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支气管哮喘 BronchialAsthma 北京军区总医院杜玉国 死于支气管哮喘邓丽君1995年 全球性哮喘防治创议已成为目前防治哮喘的指南 GlobalInitiativeforAsthma GINA 定义病因和发病机制病理临床表现实验室检查诊断和分期分级鉴别诊断及并发症哮喘药物治疗哮喘的教育和管理 目录 是由多种细胞 如嗜酸性粒细胞 肥大细胞 T淋巴细胞 中性粒细胞 气道上皮细胞等 和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病 这种慢性炎症与气道高反应性相关 通常出现广泛多变的可逆性气流受限 定义 流行病学 ISAACSteeringCommittee Lancet1998 哮喘是常见病 多发病严重影响患者的生活 Laietal JAllergyClinImmunol2003 111 2 263 8 8 世界哮喘日主题 2007 2013年 Youcancontrolyourasthma 哮喘是可以控制的 病因 哮喘发病 多基因遗传 哮喘常见诱发因素 有皮毛的动物抽烟烟雾燃烧产生的烟雾被褥上的灰尘 打扫时的灰尘浓烈味道的喷雾或香水 花粉 天气变化 发病机制 粘液分泌过多 嗜酸性细胞 肥大细胞 抗原 Th2细胞 血管扩张新血管形成 血浆渗出水肿形成 中性粒细胞 粘液栓 巨噬细胞 树突状细胞 平滑肌收缩肥大 增生 胆碱能反射 上皮脱落 上皮纤维化 感觉神经激活 神经激活 BarnesPJ 哮喘的现代观点 哮喘的变态反应性炎症 哮喘的变态反应性炎症 主要病理特征 正常哮喘气道 17 急性炎症 时间 哮喘炎症发展过程 哮喘发病金字塔 炎症是哮喘发病的核心因素 是哮喘吗 更可能是反复发作性喘息夜间扰人的咳嗽明确的促发因素运动 过敏原 病毒感染特应性 过敏 儿童时即有症状感冒并持续10天以上 发展到胸部 很可能不是支气管扩张剂治疗无效50岁以后才发生20包年 抽烟史 临床表现 症状 体征 成人喘息1 MPG GlobalInitiativeforAsthma GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006 实验室和其他检查 痰液检查动脉血气分析胸部X线检查呼吸功能检查特异性变应原的检测 呼吸功能检查 FEV1 FEV1 FVC MMER PEF均减低 FVC减低 RV FRC TCL增加 通气功能指标 评价气流受限及气道高反应性 气道激发试验支气管舒张试验峰流速变异率运动试验 支气管舒张试验 通过测定患者吸入支气管扩张剂前 后FEV1的变化来判断气道阻塞的可逆性 用于哮喘的诊断 FEV1改善率 用药后的FEV1 用药前的FEV1 用药前的FEV1 100 结果阳性判断标准 FEV1改善率 12 且增加值 200ml PEF变异率测定 利用峰流速仪可测定PEF 峰流速仪价格便宜 便于携带 适于患者家庭使用PEF变异率的计算方法取一天中PEF最大值和最小值之差 除以两者的平均值 以百分比表示以1周内清晨使用支气管扩张剂前的PEF最小值除以最近最佳值 以百分比 MIN MAX 表示 哮喘日记 25 PEF变异率测定的意义 确定哮喘诊断改善哮喘控制 特别是对症状感知缺乏的患者识别引发哮喘症状的环境 包括职业 因素 支气管激发试验 测定气道反应性有助于进行哮喘的诊断检测结果 使FEV1下降 20 时吸入组胺或乙酰甲胆碱的浓度 PC20 或累积剂量 PD20 提示气道反应性增高 反复发作喘息 气急 胸闷或咳嗽 多与接触变应原有关 发作时在双肺可闻及散在或弥漫性 以呼气相为主的哮鸣音 上述症状可经治疗或自行缓解 除外其他疾病所引起的喘息 胸闷和咳嗽 临床表现不典型者至少应有下列三项中的一项阳支气管激发试验或运动试验阳性 支气管舒张试验阳性 昼夜PEF变异率 20 诊断标准 分期分级 非急性发作期 GINA2006 急性发作期 按严重程度 按控制水平 哮喘急性发作时病情严重程度的分级 哮喘严重程度的分级 非急性发作期哮喘控制水平分级 鉴别诊断 1 有心血管病史端坐呼吸 夜间阵发性呼吸困难 咳粉红色泡沫痰 双肺可闻及哮鸣音 水泡音 心脏扩大 心率增快 奔马律等体征 X线心脏扩大 肺淤血 鉴别诊断 2 