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丙烯酸树脂及其应用 目录 材料制备 2 材料介绍 概述 分类 结构及性能 理化性质 丙烯酸树脂是由丙烯酸 甲基丙烯酸及其酯类按不同的比例共聚而成的一类高分子聚合物 具有安全 稳定 惰性及无刺激等优点 药用丙烯酸树脂包括两类共聚物 一是甲基丙烯酸共聚物 二是甲基丙烯酸甲酯共聚物 概述 甲基丙烯酸共聚物 甲基丙烯酸酯共聚物 由于构成单体不同 单体的比例 聚合度不同 可以分成不同型号 国外已有药用薄膜的系列产品 主要由德国罗姆药厂 Rohmpharma 生产 产品总称为Eudragit 商品名尤特奇 上海医药工业研究院开发出了一系列国产品种 定名为I IV号树脂 药用丙烯酸树脂的化学组成和相应牌号 分类 按制造原料 单体 分类本体聚合二元聚合 EudragitNE30D 丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯 2 1 共聚物 与其它高分子混合 尤特奇RD100 聚甲基丙烯酸铵酯 和羟甲基纤维素钠 9 1 混合物 按丙烯酸树脂的溶解性能分类pH依赖型丙烯酸树脂 非pH依赖型丙烯酸树脂 尤特奇NE30D渗透型丙烯酸树脂 聚甲丙烯酸铵酯 聚甲丙烯酸铵酯 结构及性能 含酸性基团的丙烯酸树脂 阴离子型 肠溶型丙烯酸树脂 酸性基团为 COOH如 EudragitL S100 如果片芯是强酸弱碱盐 药物遇水会溶解 释放出H 离子 渗入包衣 增强包衣的抗酸能力 延缓肠液对包衣的溶解 如果片芯是强碱弱酸盐 药物遇水会溶解 释放出OH 离子 渗入包衣 削弱包衣的抗酸能力 加速肠液对包衣的溶解 在包肠溶衣之前先包一层非离子包衣材料作为隔离层 可解决上述问题 含碱性基团的丙烯酸树脂季胺型 阳离子型 渗透型丙烯酸树脂 如 不溶于水 但具有一定的水渗透溶胀作用 季铵盐基团的比例越多 渗透性越大 EudragitRL RS30D RL的季铵基团含量为10 为高渗透性聚合物 孔径为1 5 m RS的季铵基团含量为5 为低渗透性聚合物 孔径为0 1 0 6 m 叔胺基团型 胃溶型丙烯酸树脂 如 EudragitE100 叔胺基遇酸成盐 可在pH 5的酸性环境胃液中溶解 在pH 5时溶胀 常用作普通薄膜或隔离层衣料 有利于药品防潮 避光 掩色和掩味 同时含有酸性 碱性基团的丙烯酸树脂 两性丙烯酸树脂 如 两性丙烯酸树脂 部分被中和的聚丙烯酸 在pH7 4的缓冲液中可以溶解 在中性或微酸性溶液中不溶 作片剂包衣具有良好的抗湿性 不含酸性 碱性基团的丙烯酸树脂 EudragitNE30D 任何pH环境下都不溶解 内服后以原形排出体外 是良好的缓 控 释骨架材料 其渗透性介于RL和RS之间 塑性较好 易成膜 无需添加增塑剂 基本性质 不同型号的丙烯酸树脂可能为粉末 水分散体或有机溶剂溶液 国产丙烯酸 号树脂为白色条状物或粉末 号树脂为具有特殊臭味的淡黄色粒状或片状固体 水分散体是以水为分散介质的分散体系 以丙烯酸树脂为分散相的水分散体系称为丙烯酸树脂水分散体 主要特性 分散相颗粒的粒径介于10 1000nm 外观呈乳状 固体含量高 丙烯酸树脂水分散体包衣液固体含量可高达10 一15 粘度小 因此包衣操作效率较高 和聚合物有机溶液包衣相比 使用安全 不存在环境污染问题 溶解性 丙烯酸树脂易溶于乙醇 丙酮 氯仿等极性有机溶剂中 在水中的溶解性则取决于分子结构中的侧链基团和水溶液的pH值 不同的型号在不同的pH下溶解 丙烯酸树脂商品的溶解性 加入苯二甲酸二丁酯 玻璃化转变温度 Tg 是高聚物的一个重要特性参数 是高聚物从玻璃态转变为高弹态的温度 Tg 玻璃态 高弹态 较低温度下 分子热运动的能量低 链段处于被 冻结 的状态 温度升高 链段开始能自由运动 使分子的形态可以发生变化 肠溶型丙烯酸树脂 由于结构中 位甲基使分子链端运动受阻 呈现较强刚性 使得Tg较高 在160 以上成膜 但成膜的脆性较大 EudragitL S100 一般通过加入增塑剂 柠檬酸三乙酯 TEC 聚乙二醇6000 癸二酸二丁酯 调节Tg 制备薄膜衣 胃溶 崩 型丙烯酸树脂 Tg低 8 呈螺旋状结构 柔性强 容易成膜 渗透型丙烯酸树脂 Tg介于两者之间 约在55 左右 通常情况下 丙烯酸酯聚合物其共聚单体组成对玻璃化温度影响可用下式近似计算 Tg 共聚物玻璃化转变温度 K wi 共聚物组成单体的重量百分率 Tgi 单体均聚物的玻璃化转变温度 K 改变单体的种类和用量 即可调节共聚物的Tg 最低成膜温度 