毒理学基础复习资料(终极总结版)★.doc

毒理学基础复习资料 ADME过程吸收 (Absorption) 、分布 (Distribution) 、代谢 (Metabolism)、排泄(Excretion致突变：外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且次种改变可随细胞分裂过程而传递。毒理学安全性评价：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。自由基：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。化学物通过接受一个电子、丢失一个电子或共价键均裂而形成自由基。三段生殖毒性试验主要是根据以上发育阶段的区分来设计的，每一段试验大致相当于上述两个阶段。三段生殖毒性试验分别为： 1段：生育能力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） 2段：胚体胎体毒性试验（致畸试验） 3段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）3R原则：替代、减少和优化致畸：致畸物引起畸形（发育物体解剖学上形态结构的缺陷）。脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。机体负荷：是指在体内化学物和（或）其代谢物的量及分布。0201633、适应：是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。0201734、受体：是能与配体或激活剂高度选择性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或生物大分子复合物。02023第一章 绪论毒理学基础 第5版+第6版，预防医学 人民卫生出版社 主编：王心如（一）概念毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。卫生毒理学（health toxicology）是利用毒理学的基本原理和方法，从预防医学角度研究人类环境中可能接触的有害因素对生物机体的损害作用及其机理的科学,亦可称“预防毒理学”。（二）研究内容毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）毒理学三大研究领域：1、描述毒理学(descriptive toxicology)：直接关注外源性物质的毒性鉴定，研究化学物的毒性表现,对外源化学物的毒性做到“知其然”。效应：是指外源化学物对生物体作用所引起的生物学改变，这类生物效应的强度是连续增加或减少的变量，用计量数据表示其强度，称量效应。（平均数）反应：是某些效应只能以有或无、正常或不正常、阴性或阳性表示，称为质效应，统计中的计数资料。（百分比）剂量-反应（效应）关系：是指外源化学物作用于生物体时的剂量与引起生物作用的发生率或计量强度之间的相互关系。 在一定低剂量范围内，其化学物作用的方向完全与高剂量相反，出现毒物兴奋效应现象呈现J型形状。 2、 机制毒理学(mechanistic toxicology)：识别和了解内源和外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制。对外源化学物的毒性做到“知其所以然”。外源化学物进入机体产生有害效应，3个阶段：1）接触相：是指化学物的组成、理化性质、接触浓度或剂量，以及进入体内的途径。2）毒物动力学相：是化学物进入物进入体内的吸收、转运、分布、蓄积、生物转化和排出过程；3）毒效动力学相：是指化学物的活性形式到达靶组织，作用于受体，与其他分子结合并产生毒效应。3、管理毒理学(regulatory toxicology)：将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物管理，根据描述和机制毒理学研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品、化妆品、健康相关产品等进入市场后足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的.核心基础：危险度评价。基于描述、机制毒理学资料进行。三致作用：是指化学物对生物体遗传物质的诱发突变、致癌作用、致畸作用等远期效应。管理毒理学研究内容：安全性评价、危险度评定、危险性管理与交流。1）安全性评价：是通过动物实验好（或）人群观察，阐明某一化学物的毒性及其潜在危害。可分为三阶段试验：第一阶段：急性毒性试验、局部毒性试验、亚急性毒性试验/短期重复剂量毒性试验（28d） 第二阶段：亚慢性试验或者先遗传毒性试验后亚慢性试验。 第三阶段：生殖毒性试验、发育毒性试验（致畸试验）、致癌实验、慢性毒性试验。危害：是指化学物引起有害作用的可能性（不涉及剂量大小、反应的多少或效应的严重程度）安全性：是指在一定接触条件下化学物不引起或只引起可被接受的轻微损害。2）危险度评定：是安全性评价的进一步发展，是一种定量评定，是毒理学的科学性与毒理学的艺术性的结合与发展，看预测化学物在接触人群中引起有害健康效应（危险）的发生率。危险度：是指在特定条件下接触某种水平的化学物而产生健康损害的与其频率，（统计概念），可用绝对危险度或相对危险度表示。