慢性肾脏疾病治疗思考.ppt

1 慢性肾脏疾病治疗的思考 中南大学湘雅二医院彭佑铭 2 慢性肾脏疾病发病情况 3 慢性肾脏疾病定义 标准1 肾脏损伤 肾脏结构或功能异常 3个月 可以有或无gfr下降 可表现为下面任何一条 肾脏病理学检查异常肾脏损伤的指标 包括血 尿成分异常或影像学检查异常2 gfr 3个月 有或无肾脏损伤证据 4 慢性肾脏疾病分期 k doqi推荐计算gfr公式 cockcroft gault公式 ccr ml min 140 年龄 0 85女性 72 scr 5 6 ckd esrd 1million 20million 6 oftheuspopulation 1 20 7 高血压病 糖尿病 原发性肾小球疾病 慢性肾脏疾病的发病概况 肾移植 腹膜透析 血液透析 终末期肾病 肾小球肾间质纤维化 蛋白尿 间质性肾炎 心血管疾病 高血压 8 慢性肾脏疾病的发病概况 中华肾脏病杂志 2001 4 17 77 78 1999年全国18714例慢性肾功能衰竭血透患者病因分布 9 湖南省1184例esrd血液透析病人不同年份病因组成 10 慢性肾脏疾病原发病因 原发性肾小球疾病糖尿病肾病原发性高血压肾损害梗阻性肾病其他 如染发剂肾病 11 各种病因所占ckd的比重 12 病因层面干预 13 esrd 缓解痊愈 临床表现 病理 病因 微生物肿瘤糖尿病高血压高血脂肾结石 轻微病变系膜增生膜性肾病毛内膜增肾炎新月体硬化性肾炎 浮肿蛋白尿血尿血压增高生化变化 未病之病 将病之病 已病之病 上医 中医 下医 ckd干预思考 14 遗传因素 环境因素 遗传性疾病 传染性疾病 环境因素与遗传因素的关系 15 病因层面干预 肥胖糖尿病高血压高血脂 16 慢性肾脏疾病的危险因素 糖尿病 17 肾结石 多饮水 病因层面干预 梗阻肾 18 病因层面干预 染发剂肾病 pap 对氨基苯酚 ppd 对苯二胺 正常人肾小管细胞 浅色染发剂 黑色染发剂 无染发剂 19 原发性肾小球疾病 病因层面干预 20 iga肾病占40 50 病因层面干预 21 病因层面干预 iga肾病 22 病人扁桃体 培养的细菌灭活 病人扁桃体淋巴细胞培养 辅t下降和jab增高 复制出动物模型 沉积于肾脏 病因层面干预 iga肾病 23 iga肾病的扁桃体 细菌隐藏的场所 制造致病iga的工厂 病因层面干预 24 病因层面干预 iga肾病病人 扁桃体要不要切 什么时候切 什么样的扁桃体切 25 病理层面干预 26 肾脏固有细胞肾小球系膜细胞 肾小球上皮细胞 肾小球内皮细胞 肾间质成纤维细胞 肾小管上皮细胞肾脏局部侵润细胞巨噬细胞 血小板 多形核白细胞和淋巴细胞等在慢性进展中这些细胞不仅可以直接合成细胞外基质 而且可以产生蛋白酶调节细胞外基质的代谢 肾脏固有细胞及肾脏局部侵润细胞的生物学行为变化 病理层面干预 27 28 病理层面干预 免疫损伤 局部血流动力学损伤 网络信息处理中心 肾脏结构重朔 rasmmp timppa pai 29 免疫因素和非免疫因素对肾小球的影响 免疫因素 非免疫因素 时间推移 病理层面干预 30 糖皮质激素 免疫抑制剂 acei arb 肾炎治疗史上三个里程碑 病理层面干预 31 historyofimmunosuppressantdevelopment 1910sctx nitrogenmustards 1949hench corticosteroids nobelprize 1952elion 6 mp nobelprize aza1972hoffmeister mtx1983calne csa1993starzl fk5061995solinger mycophenolatemofetil1998bartlett leflunomide1998biologicalagents1999morris rapamycin 32 thenobelprizeinphysiologyormedicine1950 fortheirdiscoveriesrelatingtothehormonesoftheadrenalcortex theirstructureandbiologicaleffects philipshowalterhench mayoclinicrochester mn