乙型病毒性肝炎ppt课件.ppt

病毒性肝炎 Viralhepatitis 周光耀 温州医科大学第二临床学院病例1 患者男性 29岁 因 乏力 厌油 尿黄 眼黄 2周就诊 查体 T36 7 神志清 肝病面容 皮肤巩膜黄染 未见肝掌 蜘蛛痣 全身未见出血点 心肺 腹软 无压痛 肝肋下2指 剑突下3指 质软 边缘光滑 无明显触痛 脾肋下未及 肝区轻度叩痛 移浊 双下肢无水肿 问题 1 该患者可能诊断是什么 2 需要做哪些检查 3 如何进一步治疗 肝功能报告 课本P31 丙氨酸氨基转移酶 ALT 802U L 50以下 天冬氨酸氨基转移酶 AST 579U L 40以下 AST ALT 0 72碱性磷酸酶 ALP 200U L 125以下 谷氨酰转肽酶 r GT 139U L 60以下 白蛋白 ALB 39g L 40 55 球蛋白 GLO 32g L 20 40 白球比 A G 1 22总胆红素 TBil 80umol L 34 2以下 直接胆红素 DBil 50umol L 8 6以下 间接胆红素 IBil 30umol L 25以下 胆碱酯酶 CHE 6467U L 5000 30000 肝炎 是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变 其病因复杂多样 课本P36 病毒性肝炎 甲乙丙丁戊其他病原体感染 庚型肝炎病毒 TTV Sen病毒 EB病毒巨细胞病毒 单纯疱疹病毒 风疹病毒 细菌 真菌酒精性肝病脂肪肝 临床十分常见药物性肝炎 抗痨或抗菌药 免疫抑制剂 中药等自身免疫性肝炎遗传代谢性疾病工业化学物中毒 四氯化碳 二甲苯 二恶英等其他 肝脏缺血 胆道疾患 多脏衰等 乙型肝炎血清学标志物 课本P19和P32 HBsAg 提示现症HBV感染 感染2周后即可阳性 急性感染6个月内消失 持续阳性超过六个月诊断慢性乙肝 HBsAb 保护性抗体 阳性表示对HBV有免疫力 HBeAg 病毒复制活跃且有较强的传染性 与HBVDNA正相关 HBeAb 单看其阳性与否意义不大 应结合HBVDNA检测 HBcAg 存在于Dane颗粒的核心 阳性提示HBV处于复制状态 传染性强 与HBVDNA正相关 HBcAb 免疫原性最强 HBV感染者 现症 既往 均可检出HBcAb IgM阳性提示乙肝急性期或慢性乙肝急性发作 第一周出现 6个月内消失 假阳性 RF IgG阳性 凡感染过HBV均可阳性 血清中长期存在 病毒性肝炎 第一部分乙型病毒性肝炎第二部分丙型肝炎第三部分急性病毒性肝炎第四部分重型肝炎 第一部分乙型病毒性肝炎 我国HBsAg携带率约占人口的7 18 全国大约有9300万人携带乙肝病毒 其中乙肝患者大约3000万 5岁以下儿童HBsAg携带率仅0 96 2006年全国乙型肝炎流行病学调查 第一部分乙型病毒性肝炎 一 病原学 二 流行病学 三 发病机制与病理解剖 四 临床表现 五 实验室检查 六 诊断与鉴别诊断 七 预后 八 治疗 九 预防 乙肝 一 病原学 HBV属嗜肝DNA病毒科 hepadnavirus 正嗜肝DNA病毒属 土拨鼠肝炎病毒 WHV 地松鼠肝炎病毒 GSHV 鸭乙型肝炎病毒 DHBV 苍鹭乙型肝炎病毒 HHBV HBV 1965年blumberg澳大利亚抗原1967年krugman与肝炎有关 肝炎相关抗原1970年电镜下发现HBV完整颗粒 Dane颗粒 1972年WHO乙型肝炎表面抗原 hepatitisBsurfaceantigen HBsAg 1979年Galibert测定其全基因序列 1 HBV形态结构 大球形颗粒 Dane颗粒 最少 小球形颗粒 直径22nm 最多 丝状或核状颗粒22 40 400nm后两种颗粒由HBsAg组成 无感染性 空心汤团 Dane颗粒 完整的病毒 形态 包膜和核心 病毒复制的主体 HBsAg HBcAg HBVDNA 环状双股 DNAP DNA聚合酶 外膜蛋白 核衣壳蛋白 糖蛋白和细胞脂质 2 HBV基因组结构及编码蛋白 pre s1 pre s2 S P C pre c