危险度评定包括：危害识别（hazard identification）、剂量反应关系评定（dose-response assessment）、暴露评定（exposure assessment）、危险度表征（risk characterization）。危险度评定是对各种环境有害因素进行挂历的主要依据，是管理毒理学的核心内容。3）危险性管理：根据化学物与人类生活的密切关系，采取相应管理措施。4）危险性交流：是个体、群体以及机构之间交换信息和看法的相互过程。强调双向的作用过程。危险性感知：是公众对实际危害或危险性的认知状态，通常受危险地特征影响使当事人会夸大或缩小对危险度的看法。（三）毒理学展望：1、 从高度综合到高度分化；2、 从整体动物实验到替代试验（替代法，即3R法：优化试验方法和技术、减少受试动物数量和痛苦、取代整体动物实验的方法）；3、 从阈剂量到基准剂量（用基准剂量法BMD来替代NOALEL未观察到有害作用剂量、LOAEL观察到有害作用的最小剂量。BMD指ED1、ED5或ED10的95%的可信区间下限值。）4、 从构效关系到定量构效关系5、 从传统毒理学到系统毒理学。系统毒理学的概念？是将毒物基因组学、传统毒理 学和生物信息学融合形成的一个新体系，即以基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、表型组学等为技术平台，在细胞、组织、器官和生物整体水平研究结构和功能各异的各种分子及其相互作用，并通过计算生物学定量描述和预测生物功能、表型和行为等。 第一章真题：1、体内试验与体外实验差别：体内试验是毒理学研究标准的基本方法，其结果原则上可外推到人。但该实验影响因素较多，难以解释和阐明外源物质的代谢通路和毒作用机制。 体外实验多用于外源物质毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化研究。但该实验系统缺乏体内试验的毒物代谢动力学过程，难以进行外源物质的亚慢性和慢性毒作用研究。体内试验与体外实验应相互补充并验证。第2章 毒理学基本概念1毒性和毒效应毒性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有能力。/是物质内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。在一定意义上，只要达到一定数量，任何物质对机体都具有毒性；在一般情况下，如果低于一定数量，任何物质都不具备毒性；关键是此种物质与机体接触的量。除物质与机体接触的数量外，还与物质本身的理化性质以及其与机体接触的途径有关。毒物(poison)：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。2005，2008外源化学物暴露吸收、分布、代谢、排泄终毒物作用靶器官（分子、细胞、器官）毒效应1、 外源化学物(xenobiotic) 是指人类生活外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内产生一定生物学作用的化学物质。2010包括：1）工业化学物 2）环境污染物 3）食品中的有害成分 4)农用化学物 5）生活日用品中的有害成分 6）生物毒素 7）医用药物 8）军用毒剂 9）放射性核素2、 内源性化学物（endogenous substance ）是指机体内本身存在的或正常物质代谢过程中所形成的中间产物或终产物。 如：NH3、胺类、激素、胆色素、神经递质等.毒素是一类特殊的毒物，是由活的机体产生的，其化学结构尚不完全清楚的毒物.中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。根据病变发生的快慢，中毒可分为急性中毒和慢性中毒。毒效应（toxic effect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。毒性与毒效应的概念区别：毒性是一种能力、化学物固有的生物学性质（不能改变），毒效应是一种化学毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现（改变条件可影响）。/中毒是一种状态。损害作用（adverse effect）：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。 试验中观察到的效应是否为有害效应依赖于该效应的性质，需要专家判断（如有机磷农药引起的胆碱酯酶抑制是暴露标志，不是毒性效应）。非损害作用（non-adverse effect）：机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。2外源化学物作用于人体的毒效应谱2.1毒效应谱毒效应谱(spectrum of toxic effects)：指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化。（非课本摘录）随剂量逐步增加看表现为：1）机体对外源化学物负荷增加2）意义不明的生理和生化改变 3）亚临床症状 4）临床中毒 5）死亡。毒效应谱还包括：致癌、致突变、致畸作用。机体负荷：是指在外源化学物和（或）其代谢产物在体内的量及分布。人体接触毒物后的反应：适应：是机体对环境条件改变的反应，此反应物不可逆的紊乱和不超过正常稳态。抗性和耐受相关，但含义不同。1、抗性：是一个群体对于应激原化学物反应的遗传结构改变，以致与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感。