非小细胞肺癌(NSCLC)目前治疗进展及未来发展方向.ppt

chandrap belanimdprofessorofmedicineuniversityofpittsburghschoolofmedicineco director lung thoraciccancerprogramuniversityofpittsburghcancerinstitute 非小细胞肺癌 nsclc 目前治疗进展及未来发展方向 nsclc 诊断时分期及生存 mountain chest 1997 1710 1717 诊断时分期 sti stii stiiia stiiib stiv 两药方案一线治疗晚期nsclc的合理性 goodps患者1990s 含铂方案是治疗标准nsclccollaborativegroupbmj 1995 311 899 909目前asco指南 含铂两药方案或非铂两药方案是具有较佳ps晚期nsclc的治疗标准pfisteretal jclinoncol 2004 22 330 353 ecog1594 研究设计 分层 分期 iiibvsivps 0 1vs2体重降低 5 vs 5 cns转移 novsyes arma 顺铂 泰素泰素 135mg m2 24hday1顺铂 75mg m2day2 q3wk armd 卡铂 泰素泰素 225mg m2 3hday1卡铂 auc6day1 armc 顺铂 多西他赛多西他赛 75mg m2day1顺铂 75mg m2day1 armb 顺铂 双氟胞苷双氟胞苷 1000mg m2days1 8 15顺铂 100mg m2day1 q4wk q3wk q3wk schillerjh etal procasco36thannualmeeting 2000 19 abstr2 schillerjh etal nengljmed 2002 346 92 98 randomize e1594 tax326研究设计 randomize 分层因素 疾病分期iiibvs iv和区域us canadasouthamericaeurope lebanonisraelsouthafrica australianewzealand responseassessmentevery2cycles 多西他赛75mg m2iv卡铂auc6ivq3wks 去甲长春花碱25mg m2ivd1 8 15 22顺铂100mg m2ivd1q4wks 多西他赛75mg m2iv顺铂75mg m2ivq3wks vs or tax326总生存 fossellaetal jclin oncol 2003 21 3016 3024 100 80 60 40 20 0 survival 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 time months tc vc 100 80 60 40 20 0 survival 0 p 657 adjustedlog ranktest tcb vc 1 ysurvival46 vs41 withvc2 ysurvival21 vs14 withvcmediansurvival 11 3vs10 1mo p 044 adjustedlog ranktest 1 ysurvival38 vs40 withvc2 ysurvival18 vs14 withvc randomize 方案设计 分层前6个月体重降低 5 vs 5 疾病分期 湿性iiib iv是否脑转移 双氟胞苷1000mg m2d1 8泰素200mg m2d1q21days 双氟胞苷1000mg m2d1 8卡铂auc5 5d1q21days arma 双氟胞苷 卡铂 armb 双氟胞苷 泰素 armc 泰素 卡铂 泰素225mg m2d1卡铂auc6 0d1q21days 非铂方案 ascoabstract 7025 coalitiontrial 生存结果 arm3 arm2 arm1 泰素150mg m2 卡铂auc 2 连用6周 休2周 then泰素100mg m2 卡铂auc 2 连用6周 休2周 泰素100mg m2 卡铂auc 2 连用3周 休1周 泰素100mg m2 连用3周 休1周 卡铂auc 6 d1 schema belanietal jco21 2933 39 2003 泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期nsclc 随机ii期临床试验 泰素 卡铂初始化疗后取得cr prorsd的患者随机接受泰素70mg m2 wk维持治疗或观察 疗效 毒性arm1arm2arm3中位生存时间49wks31wks40wks p 0 077vs1 p 0 45vs1 中位ttp30wks21wks27wks p 0 01vs1 p 0 73vs1 1 年生存率47 31 41 p 0 01vs1 p 0 20vs1 中性粒细胞减少 grade4 22 8 19 血小板减少 grade4 5 2 1 神经病变 grade3 5 3 13 belanietal jco21 2933 39 2003 泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期nsclc 随机ii期临床试验 stratify ecogps0 1vs2stageiiibvsiv randomize 每周方案泰素100mg m2 weekx3h卡铂auc 6 连用3周 休1周 总共4周期 标准方案泰素225mg m23h卡铂auc 6day1 每3周重复 总共4周期 taxmen12 随机iii临床试验研究设计 维持治疗泰素70mg m2 week连用3周 休1周直至疾病进展 两个治疗组取得cr prorsd的患者 taxmen12 kaplan meier评估患者生存 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144 152 160 weekly standard proportionofpatientswhosurvived time weeks taxmen12 kaplan meier评估接受维持治疗患者的生存 最后泰素每周方案维持治疗可明显改善生存 76 6周vs 49 6周 p 0 016 扮演什么角色 这个概念能通过应用其它药物得到验证吗 转移性肺癌 贝伐单抗 化疗 靶向药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌向前飞跃的一大步 randomize 入组标准 化疗初治stageiiiboriv非鳞癌ecogps0 