骨质疏松唑来膦酸安全性.ppt

唑来膦酸安全性解读广东省人民医院黄帅豪 骨质疏松症 骨质疏松 严重骨质疏松 骨质疏松主要危险因素 生活饮食因素 低钙及高蛋白摄入酒精中毒肝病吸烟 咖啡因等 活动减少 不良生活习惯 内分泌因素 雌激素缺乏 绝经 雄激素减少降钙素缺乏 年龄老化 骨质疏松 药物 激素皮质醇抗惊厥药等 VitD 钙吸收异常饮食缺乏VitD缺乏阳光日晒等 性别 种族 遗传 女性多于男性白种人较多发 肾功能减弱 高钙尿慢性肾功能减退等 消化系统等功能的减退 核心研究N 7 736 安慰剂N 3 876 唑来膦酸N 3 889 延伸研究中随机分组N 1 233 HORIZON PFT核心研究 3年 延伸研究 3年 为保持盲态1 221名患者接受唑来膦酸治疗 随访 3年 P3Z3 唑来膦酸N 617Z6 安慰剂N 616Z3P3 1 BlackD etal OralPresentation1070presentedatASBMR2010AnnualMeeting October16 2010 TheEffectof3Versus6YearsofZoledronicAcidTreatmentinOsteoporosis ARandomizedExtensiontotheHORIZON PFT Toronto Canada HORIZON PFT 核心实验与延伸试验1 为什么密固达一年一针就可提供全年骨保护 独特双氮结构使唑来膦酸与骨矿盐具有强大结合力 从而具有更长作用周期 注射后12个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物 高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散 停留在骨组织表面 R G G Russell Bone40 2007 S21 S25 患者滴注密固达后一年内疗效如何监测 骨转换生化标志物 骨转换生化标志物有助于判断骨转换类型 骨丢失速率 骨折风险评估 了解病情进展 干预措施的选择以及疗效监测等 国际骨质疏松基金会 IOF 推荐的敏感性相对较好指标是 1型原胶原N 端前肽 PINP 血清1型胶原交联C 末端肽 S CTX 原发性骨质疏松症诊治指南 中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2011 4 1 2 17 9 唑来膦酸降低平均血浆 CTX水平 月 0 2 0 0 0 6 0 7 0 8 1 0 平均血浆 CTX ng mL 0 6 12 18 24 30 36 0 9 0 5 0 1 0 3 0 4 一年剂量 AdaptedfromBlackDM etal NEnglJMed 2007 356 1809 1822 1 一过性反应情况2 高龄与合并症情况3 心脏与肾脏安全性4 骨组织安全性 密固达安全性 P C P键可以完全抵抗酶的水解 剩余的2mg药物 约39 在24小时内通过肾脏以原型排出体外 61 的药物 即3mg立即被骨组织摄取 5mg y 剂量 血液 骨组织 唑来膦酸 密固达 当给予密固达5mg时 100 药物即5mg进入血液循环系统 在注射结束时即达到血药浓度峰值 此后快速下降 使用14C标记的人体药代动力学试验 密固达药代动力学 Aclasta SmPC 2 Fosamax weeklytabletsSmPC 3 Fosavance tabletsSmPC 4 Actonel weeklytabletsSmPC 5 Bonviva tabletsSmPC 39 Note AEswithanincidenceofatleast2 0 inthefirst3daysarecomparedtotheirincidenceafterthefirst3days 密固达 唑来膦酸 给药后一过性症状多在发生后3天内缓解 急性一过性反应发生机制 1 MasarachiaetalBone1996 19 2812 CoxonetalBone2008 42 848 含氮BP 激活的 T细胞 TNF IFN IL 6 急性期反应 含氮双膦酸盐作用机制 急性一过性反应发生机制 IPP 含氮双膦酸盐包括 阿仑膦酸盐 利塞膦酸盐 依班膦酸盐 唑来膦酸盐 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 5 10 15 24 29 34 39 48 53 58 63 给药后时间 小时 口表测量平均体温变化 SEM C 唑来膦酸 扑热息痛唑来膦酸 布洛芬 唑来膦酸 安慰剂安慰剂 安慰剂 Design 2x500mgparacetamolvs2x200mgibuprofenvsplaceboevery6hoursfor3days Oralstudymedicationstarted4hoursafterinfusion OTC解热镇痛药可以有效缓解用药后一过性症状 0 2 4 6 8 10 12 14 16 给药次数 发热 肌痛 流感样症状 头痛 关节痛 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 发生率 15 2 1 1 2 1 2 1 2 1 8 7 6 5 1 DatafromBlackDM etal NEnglJMed 2007 356 1809 