抗性产生必须有化学物的选择及随后的繁殖遗传。2、耐受：对个体是指获得对某种化学物毒作用的抗性，通常是早先暴露的结果，表现为对该化学物毒性作用反应性降低。如应激蛋白（镉进入人体-金属硫蛋白表达增加，与金属结合使肝肾毒性减弱，经血液通过肾脏排出体外）。适应是导致耐受的过程。2.2毒作用分类1、 速发性或迟发性作用速发性毒作用immediate toxic effect:某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用。如氰化钾急性中毒。暴露后迅速中毒，说明其吸收、分布快，作用直接；中毒后恢复快，说明毒物能很快排出或被解毒。迟发性毒作用delayed toxic effect：一次或多次暴露某些外源化学物后，经一定的时间间隔才出现的毒作用称之。如有机磷类化合物中毒，化学致癌物（初次暴露后1020年才出现肿瘤），迟发性神经毒作用。20102、 全身或局部作用：局部毒作用local toxic effect:某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用。如酸碱造成的皮肤损害。全身毒作用systemic toxic effect:某些外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。如一氧化碳引起全身缺氧。大多数化学物为全身毒作用，有些两种作用都有。如：四乙基铅中毒，作用于皮肤吸收部位，然后分布至全身对中枢神经系统和其他器官产生毒作用。3、 可逆或不可逆作用可逆作用reversible effect:指停止暴露外源化学物后可逐渐消失的毒作用。不可逆作用irreversitble effect：指停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成进一步损害作用。如肝硬化和肿瘤等。化学物毒作用可逆与否主要取决于受损伤组织修复再生能力。4、 超敏反应（hypersensitivity）也称变态反应，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。I型超敏反应也叫变态反应。无典型S型剂量-反应关系曲线，但对特定个体而言，变态反应可跟剂量有关，如花粉过敏的人，其反应强度与花粉浓度有关。5、 特异质反应（idiosyncratic reaction,IR）通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性（过强或过弱的反应性），主要由于基因多态性，而与免疫超敏反应无关。 高敏感性：是指某一动物群体在接触较低剂量的特异外源化学物后，当大多数动物尚未表现任何异常时，就有少数动物个体出现了中毒症状 。 高耐受性：是指接触某一外源化学物的动物群体中有少数个体对其毒作用特别不敏感，可以耐受远高于其他个体所能耐受的剂量。2.3选择性毒性（selective toxicity）：一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。选择性毒性产生的原因：（ 简答题）（1）物种和细胞学差异 （细菌、青霉素）（2）不同组织器官对化学物质亲和力的差异（百草枯、肺） （3）不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异（ 磺胺类药物的发明）（4）不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异（肝、肾再生能力强，脑、神经再生能力弱）靶器官 (target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。特点： 一种毒物可以有几个靶器官，不同的毒物可以作用于同一个或同几个靶器官。 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。 高危人群：易受环境因素损害的那部分易感人群称为高危人群（high rish group）。易感性的生物学基础：年龄（不同年龄的人对某种环境因素作用的反应不同，如老人/儿童）、性别、遗传因素（遗传多态性影响毒物易感性）、营养与膳食情况（营养缺乏加剧某些污染物的毒作用）、疾病状况（某些患者易受有害物质影响）、其他（有些因素是人体暴露污染物机会增加）、适应和耐受对个体易感性也有重要作用。 简答题2.4生物学标志生物学标志（biomarker）: 又称生物学标记或生物学标志物，是针对通过生物学屏障并进入组织或体液的化学物及其代谢产物，以及它们引起的生物学效应而采用的检测指标。2010通常把生物学标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。1、暴露生物学标志是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信号。暴露生物标志包括内剂量标志和生物效应剂量标志（如血红蛋白加合物、DNA加合物、代谢物、化学物原型）。可用于评价暴露水平或建立生物阈限量。2.效应生物学标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期生物效应、结构和功能改变、及疾病三类标志物，提示与不同靶细胞剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。