多见于中老年人 有多年吸烟史或接触有害气体史 咳 痰 喘常年存在 有肺气肿体征 呼吸困难进行性加重 无诱因 为吸气性呼吸困难 有肺癌或支气管结核的其他症状 如咯血等 X线有相应改变 纤支镜检 痰查癌细胞可确诊 鉴别诊断 3 鉴别诊断 4 患者常有发热 症状轻 致病原为寄生虫 原虫 花粉 化学药品 职业粉尘等 胸部X线检查可见多发性 此起彼伏的淡薄斑片浸润阴影 并发症 气胸纵隔气肿肺不张慢性支气管炎肺气肿肺心病 治疗 脱离变应原药物治疗急性发作期的治疗非急性发作期的治疗免疫治疗 哮喘治疗药物 控制类药物 哮喘治疗药物 吸入给药的药物体内过程 5um 2 5um 2um 呼出 哮喘药物各种吸入剂型 2 受体激动剂分类 根据作用维持时间短效 维持4 6小时长效 维持12小时 根据起效时间速效 数分钟起效缓慢起效 30分钟起效 2 受体激动剂分类 平喘药之二 茶碱类 治疗指数窄 易中毒胃肠道症状 恶心 呕吐心血管症状 心动过速 心律失常 血压下降呼吸中枢兴奋严重者抽搐 死亡 注意事项 平喘药之三 抗胆碱能药 短效类 异丙托溴胺 爱全乐 长效类 噻托溴铵 思力华 由于哮喘的病理基础是慢性非特异性炎症 糖皮质激素是当前治疗哮喘最有效的抗炎药物 平喘药之四 糖皮质激素 多环节抑制炎症 抑制炎症细胞的迁移和活化 减少微血管渗漏 抑制细胞因子的生成 干扰花生四烯酸代谢 抑制炎症介质的释放 增强平滑肌细胞 2受体的反应性 作用机制 控制发作抗炎药 糖皮质激素 主要用药 使用原则 控制发作抗炎药 糖皮质激素 布地奈德在哮喘治疗中的地位 布地奈德是FDA唯一指定的孕期B类吸入型糖皮质激素用药 其他均为C类 令舒 布地奈德雾化液 是目前唯一的糖皮质激素雾化剂型 糖皮质激素与 2肾上腺素受体间有利的相互作用 吸入性糖皮质激素的等效日剂量 成人和5岁以上儿童 GlobalInitiativeforAsthma Globalstrategyforasthmamanagementandprevention Updated2010 52 酮替酚白三烯调节剂 孟鲁司特钠 H1受体拮抗剂 氯雷他定 西替利嗪 色甘酸钠及尼多酸钠 其它抗炎药物 哮喘教育环境控制 非急性发作期的治疗 缓释茶碱 低剂量ICS加白三烯调节剂 抗IgE治疗 白三烯调节剂 中 高剂量ICS 白三烯调节剂 受体拮抗剂或合成抑制剂 口服糖皮质激素 最小剂量 中 高剂量ICS加长效 2 激动剂 低剂量ICS加长效 2激动剂 低剂量吸入性糖皮质激素 ICS 加用一种或多种 加用一种或多种 选择一种 选择一种 可选择控制药物 按需使用速效 2 激动剂 按需使用速效 2 激动剂 第一步 第二步 第三步 第四步 第五步 增加 降低 GlobalInitiativeforAsthma GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006 低剂量ICS加缓释茶碱 五步治疗方案 降低 增加 第一步 第二步 第三步 第四步 第五步 控制 部分控制 未控制 哮喘恶化 控制水平 维持并找到最低的治疗步骤 考虑升级治疗达到控制 升级直到控制 对恶化的治疗 治疗需采取的步骤 降低 增加 治疗步骤 GINA2006 何时开始降级治疗 大多数哮喘控制药物 在初始治疗后的数日内使哮喘病情改善 但只有在3 4个月后才可能发挥最大作用对于严重的 临床治疗不充分的哮喘患者 哮喘控制药物发挥最大作用的时间可能更长只有当达到并维持哮喘控制至少3个月时 才能考虑阶梯式的降级治疗 哮喘达到控制后降级治疗方法 单用糖皮质激素方案单用中高剂量吸入性糖皮质激素 维持控制至少3个月 剂量可减少50 B级证据 单用低剂量吸入性糖皮质激素 改为每日吸入1次 A级证据 糖皮质激素与其他药物联合方案将吸入性糖皮质激素剂量减少50 同时继续使用联合治疗 B级证据 若仍能维持哮喘控制 则进一步减少吸入性糖皮质激素剂量 直至最低剂量 再停用联合治疗 D级证据 也可将低剂量联合治疗改为每日1次 GlobalInitiativeforAsthma Globalstrategyforasthmamanagementandprevention Updated2010 57 GlobalInitiativeforAsthma GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006 