usa 33 thepurinepathtochemotherapy nobellecturedecember8 1988 gertrudeb elion 34 csa是一个划时代的免疫抑制剂 1983年上市 与其后的fk506作用机制相似 fk506 1984年诞生在日本fujisawa公司 是一种真菌的代谢物 属大环内酯类 与rapamycin结构相似 分子量比较大 为804道尔顿 dalton 1993年被批准在日本上市 1994年被批准在美国上市 2个月后在欧洲上市 csa和fk506通过抑制钙调磷酸酶的活性发挥作用 免疫抑制剂 35 骁悉 mycophenolatemofetil 是一种合成的霉酚酸类似物 霉酚酸是几种青霉属真菌的代谢物 霉酚酸的免疫抑制特性早在一个世纪之前就已经为人所知 但是 mitsui及suzuki于1969年对此作了进一步研究 霉酚酸的生物利用度很低 因此在这个化合物基础上增加了一个mofetil基团 1995年被批准在美国上市 免疫抑制剂 36 rapamycin是1970s中期由ayerstpharmaceuticals公司发现的 它是由easterisland的一种细菌的代谢物 这个岛的土著人被称为rapanui 所以这种药物被称为rapamycin 由于fk506和rapamycin结构相似 所以在美国stanford大学和英国的剑桥大学分别对这两种药物进行研究 研究结果也几乎同时发表 rapamycin是一种细胞活化晚期阶段的抑制剂 免疫抑制剂 37 38 39 免疫抑制剂 第一代 gc ctx aza 第二代 csa 第三代 mmf fk506 sirolimus 第四代 okt3 anti il2 r fty720 anti cd40 anti cd40l leflunomide anti cd80 cd86 40 cd4 b7 cd28 cd40 cd40l mhcii tcr calcineurin mapkinases il 2 il 2r othertcellbcell targetofrapmycin tor il 15 il 7 il 9etal cyclin cdk m g2 g1 s denovonucleotidesynthesis gc anti cd40l fk506 csa gc i b sirolimus tcell gc r nf b mmf anti il 2r舒莱 赛尼哌 aza ctx anti cd40 lef okt3 免疫细胞活化过程 fty720 诱导归巢 41 治疗困惑 大剂量 长疗程糖皮质激素的副作用激素依赖 激素抵抗 频繁复发细胞毒类的副作用及疗效不佳嘌呤抑制剂起效的相对缓慢 42 钙调免疫抑制剂 可能成为难治性肾病综合征的理想药物 他克莫司 仅有小样本及该例报道环孢霉素a 已有大量循证医学证据 43 对t淋巴细胞亚群有特异性抑制作用辅助性t细胞 th 和细胞毒性t细胞 tc 为其主要靶细胞 作用于淋巴细胞激活的早期阶段抑制t淋巴细胞合成和释放白介素 2 il 2 抑制il 2受体 il 2r 的合成非免疫抑制作用恢复基底膜的电荷屏障恢复基底膜的机械屏障 新山地明 治疗肾病综合征的最新作用机制 44 csa应用于难治性肾病综合征 国内专家共识 包括 mcdfsgsmnmspgn igan 激素依赖 大部分可取得完全或部分缓解激素抵抗 部分可取得完全或部分缓解可在其他药物治疗无效时使用与泼泥松0 5mg kg d合用可显著提高缓解率 45 新山地明 使用指导原则 46 新山地明 使用指导原则 47 局部ras pa pai mmps timps 肾小球血流动力学紊乱 病理层面干预 信号通路 细胞因子网络 48 ras系统与kks的联系 激肽原 血管紧张素原 1 12 angi 1 10 angii 1 8 ang1 7 激肽释放酶 肾素 ace ace 缓激肽 bk 肽链内切酶 无活性肽 bkb2受体 血管舒张一氧化氮前列腺素 at1受体 at2受体 at3受体 at4受体 at1 7受体 无活性肽 血管收缩基质增生醛固酮分泌 血管舒张抗增殖淍亡 血管完整性pai 1 血管舒张抗增殖 49 acei和arb在ras系统与kks的地位 激肽原 血管紧张素原 1 12 