3.易感生物学标志：是关于个体对外源化学物得生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的标志。如环境化学物在暴露者体内代谢酶及靶分子的基因多态性。环境因素作为应激源时，机体神经内分泌和免疫系统的反应/适应性也可以反映机体易感性。 暴露生物标志物 效应生物标志物 暴露吸收剂量靶剂量 生物学效应健康效应 易感性生物标志物生物学标志的意义：生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。暴露标志用于人群可定量确定个体的暴露水平;效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评定和危险度管理中予以充分的考虑。2007简答3 剂量和剂量-反应关系3.1剂量和暴露特征剂量效应曲线一般呈现上升或下降的双曲线形、直线形或S形曲线等多种形状。剂量 是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素，通常是指机体接触外源化学物的量或给予受试物的量。暴露剂量（试验情况下称给予剂量）： 表示个人或人群暴露的物质的量。暴露剂量包括潜在剂量和应用剂量。潜在剂量（potential dose）：是指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。应用剂量（applied dose）：是指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量。内剂量（internal dose）：指已被吸收进入机体血流的外源化学物的量。靶器官剂量（target organ dose）/到达剂量（delivered dose）/生物有效剂量（biologically effective dose）：是指发生损害部位的外源化学物的量，可更好的反映剂量效应之间的联系。与健康效应的机制联系从低到高顺序：潜在剂量，应用剂量，内剂量，到达剂量，生物有效剂量。暴露特征：影响外源化学物对机体毒作用的性质和程度。1、 暴露途径：静脉注射腹腔注射肌内注射经口经皮2、 暴露期限：2.1急性：24h内1次或多次染毒。2.2亚急性：1个月或短于1个月的重复染毒。2.3亚慢性：1个月至3个月的重复染毒。 统称为重复染毒实验。2.4慢性：3个月以上的重复染毒。3、 暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素（剂量是其中一个重要因素）：包括暴露途径和暴露期限及暴露频率。3.2剂量效应关系与剂量反应关系的区别与意义（简答题2010）效应：是量反应（graded response），表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。属于计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表示。反应：是质反应（quantal response），指暴露某一化学物得群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示。剂量效应关系（ dose-effect relationship ），现称剂量-量反应关系（graded dose-response relationship）、：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。量反应的量效曲线提示了毒物的最大效能。剂量-反应关系（dose-response relationship ），现称剂量-质反应关系（quantal dose-response relationship）表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。质反应的量效曲线提示了群体对毒物反应的差异。 2005剂量-量反应关系和剂量-质反应关系统称为剂量-反应关系，是毒理学的重要概念。化学物质的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。剂量-反应关系是受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。实验研究（微观）：用实验为人类提供剂量效应（反应）关系等资料，结合人群接触水平对化学物质进行安全性评价。4毒理学（体内外试验）的研究方法优缺点（简答题：2010）1、体内实验（in vivo test）：也称整体动物实验。哺乳动物体内试验是毒理学标准的研究方法，其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究。2、 体外实验(in vitro test)：利用游离的器官、培养的细胞或细胞器、生物模拟系统进行毒理学研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。3、 人体观察：通过中毒事故的处理或治疗，可以直接得到关于人体的毒理学资料。在新药的临床期试验，评价新药的安全性。