X HBVDNA3 2kb pre S1pre S1蛋白pre S2pre S2蛋白SHBsAgpre CHBeAg 1896位核苷酸 最常变异的位点 CHBcAgPDNAPXHBxAg 编码 HBsAg pre S2 pre S1 HBV基因组 HBV DNA 不完全的环状双链DNA组成 长链 负链 3200个bp短链 正链 长度相当于正链的50 80 可变 HBV基因组有4个开放读码框 openreadingframeORF S区 C区 P区和X区 负链上 HBV易发生变异 逆转录过程中DNA聚合酶中的逆转录酶缺乏校正功能 S区 S区 前S1 前S2和S三个编码区 Pre S1蛋白Pre S2蛋白HBsAg大分子蛋白 Pre S1蛋白 Pre S2蛋白和HBsAg中分子蛋白 Pre S2蛋白和HBsAg小分子蛋白 HBsAgHBV基因型 全基因序列差异 8 或S区基因序列差异 4 A I9个基因型 我国主要是B型和C型 HBsAg血清亚型 10个 长江以北adr 长江以南adr adw 1 PreS1和抗PreS1 PreS1紧接在HBsAg后出现 持续阳性提示感染慢性化 是HBV存在和复制的标志 抗PreS1被认为是一种保护性抗体 2 PreS2和抗PreS2 PreS2是HBV复制的一个指标 抗PreS2是一种保护性抗体 急性感染恢复早期出现 是乙肝疫苗效果观察的指标 以上在临床上不作为常规检测项目 C区 前C区 HBeAg C区 HBcAg前C区变异 G1896A点突变 色氨酸 TGG 变成终止密码子 TAG 不表达HBeAg 是最常见的变异位点 BCP区变异 不表达HBeAg BCP区最常见的变异是A1762T G1764A联合点突变 选择性地抑制前CmRNA的转录 降低HBeAg合成 前基因组RNA转录增强 病毒复制能力增加 C区变异 HBcAb阴性乙型肝炎 血清学转换 HBeAg血清学转换 HBeAg阴转 同时HBeAb阳转 HBsAg血清学转换 HBsAg阴转 同时HBsAb阳转 小三阳比大三阳好yesorNo YES HBVDNA阴转 肝功能正常 腹部B超未见明显异常 往往提示低复制期 非活动期 非活动性HBsAg携带者 NO HBVDNA明显升高 肝功能异常 部分患者发生肝硬化 肝癌 常常是前C区 BCP区变异的结果 P区 参与病毒的复制 功能蛋白 DNAP YMDD变异 YVDD或YIDD rtM204V或rtM204I 变异 X区 X蛋白 HBxAg 有反式激活作用 HBV 其他病毒和细胞的多种调控基因 如肝癌的发生 HBV HIV的复制等 乙肝 HBV感染的常用研究模型 HBV人工培养尚未成功 HBV感染动物模型 黑猩猩 树鼩 HBV基因转染细胞株 G2 2 15细胞 转基因动物 转基因鼠 其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型 HBV的抵抗力 强能耐受热 低温 干燥 紫外线和一般浓度的消毒剂0 2 新吉尔灭 0 5 过氧乙酸敏感 第一部分乙型病毒性肝炎 一 病原学 二 流行病学 三 发病机制与病理解剖 四 临床表现 五 实验室检查 六 诊断与鉴别诊断 七 预后 八 治疗 九 预防 流行病学 传染源急性 慢性乙肝患者和病毒携带者急性患者在潜伏期末及急性期有传染性以慢性患者和病毒携带者最为重要 传播途径母婴传播 可发生在宫内感染 围生期传播和分娩后传播 围生期感染90 慢性化 婴幼儿期25 30 慢性化 青少年和成人5 10 慢性化 血液 体液传播 其他传播途径 正确认识乙肝传播途径 日常工作或生活接触 如同一办公室工作 包括公用计算机等办公用品 握手 拥抱 同住一宿舍 同一餐厅用餐和公共厕所等无血液暴露接触 一般不会传染HBV 经吸血昆虫 蚊 臭虫等 传播未被证实 慢性乙型肝炎防治指南2005 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 血液和血液制品 母婴 破损的皮肤和粘膜 性接触 主要传播途径 易感人群 抗 