angi 1 10 angii 1 8 ang1 7 激肽释放酶 肾素 ace ace 缓激肽 bk 肽链内切酶 无活性肽 bkb2受体 血管舒张一氧化氮前列腺素 at1受体 at2受体 at3受体 at4受体 at1 7受体 无活性肽 血管收缩基质增生醛固酮分泌 血管舒张抗增殖淍亡 血管完整性pai 1 血管舒张抗增殖 acei arb 50 糖尿病糖代谢异常糖基化终末产物 age 数天葡萄糖 氨基酸rschiff缄数周 数月schiff缄amadri产物age 糖 蛋白复合物 影响age生成的因素 高糖 时间 蛋白半衰期 胶原 病理层面干预 51 atii对肾小球硬化的作用 生长因子 tgf beta angii直接作用基质pai 1t pa纤维蛋白溶解u pa fogo etal ajkd2001 病理层面干预 52 pai 1的作用 tpaupa纤溶酶原纤溶酶pai 1pai 2纤维蛋白纤维蛋白降解产物alpha2 ap 病理层面干预 53 肾脏初始损伤 炎症免疫 高血压 高糖 等 炎症细胞肾脏固有细胞血液动力学改变炎症介质细胞因子生长因子ras纤溶系统 ages补体 mifil 1 il 6 tgf betaangiipai 1细胞张力改变ecm合成降解肾脏结构重塑肾小球血液动力学改变 三高 肾脏硬化 慢性肾脏疾病的病理机制 病理层面干预 54 55 56 57 58 59 临床层面干预 60 临床层面干预 控制蛋白尿 控制血压 130 80mmhg 300mg 24hr 61 高血压的定义是年轻和老年成人中 连续测量血压值 140 9018岁及以上成人的血压分类 在初次筛选后两次或两次以上随访时测量的两次或两次以上血压值的均数 高血压 慢性肾脏疾病的危险因素 临床层面干预 62 血压 蛋白尿与gfr下降速率的关系 mdrd研究 蛋白尿1 3g dmap98 135 80 mmhg有协同肾保护作用蛋白尿 3g dmap92 125 75 mmhg有协同肾保护作用 高血压 慢性肾脏疾病的危险因素 临床层面干预 63 effectofproteinuriaonlossofgfr asthemagnitudeofproteinuriaincreases gfrdeclinesatafasterrate 慢性肾脏疾病的危险因素 蛋白尿 临床层面干预 64 蛋白尿 慢性肾脏疾病的危险因素 临床层面干预 65 慢性肾脏疾病的病理机制 临床层面干预 66 67 蛋白质分解代谢的产物 a 含氮尿素 氨尿酸胍芳香 脂肪族的胺多肽中分子 b 有机酸草酸盐其他c 无机离子磷酸盐硫酸盐氢离子 68 饮食蛋白质 人体蛋白储存 必需和非必需氨基酸 尿素 尿 废弃产物和离子 dictaryproteinusage ppt 蛋白质饮食代谢示意图 69 高蛋白饮食对肾脏的损害 高蛋白饮食 尿排泄 经肾小球虑过小管重吸收分泌 肽类氨基酸 氨基酸池 代谢产物 门静脉入肝血循环 肠道排泄 机体利用 代谢废物 临床层面干预 70 慢性肾脏疾病患者特别的饮食需要 患者 蛋白需要 注释 正常成人或那些没有并发症的ckd有症状的ckd患者 那些有并发症的 建议每天膳食许可量 0 8g蛋白质 kg 天最少 0 6g蛋白质 kg 天或0 3g kg 天 酮酸 需要30 35kcal kg 天确保有效利用饮食中的蛋白质 存在特殊问题需调整 糖尿病 高磷血症 肌肉组织减少的ckd患者 0 8g蛋白质 kg 天 有蛋白尿的ckd患者 0 8g蛋白质 kg 天加上1g蛋白质每克蛋白尿 可能需要更少的蛋白质 这是最大需要量 即使更少的饮食蛋白质也可能足够了可给予开酮 71 och3chccoohch a 酮异戊酸 酮 氨酸 och3chch2ccoohch3 a 酮异己酸 酮亮氨酸 och3ch2chccoohch3 酮 b 甲基异戊酸 酮 异亮氨酸 oc6h5ch2ccooh苯丙酮酸 och3sch2ch2ccooh a 酮 甲硫丁酸 酮 甲硫氨酸 吲跺丙酮酸 酮 色氨酸 咪唑丙酮酸 酮 组氨酸 och2ccooh nh n 开酮 72 对酮酸制剂的临床反应 在尿毒症患者 低蛋白 酮酸饮食可以 中性的蛋白平衡 mitch ki 1989 改善胰岛素抵抗 aparicio ki 1989 以及甲状旁腺状态 sc