4、流行病学研究 毒理学研究方法的优缺点 研究方法4流行病学研究 3受控的临床研究 1毒理学体内试验 2毒理学体外试验 优点 1真实的暴露条件2、在各化学物之间发生相互作用3、测定在人群的作用4、表示全部的人敏感性1、规定的限定暴露条件2、在人群中测定反应3、对某组人群(如哮喘)的研究是有力的4、能测定效应的强度 1、易于控制暴露条件2、能测定多种效应3、能评价宿主持征的作用(如：性别、年龄、遗传特征等和其他调控因素饮食等)4、能评价机制 1.影响因素少，易于控制2.可进行某些深入的研究(如：机制，代谢)3.人力物力花费较少 缺点1.耗资、耗时多2.(多为回顾性)，无健康保护3.难以确定暴露，有混杂暴露问题4.可检测的危险性增加必需达到2倍以上5.测定指标较粗(发病率，死亡率) 1.耗资多2.较低浓度和较短时间的暴露3.限于较少量的人群(一般50)4.限于暂时、微小、可逆的效应5.一般不适于研究最敏感的人群1.动物暴露与人暴露相关的不确定性2.受控的饲养条件与人的实际情况不一致3.暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露 1.不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据2.难以观察慢性毒作用 5、毒性参数和安全限值半数致死剂量（median lethal dose，LD50）：化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。半数致死量的概念和意义：概念 引起半数动物死亡所需的剂量。通过统计处理计算得到常用以表示急性毒性的大小，最敏感。意义 环境毒理学中，半数耐受限量用于表示一种外源化学物对某种水生生物 的急性毒性，即一群水生生物(例如鱼类)中50%个体 在一定时间(48h)内可以耐受(不死亡)的某种外源化学物在水中的浓度(mg/L)，一般用TLm48表示。阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。 有害效应阈值应在NOAEL和LOAEL之间，非有害效应阈值应在LOEL和NOEL之间。 一般认为一般毒性（器官毒性）和致畸作用的剂量反应关系有阈值的；遗传毒性致癌物和性细胞致突变物无阈值。致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。生物有效剂量（biologically effictive dose） / 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）： 指引起一组受试验动物全部死亡的最低剂量或浓度。2003半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）：指引起一组受试验动物半数死亡的剂量或浓度。2010最小致死剂量或浓度（ MLD，LD01或MLC，LC01）：指一组试验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。2010最大非致死量或浓度/最大耐受剂量（MTD,LD0或LC0）：指在一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。2008观察到有害作用的最低水平（LOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体某种有害作用的最低剂量或浓度。2010,2014未观察到有害作用水平（NOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。2005,2007观察到作用的最低水平（LOEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当对照机体比较，一种物质引起机体某种作用的最低剂量或浓度。基准剂量（BMD）：指ED1,ED50,或ED100的95%可信限下限值。2008未观察作用水平（NOEL）：在规定暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照体比较，一种物质不引起机体任何作用的最高剂量或浓度。有效剂量ED、中毒剂量TD、致死剂量LD。ED与LD平行。毒作用带（toxic effect zone）：是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。1、急性毒作用带（acute toxic effect zone, Zac）：为半数致死剂量与急性阈剂量（急毒最大无NOAEL最小有LOAEL）的比值，表示为：Zac=LD50/Limac Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。2、慢性毒作用带（chronic toxic effect zone,Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量（慢毒最大无NOAEL最小有LOAEL）的比值，表示为：Zch= Limac /Limch Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。2010安全限值（safety limit value）指为保护人群健康，对某种环境因素（物理化学生物）的总摄入量的限制性量值或在生产生活环境和各种介质（水土壤空气食物）中所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，在低于该浓度和暴露时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和/或间接的有害作用。 