HBs阴性者 高危人群 HBsAg阳性母亲的新生儿 HBsAg阳性者家属 接触血液的医务人员 血液透析患者 反复输血者 多个性伴侣 静脉药瘾者 流行特征世界性分布 分为高 中和低度三类流行区 我国属高度流行区 性别 男性患者和携带者多于女性 以散发为主 有家庭聚集现象 暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心 无明显季节性 有家庭聚集现象 婴幼儿感染多见 第一部分乙型病毒性肝炎 一 病原学 二 流行病学 三 发病机制与病理解剖 四 临床表现 五 实验室检查 六 诊断与鉴别诊断 七 预后 八 治疗 九 预防 三 发病机制 发病机制 2 CCCDNA 共价闭合环状CovalentlyclosedcircularDNA HBVDNA进入肝细胞核后 在DNA聚合酶作用下 形成CCCDNA CCCDNA是乙肝病毒前基因组复制的原始模板 3 HBV复制过程的特殊性 1 细胞内有稳定的CCCDNA存在 2 有一个反转录步骤 发病机制 4 肝细胞的病变主要取决于机体的免疫应答 尤其是细胞免疫应答 无症状携带者 免疫耐受状态 婴幼儿 年龄 遗传 急性肝炎或成年感染HBV者 免疫正常者 慢性肝炎 免疫低下 不完全耐受 自身免疫反应 HBV基因突变等 机制不清 与遗传 HBV基因型 机体的免疫等 重型肝炎 机体超敏反应 病例1 患者男性 29岁 因 乏力 厌油 尿黄 眼黄 2周就诊 查体 T36 7 神志清 肝病面容 皮肤巩膜黄染 未见肝掌 蜘蛛痣 全身未见出血点 心肺 腹软 无压痛 肝肋下2指 剑突下3指 质软 边缘光滑 无明显触痛 脾肋下未及 肝区轻度叩痛 移浊 双下肢无水肿 辅助检查 1 肝功能显著异常 2 乙肝三系 大三阳 3 其他病毒学检查阴性 4 AFP轻度升高 5 HBVDNA6 3x10 6IU ml 6 腹部B超 肝脏体积增大 回声稍增粗 问题 1 该患者可能诊断是什么 2 需要做哪些检查 3 如何进一步治疗 病例2 患者男 19岁 无任何症状 肝功能正常 体检发现 大三阳 HBVDNA7 2x10 7IU ml AFP正常 B超未见异常 处于乙肝自然病程哪个期 是不是携带者 HBV携带者需要治疗吗 病例3 患者男性 45岁 乙肝三系提示 小三阳 肝功能正常 HBVDNA阴性 AFP正常 腹部B超未见异常 处于乙肝自然病程哪个期 是不是携带者 非活动性HBsAg携带者需要治疗吗 发病机制 5 乙型肝炎的肝外损伤主要由免疫复合物引起 血清病 关节痛 皮疹 膜性肾小球肾炎伴发肾病综合征 结节性多动脉炎 6 乙肝慢性化机制1 免疫耐受 免疫系统发育未成熟 HBeAg大量产生可能导致免疫耐受 2 免疫抑制3 遗传因素7 HBV与HCC关系密切 HBV与人染色体整合 X蛋白 前S2 S多肽反式激活 原癌基因 N ras 激活 抑癌基因 P53 突变 病理解剖 各型肝炎基本病理改变 肝细胞变性 坏死 同时伴有不同程度的炎症细胞浸润 间质增生和肝细胞再生 肝细胞变性 气球样变 嗜酸性变 坏死 单细胞坏死 点状坏死 灶状坏死 碎屑状坏死 桥接坏死 融合坏死 炎症细胞浸润 主要为淋巴细胞 以CD8 或CD4 T细胞为主 其他还有单核细胞 浆细胞和组织细胞 间质增生 Kupffer细胞增生 ECM增多 纤维化形成 气球样变ballooningdegeneration嗜酸性小体eosinophilicbody单细胞坏死signalnecrosis点状坏死spottynecrosis灶状坏死focalnecrosis碎屑状坏死piecemealnecrosis PN桥接坏死bridgingnecrosis BN融合坏死confluentnecrosis 慢性肝炎 慢性肝炎病变的分级 分期 炎症活动度的分级 G 和纤维化程度的分期 S 慢性肝炎分级 分期标准 炎症活动度 G 纤维化程度 S 级汇管区及周围小叶期纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎症变性及少数1汇管区纤维化扩大 