免疫疗法 特异性免疫疗法 又称脱敏疗法 或称减敏疗法 60 以上的哮喘发病与特异性变应原有关 非特异性免疫疗法 如注射卡介苗 转移因子 疫苗等生物制品抑制变应原反应的过程 有一定辅助的疗效 急性发作期的治疗 1 轻度 吸入糖皮质激素200 500ugBDP 日 有症状时吸入短效 2受体激动剂 效果不佳可加用口服 2受体激动剂控释片 或小量茶碱控释片 200mg d 或加用抗胆碱药如异丙托嗅胺气雾剂吸入 2 中度吸入糖皮质激素500 1000ugBDP 日 规则吸入 2受体激动剂或联合抗胆碱药吸入或口服长效 2受体激动剂 亦可加用口服LT拮抗剂 若不能缓解 可持续雾化吸入 2受体激动剂 或联合用抗胆碱药吸入 或口服糖皮质激素 6Omg d 必要时可用氨茶碱静脉注射 3 重度至危重度持续雾化吸入 2受体激动剂 或合并抗胆碱药 或静脉滴注氨茶碱或沙丁胺醇 加用口服LT拮抗剂 静脉滴注糖皮质激素如琥珀酸氢化可的松或甲泼尼松或地塞米松 一般3 5天缓解后改为口服 注意维持水 电解质平衡 纠正酸碱失衡 给予氧疗 如病情恶化进行无创或有创机械通气 达到并维持哮喘症状控制维持正常的活动水平 包括运动尽可能将肺功能维持在接近正常的水平预防哮喘急性发作避免发生由哮喘治疗药物所致的不良反应预防哮喘所致的死亡 管理目标 GlobalInitiativeforAsthma Globalstrategyforasthmamanagementandprevention Updated2010 62 一 建立医患间的伙伴关系二 发现并减少危险因素接触三 评估 治疗和监测四 处理哮喘急性发作五 特殊情况 哮喘预防和管理的5个重要部分 GlobalInitiativeforAsthma Globalstrategyforasthmamanagementandprevention Updated2010 63 哮喘长期管理的途径 GlobalInitiativeforAsthma GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006 以下测试可以帮助哮喘患者 12岁及以上 评估哮喘控制程度 请尽可能如实回答 这将有助于您与您的医生讨论您的哮喘 共有五个问题 请选择每个问题的得分 最后把每一题的分数相加得出总分 哮喘控制测试 ACT评分表 得分 25分 祝贺您 在过去4周内 您的哮喘已得到完全控制 您没有哮喘症状 您的生活也不受哮喘所限制 如果有变化 请联系您的医生 得分 20 24分 接近目标在过去4周内 您的哮喘已得到良好控制 但还没有完全控制 您的医生也许可以帮助您得到完全控制 得分 低于20分 未达到目标在过去4周内 您的哮喘可能没有得到控制 您的医生可以帮您制订一个哮喘管理计划 帮助您改善哮喘控制 哮喘控制测试 ACT评分表 结果判定 监测哮喘控制的方法 ACTPEF测定哮喘日记 自我检测 症状 缓解药物使用 日常活动 肺功能 疾病不稳定 恶化 急性发作 肺功能丧失 药物不良反应 达到 定义为 减少 定义为 当前控制 未来风险 哮喘总体控制 GINAPocketGuideupdated2010 www ginasthma org 68 难治性哮喘诊断与处理 专家共识 难治性哮喘的定义 2006年GINA 把经过第四步治疗 缓解药物加两种或两种以上的控制药物 仍未达到控制水平的哮喘考虑为难治性哮喘 哮喘的控制应满足以下所有条件 白天无哮喘症状或 2次 周不因哮喘使活动受限无夜间症状 憋醒不需要应用SABA来缓解哮喘症状或 2次 周肺功能 PEF或FEV1 正常无哮喘发作 诊断和临床评估 CHINA 诊断标准 参照ATS ERS和GINA对难治性哮喘的定义 结合临床实际的可操作性 本共识提出以下诊断标准 符合我国哮喘防治指南中哮喘的诊断标准 排除患者治疗依从性不良 并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素 按照我国哮喘防治指南 采用第4级治疗方案 即两种或两种以上控制性药物规范治疗和管理6个月以上 尚不能达到理想控制 符合以上3条标准的患者 可诊断为难治性哮喘 导致哮喘难以控制的危险因素 依从性差呼吸道感染上气道病变环境致喘因素药源性胃食管反流社会和心理因素烟雾暴露肥胖 需要给予口服激素的情况包括 