分类：（1）基于健康的指导值：如参考剂量/浓度（RfD / RfC）,每日允许摄入量，可耐受的每日摄入量。（2）涉及具体的暴露条件和介质，以单位环境介质表达。 对于无阈值的外源化学物，如遗传毒性致癌物和致突变物而言，不能使用安全限值这一概念，只能引入实际安全剂量（virtual safety dose,VSD）这一概念，指低于此剂量能以99%可信度的水平使超额癌症发生率低于1人/100万人。动物试验外推到人通常有三种基本方法：利用不确定系数（安全系数）；利用药动学外推（广泛应用于药品安全性评价并考虑到受体易感性差别）；利用数学模型。2007简答各种毒性参数和安全限值的剂量轴药物的治疗指数和安全范围：1、 治疗指数TI来计算药物的安全性，越大越安全。TI=LD50/ED50，由动物试验得到。5则优先考虑下一步临床前试验研究。2、 药物的安全范围margin of safety,MOS来评价安全性。MOS=LD01/ED99.这种定量比较主要用于单次给药，不能用于多次重复给药或无有益作用的化学物。MOS大，发生有害作用危险性小。MOS=人群暴露量/安全限值。药物的TI和MOS的ED50、ED99都是反应率（质反应）。暴露范围和危害范围暴露范围（margin of exposure,MOE）作为衡量人群“暴露值”估计值与动物实验中获得的未观察到有害作用剂量（NOAEL）的比值。MOE=NOAEL/人群暴露量。MOE大，发生有害作用危险性小。危害范围（margin of hazaed,MOH）是人群“暴露值”估计值与安全限值的比值。MOH=人群暴露量/安全限值。MOH大，发生有害作用危险性大。低 高安全限值 人群“暴露量 NOAEL NOAEL LD50或VSD 估计值 慢性 急性 危害范围 暴露范围 慢性毒作用带 急性毒作用带急性毒性: 指机体（实验动物或人）一次接触或24小时内多次接触外源化合物后在短期（最长14天）内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。慢性毒性作用:实验动物或人连续较长时间(接近生命周期)接触外源性化学物所产生的中毒效应。蓄积：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。安全性评价：利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应，并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。危险度：是指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。危险度评价：外源化学物危险度评价是以定量的概念， 在人类接触环境危害因素后，对健康的潜在损害的程度进行估测或鉴定。 危险度评定是对各种环境有害因素进行 管理的重要依据，具有客观性、能定量及有预测性的特点。危险度评定的内容包括四个部分明确外源化学物对机体损害作用的存在与否（危害认定） 定性定量评定接触剂量与损害程度关系 （剂量反应关系评定） 定量确定人类实际接触量和接触情况（接触/暴露评定）在此接触情况下对人群危险度的估计（危险度特征分析）第三章 外源毒物在体内的生物转运与生物转化1. 生物转运（biotransport）：是指在ADME这四个过程中，外源毒物的吸收、分布和排泄过程，即都是外源毒物穿透生物膜的过程，且其本身的结构与性质不发生变化。2. ADME过程：吸收 (Absorption) 、分布 (Distribution) 、代谢 (Metabolism)、排泄(Excretion) 2005简答题：ADME过程对毒物毒效应的影响：毒物毒效应强度主要取决于作用靶部位的终毒物浓度与持续时间。外源化学物在体内的吸收分布重吸收和增毒促进终毒物在靶部位的蓄积，而外源化学物在进入体循环之前的消除、毒物从作用部位分布到其他部位、毒物的排泄和解毒则减少终毒物在靶部位的蓄积。3. 生物转化（biotransformation）： 是指化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为新的衍生物的过程，又称为代谢转化。20104. 外源毒物对机体的毒性作用， 一般取决于两个因素：毒物的固有毒性和剂量、毒物到达靶器官的数量以及在靶器官存留的时间。 代谢过程与排泄过程合称为消除（elimination）。5. 剂量包括外剂量、内剂量和靶剂量；靶剂量指到达靶组织的可与特定器官或细胞交互作用的外源毒物和（或）其代谢产物的剂量，对于外源毒物所致损害作用的性质和强度起决定性作用。 6. 毒物动力学 (toxicokinetics) ：是指研究外源毒物的数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。 时量关系，是毒物动力学研究的核心问题。毒物动力学的研究目的：1 求出动力学参数，以阐明不同染毒频率、剂量、途径下毒物的吸收、分布和消除特征，完善毒理学试验设计提供依据；2 根据毒物时量变化规律与毒理学效应之间的关系，解释毒作用机制，用于人的危险度评价。7. 