局限窦周点灶状坏死及小叶内纤维化2轻度PN变性 点灶状坏2汇管区周围纤维化 纤维间隔死或嗜酸性小体形成 小叶结构保留3中度PN变性 融合坏死3纤维间隔伴小叶结构紊乱 或见BN无肝硬化4重度PNBN范围广 4早期肝硬化多小叶坏死 A 门管区B 肝小叶 慢性肝炎 轻度 第一部分乙型病毒性肝炎 一 病原学 二 流行病学 三 发病机制与病理解剖 四 临床表现 五 实验室检查 六 诊断与鉴别诊断 七 预后 八 治疗 九 预防 慢性病毒性肝炎 定义 急性肝炎病程超过半年 或原有乙 丙 丁型肝炎急性发作再次出现肝炎症状 体征及肝功能异常者 发病日期不明或虽无肝炎病史 但组织病理学或临床表现实验室影像学综合分析符合慢性肝炎表现者 病原体 主要见于HBV HCV和HDV感染尚无HAV HEV引起慢性肝炎的证据 许多病人以慢性肝炎为首发表现 病毒性肝炎的临床类型2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准 急性肝炎 急性无黄疸型急性黄疸型 慢性肝炎炎症分级 G 纤维化分期 S 重型肝炎 肝衰竭 急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢加急性重型肝炎慢性重型肝炎 分早 中 晚期 淤胆型肝炎 肝炎肝硬化活动性和静止性慢性无症状携带者 chronicasymptomaticcarrier AsC 乙肝 临床特点 1 潜伏期 1 6个月 平均3个月 2 临床类型 急性乙型肝炎慢性乙型肝炎病毒感染慢性HBV携带者慢性乙型肝炎隐匿性慢性乙肝乙肝肝硬化 慢性乙肝临床表现 轻度 症状较轻 乏力 食欲减退 厌油 肝区不适 肝稍大有轻度触痛 轻度脾肿大 部分病例症状 体征缺如 肝功能1 2项轻度异常 中度 介于轻重之间 重度 明显或持久的肝炎症状 乏力 食欲减退 腹胀 尿黄 便溏 肝病面容 肝掌 蜘蛛痣 脾肿大 ALT和AST反复持续升高 白蛋白下降 球蛋白升高 慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标项目轻中重ALT和 或AST IU L 正常3倍 正常3倍 正常3倍胆红素Bil mol L 正常2倍 正常2倍 正常3倍 正常5倍白蛋白 A g L 35 35 32 32A G 1 41 4 1 0 1 0 球蛋白 21 21 26 26凝血酶原活动度 PTA 70 70 60 60 40胆碱脂酶 CHE U L 5400 5400 2500 2500重型肝炎 血清胆红素 正常10倍 凝血酶原活动度 40 慢性肝炎 肝炎肝硬化 部分乙肝 丙肝患者可进展至肝硬化根据肝脏炎症情况分为活动性和静止性肝硬化 根据肝组织病理及临床表现分为代偿期 Child PughA级 和失代偿期肝硬化 Child PughB C级 肝纤维化 未达到肝硬化 组织病理学检查 Fibroscan 肝纤维化指标 HA P P C IV LN HBV携带者 课本P35 慢性HBV携带者 血清HBsAg和HBVDNA阳性 1年内随访3次以上 血清检查ALT和AST均在正常范围 肝组织学无异常或轻度异常 非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性 HBeAg阴性 HBVDNA检测不到 1年内随访3次以上 血清检查ALT和AST均在正常范围 肝组织学无异常或轻度异常 隐匿性慢性乙肝 课本P35 血清HBsAg阴性 但血清和 或 肝组织中HBVDNA阳性 并有慢乙肝表现 第一部分乙型病毒性肝炎 一 病原学 二 流行病学 三 发病机制与病理解剖 四 临床表现 五 实验室检查 六 诊断与鉴别诊断 七 预后 八 治疗 九 预防 实验室检查 血常规尿常规肝功能甲胎蛋白 AFP 500ng ml 4周以上 200 500 8周以上 需考虑HCC 肝纤维化指标乙肝血清标志物HBVDNA 病毒复制和传染的直接标志 影像学检查 肝活检 隐匿性肝炎的诊断 乙肝的炎症纤维化分级等 