慢性未控制和急性加重的哮喘患者 应先给予较大剂量的泼尼松 龙 口服控制症状 再逐渐减少剂量 用最低剂量维持治疗 虽给予大剂量ICS维持治疗 仍有频繁间歇哮喘发作 经常需要短时间口服激素治疗者 平时需要口服维持剂量的激素 哮喘加重时需要较大剂量的口服激素者常用口服激素及推荐初始剂量 泼尼松 龙 片每日30 40mg甲基泼尼松龙片每日24 32mg原则 对于激素依赖性哮喘患者应确定最低维持剂量 长期口服治疗 短效 受体激动剂 吸入短效 受体激动剂 SABA 可以迅速缓解哮喘症状对SABA的需要量是评定哮喘严重程度的指标之一应当避免过多使用SABA例如沙丁胺醇气雾剂每日不应超过10 12喷对于需要较大剂量SABA的哮喘患者 提示气道炎症未能有效控制 应根据最新版本指南将每日的控制药物治疗升级 在特殊情况下 对于II型脆性哮喘患者需要通过预先装好药的注射器自我注射肾上腺素 对短效 受体激动剂 SABA 反应差者可能为特殊 受体基因型 此类病人可能对胆碱能拮抗剂有效 如溴化异丙托品 15 30 AmJMed 2007 120 760 763 长效 受体激动剂 LABAs 长效 受体激动剂 LABA 和中 高剂量吸入激素在中重度哮喘的治疗中具有互补和协同作用 可以有效改善肺功能 预防哮喘的急性加重LABA和大剂量ICS的联合治疗应用于难治性哮喘是必要的不可长期单独应用LABA 否则不仅不能有效抑制气道炎症 还可能增加哮喘的死亡率 LABAsshouldbeusedinsevereasthmaticadultswhohavenotadequatelyrespondedtoICSalone Inturn removingLABAsfromasuccessfultreatmentplancanriskunder treatmentandcausepoorasthmacontrol AmJMed 2007 120 760 763 白三烯调节剂 对于已经吸入激素 无论口服激素与否 的支气管哮喘患者 有改善肺功能和减少SABA需要量的效果联合应用白三烯调节剂和ICS对于已经给予大剂量ICS或口服激素治疗无效的难治性哮喘是必要的 Olderpatientsmaybenefitgreatlyfromatrialofanti leukotrienedrugs whichcanattenuatetheeffectsofleukotrienesnotblockedbysteroids Anti leukotrienedrugscanbeusedasalternativestolong actingbeta 2agonistsinadults AmJMed 2007 120 760 763 抗IgE单克隆抗体 抗IgE单克隆抗体具有阻断游离IgE与IgE效应细胞 肥大细胞 嗜碱性粒细胞 表面受体结合的作用 使用方法 为每2 4周皮下注射1次 至少3 6个月对于血清IgE明显增加的重度哮喘患者 治疗后可以显著地改善哮喘症状 减少激素用量 减少哮喘急性加重和住院率 2006年起GINA推荐将本品作为治疗难治性哮喘的治疗方法之一 Patientswhoexperiencetwoexacerbationsrequiringahospitalizationina12 monthperiodorwhofailtorespondtooralcorticosteroidsshouldbeconsideredfora6 monthtrialofomalizumab AmJMed 2007 120 760 763 免疫抑制剂 抗代谢药和可节减激素的药物 甲氨蝶呤 环孢素A可以显著减少口服激素依赖性哮喘患者口服激素的剂量 应在专科医生指导下使用其他药物包括 静脉注射免疫球蛋白 特别是对儿童哮喘患者 氨苯砜 dapsone 秋水仙碱 colchicine 羟氯喹 hydroxychloroquine 上述药物的疗效和安全性 由于尚无高级别循证医学研究证据 不宜常规使用小剂量大环内酯类抗生素 克拉霉素等 口服也有助于本病的治疗 可减轻中性粒细胞为主的气道炎症 降低气道高反应性 新的治疗药物和方法评价 新型的ICS ICS LABA复合制剂和ICS LABA LAMA复合制剂生物制剂抗IL 5治疗抗TNF 治疗其他生物制剂支气管热成形术 bronchialhermoplasty