺糖皮质激素 按合成激素的结构分类人工合成的类似天然的肾上腺糖皮质激素氢化可的松 皮质醇 可的索 人工合成并改变结构的肾上腺糖皮质激素醋酸可的松 可的松 考的松 皮质素 醋酸泼尼松 强的松 泼尼松龙 强的松龙 氢化泼尼松 甲基泼尼松龙 甲基强的松龙 甲强龙 曲安西龙 去炎松 曲安奈德 曲安缩松 地塞米松 氟美松 倍他米松 帕拉米松 氟西奈德 氟轻松 肤轻松 丙酸倍氯米松 氟替卡松 布地奈德与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松 如曲安西龙 倍他米松 地塞米松分别较氢化可的松强2 5 7倍 肾上腺糖皮质激素 人工合成的肾上腺糖皮质激素的特点 与血浆皮质激素结合球蛋白 cbg 结合较少 游离部分多 在血浆和组织中的半衰期较长 作用较持久 生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强 增强了抗炎或免疫抑制作用 减轻了水 钠潴留等不良反应 肾上腺糖皮质激素 按作用持续时间分类短效药物氢化可的松 可的松 作用时间为8 12小时中效药物泼尼松 泼尼松龙 甲基泼尼松龙 作用时间为12 36小时长效药物地塞米松 倍他米松 作用时间为36 54小时按给药途径分类口服 注射 吸入 局部外用 肾上腺糖皮质激素 半衰期可因同时应用其它药物而发生变化 肾上腺糖皮质激素 生理作用 生理剂量维持生命 影响糖 蛋白质 脂肪 水 电解质等代谢过程 糖代谢过多可出现类固醇性糖尿病 缺乏则可发生低血糖反应 蛋白质代谢长期过量可引起严重的肌肉萎缩 骨质疏松 伤口愈合延缓 影响儿童生长 脂肪代谢超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布 形成满月脸和向心性肥胖 水和电解质代谢过多时与11 羟类固醇脱氢酶结合达饱和 则与盐皮质激素受体结合 促进肾远曲小管钠 钾交换 导致水钠潴留和钾丢失 过多时使组织蛋白质分解增强 使钾从细胞内释出 肾上腺糖皮质激素 药理作用 抗炎作用 药理剂量免疫抑制作用抗休克作用其他 刺激骨髓造血功能 使红细胞和血红蛋白含量增加改变血细胞与基质细胞的相互作用 改变粒细胞在骨髓与外周血的相对比例 使外周血粒细胞数增多大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞 减少淋巴细胞及嗜酸性粒细胞 大剂量使血小板增多 提高纤维蛋白原浓度 缩短凝血时间提高中枢神经系统兴奋性 出现欣快 激动 失眠 可诱发精神失常 儿童服用大剂量时可发生惊厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多 食欲增加 消化能力提高 大剂量可诱发或加重消化道溃疡 糖皮质激素抗炎的机制 经典途经 非经典途径 thomasaddison确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果 1855年 第一个商品化的糖皮质激素 可的松 上市 1935年 糖皮质激素首次被用于类风湿关节炎病人的治疗 1948年 由于人们逐渐认识到糖皮质激素具有抗炎 免疫抑制等多方面的作用 逐渐将其应用到更广泛的临床领域 而且不断研发出新的糖皮质激素 糖皮质激素临床使用历程 肾上腺糖皮质激素 临床应用 糖皮质激素是许多疾病的重要治疗药物 如哮喘 血液病 关节炎等 糖皮质激素用于肾病综合征的治疗已逾半个世纪 目前仍然是其主要治疗药物 需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病 原发性肾病综合征 继发性肾脏疾病 急性肾损伤 arneilgc treatmentofnephrosiswithprednisolone lancet 1956 270 409 11 原发性肾病综合征 单独应用糖皮质激素 以下简称激素 有效的病理类型微小病变肾病 mcd 系膜增生性肾炎 mspgn 包括iga肾病 局灶节段性肾病 fsgs 必须联合细胞毒药物的病理类型特发性膜性肾病 imn 原发性肾病综合征 糖皮质激素在肾脏病中疗效不理想的原因 诊断错误 肾病类型对糖皮质激素反应不同 存在影响糖皮质激素疗效的合并症 如感染 有时很隐匿 肾病综合征重度水肿的患者 胃肠道的吸收功能明显减退 口服糖皮质激素的生物利用度明显降低 应在一段时间内改用静脉制剂 肝功能异常的患者可换用甲强龙 因治疗剂量甲强龙不增加肝酶诱导 其药物代谢动力学比较稳定 呈既非剂量亦非时间依赖型 故其量 效关系更易于掌握 联合使用可能降低糖皮质激素药物浓度的其它药物 影响吸收或肝脏代谢 遗传性肾小球疾病 联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响 原发性肾病综合征 激素耐药型肾病综合征 srns 愈来愈被关注 早期诊断的问题有效治疗的问题远期预后的问题 定义 srns是指以泼尼松足量治疗 4周尿蛋白仍阳性 除外感染 遗传等因素所致者 耐药型原发性肾病综合征 为什么会出现糖皮质激素耐药现象 原发性激素耐药是怎么回事 继发性激素耐药是怎么回事 什么因素决定了激素耐药的发生 激素是如何发生效应的 糖皮质激素效应机制 gc受体前代谢酶 细胞因子的影响 分子泵 gr亚型 结构 数量 分