第一部分乙型病毒性肝炎 一 病原学 二 流行病学 三 发病机制与病理解剖 四 临床表现 五 实验室检查 六 诊断与鉴别诊断 七 预后 八 治疗 九 预防 诊断 流行病学资料 输血 不洁性交 与HBV感染者密切接触史 家庭成员有无HBV感染者 婴儿母亲是否HBsAg阳性 临床表现 乏力 纳差 厌油 皮肤 眼白发黄 实验室检查 乙肝血清学标志物 HBVDNA 第一部分乙型病毒性肝炎 一 病原学 二 流行病学 三 发病机制与病理解剖 四 临床表现 五 实验室检查 六 诊断与鉴别诊断 七 预后 八 治疗 九 预防 慢性乙肝病毒感染的自然史 急性HBV感染 慢性携带者 康复 30 50年 慢性乙肝 稳定 进展 肝硬化 代偿性肝硬化 肝癌 死亡 AdaptedfromFeitelson LabInvest 1994 andfromEASLConsensusStatement JHepato 2003 39 S1 S3 25 失代偿肝硬化 死亡 5年12 25 5年20 23 新生儿时期 90 成年时90 95 5年6 15 第一部分乙型病毒性肝炎 一 病原学 二 流行病学 三 发病机制与病理解剖 四 临床表现 五 实验室检查 六 诊断与鉴别诊断 七 预后 八 治疗 九 预防 慢性乙肝的治疗 一般治疗1 适当休息 卧床可以增加肝脏血流量 2 合理饮食 高蛋白 高热量 高维生素的易消化食物 3 心理平衡 正确的疾病观 耐心 信心 药物治疗1 改善和回复肝功能 非特异性护肝药 降酶药 退黄药物2 免疫调节 胸腺肽等3 抗纤维化 丹参 冬虫夏草等4 抗病毒治疗 抑制病毒复制 减少传染性 改善肝功能 减轻肝组织病变 提高生活质量 减少或延缓肝硬化 肝衰竭和HCC的发生 干扰素 核苷类似物 其他 慢性乙肝抗病毒治疗的一般适应症 HBVDNA 105拷贝 ml HBeAg阴性者为 104拷贝 ml ALT 2 ULN如用干扰素治疗 ALT应 10 ULN 血总胆红素水平应 2 ULN ALT 2 ULN肝组织学 KnodellHAI 4 或 G2炎症坏死排除其他因素所致的ALT升高 也排除降酶药物使用后的ALT暂时性正常 具有 1 并有 2 或 3 的患者应进行抗病毒治疗 抗病毒治疗疗效判断 完全应答 HBVDNA阴转 ALT正常 HBeAg血清学转换 部分应答 介于完全应答和无应答之间 无应答 HBVDNA ALT HBeAg均无应答 干扰素a 作用机制 通过诱导宿主产生细胞因子起作用 在多个环节抑制病毒复制 有利于干扰素疗效的因素 肝炎处于活动期 ALT升高 病程短 女性 HBVDNA滴度低 组织病理有活动性炎症存在 治疗方案 普通干扰素 500万单位qod皮下注射1年Peg INF 每周一次 皮下注射1年 干扰素a 不良反应 类流感综合征骨髓抑制 N 500 PLT 3万 应停药 神经精神症状失眠 皮疹 轻度脱发诱发自身免疫性疾病 干扰素a 以下情况不宜使用 血清胆红素 正常值上限2倍失代偿期肝硬化有自身免疫性疾病有重要器官病变 严重心 肾疾患 糖尿病 甲亢 甲减 神经精神异常等 核苷 酸 类似物抗病毒药 核苷 酸 类似物仅用于乙型肝炎的抗病毒治疗 可分为二类核苷类似物 包括拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦等 核苷酸类似物 包括阿德福韦酯 特诺福韦等 作用机制 作用于HBVDNA聚合酶 通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷 终止链的延长 从而抑制病毒复制 FDA批准用于慢性乙型肝炎治疗的药物 耐药基因位点都位于反转录酶区 治疗的疗程根据患者情况而定 HBeAg阳性慢乙肝患者 HBeAg血清转换后继续用药1年以上 HBeAg阴性慢乙肝患者 至少2年以上 肝硬化患者 需长期应用 核苷 酸 类抗病毒治疗无论在治疗中还是治疗结束时都不宜减量给药 抗病毒治疗疗程 第一部分乙型病毒性肝炎 一 病原学 二 流行病学 三 发病机制与病理解剖 四 临床表现 五 实验室