1822 再次给予密固达 唑来膦酸 时一过性症状发生率显著降低 1 一过性反应情况2 高龄与合并症情况3 心脏与肾脏安全性4 骨组织安全性 密固达安全性 HORIZON RFT为期3年 随机 双盲 安慰剂对照 多中心临床研究2127例50岁以上男性或女性患者 148临床研究中心 23国家基线人群平均年龄75岁包括有以下病史的患者 高血压冠心病骨关节炎卒中史抑郁症糖尿病快速性心律失常 18 唑来膦酸循证医学入组情况 高龄与合并症 用药后一过性反应 发热 肌痛 75岁以上患者组发生率略低于75岁以下患者组其他不良事件发生率75岁年龄组与75岁以下年龄组无显著性差异 唑来膦酸循证医学入组情况 高龄与合并症 1 一过性反应情况2 高龄与合并症情况3 心脏与肾脏安全性4 骨组织安全性 密固达安全性 严重房颤不良事件的不平衡属于偶然事件而并非药物反应唑来膦酸组47 50 94 房颤严重不良事件发生在给药后的30天后 给药 小时后血药浓度 第三次给药后9 11天监测559例患者ECG水平 未发现组间差异在密固达后续的试验中未发现房颤不良事件与安慰剂组有差异 21 心脏安全性 房颤 HORIZON PFT 核心实验 0 3年 BlackDM etal NEnglJMed 2007 356 1809 1822 22 原发性骨质疏松诊治指南 2011 目前为止 房颤严重不良事件与双膦酸使用的关系是不明确的 因此 FDA不建议医生及患者停止处方或使用双膦酸药物 指南描述与FDA声明 心血管不良反应 TIA transientischaemicattack BlackDM etal inpress HORIZON PFT 延伸试验1 3 6年 HORIZON PFT试验 7 736多名妇女参与了该项研究 结果显示密固达组的长期肾功能参数与安慰剂组没有差异 在这项研究中 密固达组患者血清肌酐水平一过性升高的百分率略高于安慰剂组 1 8 vs 0 8 6年数据中同样未看到对肾脏的长期影响 HORIZON PFT 核心实验 0 3年 双膦酸盐的肾脏安全性 与基线水平比较Z6组血清肌酐水平增加 0 5mg dl 44 2umol L 的患者明显增加 Z6vs Z3n 18vs n 4 P 0 002 大部分出现于输注后9 11天全部是一过性并无肾脏累积损伤所有在输注后9 11天肌酐清除率升高的患者在第二年随访中接受了再次输注 第4年和第5年 ConversionfactorforSCrfrommg dLto mol Lis88 4 BlackDM etal inpress HORIZON PFT 延伸试验1 3 6年 双膦酸盐的肾脏安全性 HORIZON PFT延伸研究 安全性总结 唑来膦酸持续用药组与终止治疗组安全性相当输注后一过性症状发生率类似 低于核心研究结果ZOL治疗心房纤颤的风险无明显升高ZOL治疗6年肾功能受损风险未见增加 1 一过性反应情况2 高龄与合并症情况3 心脏与肾脏安全性4 骨组织安全性 密固达安全性 密固达处方后骨组织活检 MA 28 HORIZON PFT研究进行三年后 随机抽取152例者进行髂骨骨活检 检测定性指标及定量指标 结论 152例骨组织活检结果显示 151例样本都观察到四环素标记 提示骨重建正在进行未见病理化改变类骨质厚度 OS Th m 类骨质体积 OV BV 正常骨矿化 bonemineralization 正常 RobertR etal JBoneMinerRes 2008 23 1 6 16PerterREbeling DavidBBurr JBoneMinerRes 2008 23 1 2 4 HORIZON PFT 核心实验 0 3年 密固达治疗后骨小梁结构得到保留 HORIZON PFT研究 CT检测骨结构结果 ReckerRR etal JBoneMinerRes 2008 23 1 6 16 HORIZON PFT 核心实验 0 3年 骨组织安全性 Eventswereneweventsthatoccurredduringtheextensiontrial ResultsforthePivotalFractureTrialarefromasecondaryanalysisthatreviewedfracturerecordsandradiographs whenavailable fromallhipandfemurfracturestoidentifythosebelowthelessertrochanterandabovethedistalmetaphysealflareandtoassessatypicalfeatures 1 GrbicJT etal JADA 2008 139 32 40 2 BlackDM etal NEnglJMed 2010 362 1761 1771 3 BlackDM etal inpress 无不典型股骨骨折或是髋部 膝部缺血性坏死的病例Z6组有一例ONJ报告 患者具有危险因素 经治疗后痊愈 HORIZON PFT 核心实验与延伸实验1 0 6年 下颌骨坏死 HORIZON PFT延伸研究1 Dataonfile Novartis 唑来膦酸 密固达 预处理方案 1 用药前需要与患者充分沟通可能发生的各种副反应 以免引起患者不必要的恐慌 老年人尤为重要 2 确保肌酐清除率 35ml min以及血钙水平正常 3 给药前