1无脑转移 卡铂 auc 6紫杉醇 200mg m2q3weeks 卡铂 auc 6紫杉醇 200mg m2rhumabvegf 15mg kgq3weeks ecogtrial e4599 rhumabvegf 贝伐单抗 联合化疗治疗非鳞型nsclc sandler lba asco05 样本量842例患者 80 置信检测中位生存25 的改善 8to10mos 患者特征 入组患者 非血液学毒性 pc n pcb n grade3 grade3p value出血3 0 7 19 4 5 001咳血1 0 2 8 1 9 0 04cns04 1 0 0 03gi2 0 5 5 1 2 nsother1 0 2 4 1 0 ns高血压3 0 7 25 6 0 001静脉血栓13 3 0 16 3 8 ns动脉血栓4 1 0 8 1 9 ns 6mo 1yr33 6 55 15 p 0 0001 sandler abstract asco05 ecogtrial e4599 rhumabvegf 贝伐单抗 联合化疗治疗非鳞型nsclc 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 无进展生存 probability pc pcb p 0 0001 0 6 12 18 24 30 36 months medians 4 5 6 4 mst1y2yr10 244 17 12 552 22 sandler asco05 ecogtrial e4599 rhumabvegf 贝伐单抗 联合化疗治疗非鳞型nsclc 根据性别分层的疗效结果 亚组分析 chance 靶向治疗联合化疗治疗晚期nsclc一个飞跃但具有极大的含意未回答问题贝伐单抗能和其他方案联合应用吗 贝伐单抗的治疗周期如何 贝伐单抗是否可用于二线治疗 贝伐单抗的应用是否应仅局限于非鳞型且无脑转移的nsclc患者 未来的试验是否应根据鳞癌和非鳞癌进行不同的研究设计 其它国家是否同意泰素 卡铂 贝伐单抗是非鳞型患者治疗的新标准 欧洲正在进行双氟胞苷 顺铂 贝伐单抗的研究 信息 含铂或非铂两药方案是具有较佳ps患者一线治疗的标准dilemmas 谁将在较佳ps患者中转换应用非铂方案 在选择的非鳞癌患者中化疗联合贝伐单抗的疗效优于标准化疗 转移性肺癌 fda批准的nsclc二线治疗选择 多西他赛 培美曲塞 erlotinib 局部晚期无法切除nsclc 综合治疗 stageiiinsclc生存改善1980 s 2000 s stageiii无法切除疾病 泰素每周方案联合卡铂同步放化疗 2 3周期联合化疗或多西他赛 是美国目前治疗iii期nsclc的常规方案在欧洲和加拿大序贯放化疗仍然是治疗标准靶向药物 cetuximab 吉非替尼和贝伐单抗等已经在临床试验中评估联合放疗的疗效 但数据不成熟 同步放化疗是治疗标准 swog0023初步结果 ep同步放化疗 多西他赛巩固化疗 吉非替尼或安慰剂维持治疗无法切除stageiiinsclc cddp50mg 2d1 8 29 36vp 1650mg m2d1 5 29 33xrt1 8 2gy d61gy 多西他赛75mg m2x3cycles 安慰剂 吉非替尼500mg day250mg day 5 1 03 计划840例患者 入组642例患者 80 入组 620pts 574pts 74 263pts 64 kelly abstract asco05 int0139update潜在可切除n2disease 顺铂 50mg m2ivpbd1 8 29 36足叶乙甙 50mg m2ivpbd1 5 29 33胸部放疗 45gy 1 8gy d begind1 评估无进展 手术切除 继续放疗至61gy 无中断 巩固化疗顺铂 足叶乙甙x2cycles 诱导放化疗 albainksetal ascoabstract 7014 int0139update 总生存 中位随访81月 根据病理淋巴结状态分层的总生存 不手术 n 38 病理n0 n 76 病理n1 3 unknown n 88 p 0 0001 alive 0 25 50 75 100 monthsfromrandomization 0 20 40 60 80 100 120 int0139update monthsfromrandomization 比较肺切除术亚组和配对的放化疗亚组的总生存 ms3yros5yros 19mos 36 22 ct rt s ct rt alive 0 25 50 75 100 0 12 24 36 48 60 29mos 45 24 int0139update 比较肺叶切除术亚组和配对的放化疗亚组的总生存 alive 0 25 50 75 100 monthsfromrandomization 0 12 24 36 48 60 ms 34mos 22mos 5yros36 18 ct rt s ct rt int0139研究 dilemmas 临床数据显示出一些亚组患者可从手术中获益手术因素 亚组研究数据显示出在高度选择的可行肺叶切除术的n2患者中具有生存优势肿瘤因素 淋巴结疾病的清扫可预测更长的生存治疗后pet的角色 纵隔镜再分期 vats eus 局部晚期n2肺癌 n2疾病患者考虑进行手术需要多学科专家的决策 目前状况 基于4个随机临床试验的结果 术后辅助化疗是可完全切除stageib iiinsclc的治疗标准 早期肺癌 asco2003ialt lechavalier asco2003jlcrg kato asco2004jbr10 winton asco2004calgb strauss 疾病分期和辅助化疗疗效的相关性 阳性 阴性 未评估 计划的ecog intergroup试验 pstagei iiia randomize 含铂化疗 含铂化疗 贝伐单抗 15mg kg 早期肺癌 swog9900 泰素225mg m2卡铂auc 6x3cycles依从性77 手术 randomize 手术 stageib iiandiiia t3n1 n 374 600 主要终点 与单纯手术相比 新辅助化疗使得中位生存提高33 pistersk etal ascoabstract 7012 无进展生存 hr 0 80 0 59 1 07 p 0 14 中位随访31mo swog9900 总生存 hr 0 84 0 60 1 18 p 0 32 swog9900 median 1yr 2yr 新辅助化疗 47mo 82 69 对照 40mo 79 63 中位随访31months 早期肺癌 2年生存率 早期肺癌 activated4 00 n 513 624