外源化学物通过生物膜的方式：被动转运（简单扩散、滤过）、特殊转运（主动转运、易化扩散、吞噬作用、胞饮作用）（主要出选择题）被动转运(passive transport)：外源毒物顺浓度差通过生物膜的过程简单扩散（simple diffusion) ：毒物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止 滤过(filtration)：外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程；依靠生物膜两侧的渗透压梯度和流体静压的作用 。（eg:肾小球、毛细管）特殊转运(special transport)：外源化学物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。主动转运(active transport) ：外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。转运系统：ABC超家族（“耐受”蛋白）；SLC家族（“转运”蛋白）。易化扩散（facilitated diffusion）：外源毒物，利用载体顺浓度梯度转运的过程，所以又称为载体扩散；膜动转运（cytosis transport）：胞饮和吞噬：液体或固体外源毒物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用； 脂水分配系数：脂水分配系数=脂相中溶解度/水相中溶解度8. 经胃肠道吸收 胃肠道是外源化学物的主要吸收途径之一。外源化合物的吸收可发生于整个胃肠道，但主要在小肠； 吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过主动转运系统、滤过、胞饮或吞噬。 对于弱有机酸碱，大多数以非解离态存在时才易于吸收。如胃液为酸性，则弱酸性物质主要成非解离态，易于吸收；弱碱性物质不易吸收。9. 肝脏的首过消除（first pass elimination）：是指经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。10、经呼吸道吸收：肺是主要器官；肺泡解剖生理特点；外源毒物经肺吸收迅速，仅次于静脉注射；不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身； 血/气分配系数越大的物质在血液中得溶解度越高，越容易被吸收，达到平衡所需时间也越长。甲醇最高，乙烯最低。 血气分配系数：气态物质在血液中的浓度（mg/L）与在肺泡气中的浓度（mg/L）之比。特点：（1）肺泡数量多、表面积大、 肺泡气与血液之间距离短、肺内血液灌注量大等特点，经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射。（2）不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身因素：1）脂溶性影响其吸收部位易溶于水的气体（盐酸、氨）在上呼吸道吸收;如果浓度过大，则有可能深入到下呼吸道乃至肺泡而造成肺的化学性灼伤、局灶或广泛性肺水肿脂溶性较好的气态物质（二氧化氮、 氯仿）不易引起上呼吸道刺激症状，也不易被吸收。可以轻易地进入呼吸道深处，由肺泡吸收入血，通过简单扩散被吸收。2）肺泡和血液中物质的浓度差（分压差）。该浓度（分压）差越大，吸收的速率越快。3）肺通气量和血流量通气限制呼吸的频率和深度影响物质到达肺泡气中的浓度，故肺通气量越大越有利于吸收。灌注限制而经肺血流量决定物质吸收后被移走的速度，肺血流量越大越有利于吸收。静脉注射（直接入血，不存在吸收过程，最迅速、明显的毒效应）腹腔注射肌内注射经口经皮10. 气溶胶毒物经肺吸收的影响因素 ：粒子大小、水溶性粒子大小a) 气溶胶的直径5 m者多数沉积于鼻咽部；b) 2m5m沉降于气管、支气管； c) 0.52 m的粒子可吸入肺泡；d) 而0.1 m则由于其布朗运动而随呼气而呼出； 水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收， 溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收3.皮肤分为穿透阶段（被动扩散透过角质层）和吸收阶段（通过表皮深层和真皮层并经毛细管进入体循环）因素：（1）化学物溶解性既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配 系数接近于1，易被吸收进入血液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困难（2）皮肤条件1）表皮损伤可促进外源化学物吸收。2）皮肤潮湿，促进吸收3）充血和炎症11. 在毒理学中, 有意义的颗粒直径为0.110 m 12. 分布：影响化学毒物分布的主要因素：组织器官血流量；化学毒物与不同组织的亲和力。13. 蓄积作用（accumulation）：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的 现象称为蓄积。（CO与血红蛋白结合、铅在骨骼中沉积） (1) 物质蓄积（DDT存于脂肪，毒性在神经）(2) 功能蓄积（百草枯存于肺，引起肺水肿） 毒物蓄积的部位均可认为是贮存库。体内主要的贮存库及分布的毒理学意义：体内的主要储存库: 填空2006(1) 血浆蛋白：化学毒物与其结合是暂时可逆的。结合型与游离性维持动态平衡。(2)肝、肾 ：肝肾中一种金属硫蛋白（MT）能与镉汞锌铅等金属结合(3)脂肪组织：多氯联苯，DDT，二噁英，氯丹等储存库。(4)骨骼：是铅和锶储存库（无明显毒性），但是可通过交换吸收钙和氟进入，导致氟骨症。毒理学意义：一方面对急性中毒具有保护作用，可减少靶器官中外源化学物的量，毒效应强度降低；另一方面贮存库是不断释放毒物的源头，使毒物在机体作用的时间延长，并可能引起毒性反应， 故认为贮存库中蓄积的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础。几种主要的排泄途径及排泄的主要物质。1) 经肾脏排泄：（机体最重要、有效的排泄器官）随尿液排出；2) 粪便排泄：A. 混入食物中的毒物B. 随胆汁排出的毒物C. 肠道排泄的毒物D. 肠道菌群3） 经肺排泄： 经呼吸道随同呼出气体排出；（1）体温下以气态存在的物质（2）挥发性液体 如乙醇。 排出速度与吸收速度相反：乙烯（血液中溶解度低）可快速排泄；氟烃类麻醉剂溶解度高，排泄缓慢。4） 其他途径：（1）脑脊液（2）乳汁排出（3）汗液和唾液（4）毛发和指甲14. 经肾脏随尿液排泄： ：主要排泄机理 肾小球被动滤过 肾小球简单扩散 (脂水分配系数高的物质，肾小管重吸收) 肾小管主动转运（主动分泌） 其中简单扩散和主动转运更为重要15. 肠肝循环(enterohepatic circulation) 是指部分外源化学物在生物转化过程中形成结合物，并以结合物的形式排出在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将部分结合物水解，则使外源化学物又重新被吸收的过程。生理学意义：可使一些机体需要的化合物被重新利用。毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长。16. 生物转运的毒理学意义 1.吸收与毒性：进入体内毒物的量； 吸收途径；吸收部位；2.分布与毒性：器官组织中毒物的量；毒物不均匀分布，浓集点可能就是靶器官； 蓄积作用对急性中毒有保护作用，但又是慢性中毒的一个重要条件。3.排泄与毒性：肾脏排泄；肠肝循环17. 代谢解毒：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程18. 代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象。 如对硫磷 对氧磷，氯乙烯和苯并比本身不致癌，但是代谢物具有致癌作用。10、生物转化的意义及主要类型。意义：一、代谢解毒与代谢活化：代谢活化产物分为4类：亲电子剂（苯并比）、自由基（四氯化碳，醌）、亲核剂（苦杏仁甘）、氧化还原反应物。 二、外源化学物溶解度的变化11、生物转化酶的基本特性：广泛的底物特异性（一种或一类酶可代谢几种化学毒物）；编码基因一般都构成家族或超家族，家族内不同成员编码的产物（同工酶）,各有其最适底物谱；生物转化酶包括结构酶（在体内可持续表达）和诱导酶（在化学毒物刺激或诱导下才能合成）； 某些生物转化酶存在多态性，致使其代谢活性不同，这是造成同一化学毒物在不同个体间出现代谢速率差异的根本原因；某些化学毒物存在立体异构体。12、生物转化酶分布：脊椎动物肝脏中种类最多、活性最强，小肠次之。生物转化酶主要存在于内质网（微粒体）和细胞质中。13、混合功能氧化酶的组成：血红素蛋白类：细胞色素P-450和细胞色素b5还原酶，黄素蛋白类：NADPH细胞色素P- 450还原酶和NADH-细胞色素b5还原酶。是电子传递体系。磷脂类: 磷脂酰胆碱14、I相反应和II相反应相反应包括：氧化反应、还原反应和水解反应。相反应即结合反应，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，与谷胱甘肽结合以及与氨基酸结合。15、I相反应的类型：氧化还原水解反应。1、氧化作用：（氧化反应：外源化学物代谢第一步，反应部位以微粒体为主（微粒体是组织细胞经匀浆和差速离心后，由内质网形成的囊泡和碎片）。细胞色素P450酶系：肝细胞内质网中含量最多，滑面粗面。细胞色素P450，也叫混合功能氧化酶MFO或单加氧酶。催化反应的多样性，使外源化学物解毒或活化为活性中间产物的数量，细胞色素P450酶系均在I相生物转化酶中居首位。催化的基本反应是单加氧反应。填细胞色素P450酶系催化的主要反应类型有：脂肪族羟化；芳香族羟化；环氧化；杂原子氧化和N-羟化；杂原子脱烷基；氧化基团转移。填空20072、还原作用：硝基和偶氮还原、羰基还原、含硫基团还原、醌还原、脱卤还原、3、水解作用：酯酶、酰胺酶、环氧化物水化酶16、II相反应：结合反应（主要在肝脏进行）。葡糖醛酸结合（最重要）、硫酸结合、谷胱甘肽结合、甲基化反应、乙酰化作用、氨基酸结合17、影响化学毒物生物转化的因素 包括遗传因素和环境因素。遗传因素涉及物种性别年龄，常表现为毒物代谢酶的种类分布数量活性的差别。代谢酶遗传多态性是不同个体对化学毒物的敏感性存在差异的重要原因； 环境因素通过干扰代谢酶和辅酶的合成催化过程影响生物转化。其中代谢酶的诱导和抑制是最主要表现形式。（一）毒物代谢酶的遗传多态性（遗传因素）遗传多态性（genetic polymorphism）系指在群体中出现频率大于1%的多种等位基因形式。CYP1A1可催化多种芳香烃称为致癌物。其第七外显子的血红素结合区可发生AG,产生三种基因型：Ile/ Ile, Ile/Val,Val/Val（危险度最高）。（二）代谢酶的诱导和抑制（环境因素）诱导：肝脏最明显。许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强