MFT 是指聚合物乳液在一定的加热干燥条件下 形成连续性薄膜的温度 在MFT以下 聚合物不能熔合成膜 在含丙烯酸酯的聚合物中 丙烯酸酯比例越高 MFT越低 MFT在15 25 对薄膜衣形成较为有利 包衣过程中 产品温度一般应高于MFT10 最好高于20 在实际应用中通常需要加入增塑剂来降低MFT 通常情况下聚合物乳液的最低成膜温度低于相应聚合物的玻璃化温度 聚合物乳液的最低成膜温度 MFT 与玻璃化温度 Tg 的关系为 MFT Tg K 实验结果表明 K值一般为0 92 0 98 尤特奇水分散液的MFT值 包衣膜充分的柔韧性是包衣颗粒具有可压性 以及片掉落时防止破裂的先决条件 聚合物中酯基碳链越长 分子聚合度越大 薄膜衣对药片的粘附性就越强 薄膜具有更大的拉伸强度和断裂伸长 断裂应变 加入适宜增塑剂或不同性质的树脂混合应用 改善薄膜机械性能 提高断裂应变 合成 本体聚合 溶液聚合 悬浮聚合 溶液聚合 合成反应通式 R 或R1或R2或R3 R1 或R2或R3或R4 R 丙烯酸R1 甲基丙烯酸R2 丙烯酸酯类R3 甲基丙烯酸酯类R4 其它酯类 本体聚合 本体聚合是指单体本身在不加溶剂及其他分散介质的情况下由微量引发剂或光 热 辐射能等引发进行的聚合反应 体系组成 单体 引发剂 油溶性 渗透型树脂EudragitRL100和RS100用本体聚合制备 实例 合成EudragitRS 甲基丙烯酸甲酯 MMA 丙烯酸乙酯 EA 甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯 MTC 放入三口瓶 ABIN0 1g 通氮气 滴加0 1g溶于EA的ABIN 反应1h 冷却至室温 MMA34mL MTC3 2g 本体聚合缺点 不易散热解决办法 分段聚合预聚在反应釜中进行 转化率达10 40 放出一部分聚合热 有一定粘度 后聚在模板中聚合 逐步升温 使聚合完全 110 130OC 130 180OC 180 225OC 80OC 80OC 预聚合 后聚合 后处理 预聚釜 塔式反应器 苯乙烯 聚苯乙烯冷却 切粒 包装 苯乙烯分段聚合的塔式反应流程 溶液聚合 溶液聚合是将单体和引发剂溶于适当溶剂中 在溶液状态下进行的聚合反应 体系组成 单体 引发剂 溶剂 肠溶型 号树脂和胃溶型 号树脂用溶液聚合法制备 溶剂的选择能溶解所使用的单体 树脂 与水能以任何比例混溶 无毒或者低毒 无刺激味 不燃 不爆 其沸程要适当 便宜经济 遵循 极性相近 溶解度参数相近 原则 使用较多的溶剂是乙醇 异丙醇 正丁醇 乙二醇等助溶剂或它们之间的混合溶剂 合成EudragitL30D 55 甲基丙烯酸 丙烯酸乙酯 1 1 去离子水十二烷基硫酸钠过硫酸钾 通氮除氧 加热搅拌 滴加丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸混合单体 保温反应2h 降温出料 悬浮聚合 悬浮聚合是将溶于引发剂的单体在强烈搅拌和分散剂的作用下 以液滴状悬浮在水中而进行的聚合反应方法 体系组成 单体 油溶性 引发剂 双亲性分散剂 去离子水 本体聚合 单体浓度高 产品纯度高 不易散热 控温 产品不易出料 溶液聚合 单体浓度低 分子量较低 容易散热 控温 产品可直接使用 悬浮聚合 单体浓度高 产品纯度高 分子量较高 容易散热 控温 产品容易分离 综合优点 克服缺点 依次加入2mL1 的聚乙烯醇水溶液 分散剂 40mL蒸馏水 加热搅拌 三口瓶 溶解过氧化苯甲酰的甲基丙烯酸甲酯10mL 调节搅拌速度至液滴大小合适 反应约1 5h 产物抽滤 反复洗涤 自然风干 甲基丙烯酸甲酯的悬浮聚合 乳液聚合 乳液聚合是在乳化剂的作用下并借助于机械搅拌 使单体在水中分散成乳状液 由水溶性引发剂引发而进行的聚合反应 乳液聚合反应装置示意图 过硫酸盐 聚合前体系中存在三相 水相 胶束相和油相 乳液聚合的机理 单体液滴 极少量单体和少量乳化剂以分子分散状态溶解在水中 大部分乳化剂形成胶束 大部分单体分散成液滴 少量乳化剂被吸附在单体液滴表面 乳液聚合的全过程 可以划分为三个阶段 增速期 恒速期和降速期 1 增速期单体自由基进入增溶单体的胶束中进行链增长 形成新相 乳胶粒 随聚合反应的进行 乳胶粒数目增加 聚合速率增加 因此 第一阶段称为增速期 又称为乳胶粒生成期 两个仓库 胶束是提供乳化剂的仓库单体液滴是提供单体原料的仓库 2 恒速期乳胶粒的体积逐渐增大 单体液滴的体积逐渐缩小 当转化率达到50 时 单体液滴全部消失 单体全部进入乳胶粒中 乳胶粒中单体和聚合物各占一半 此时的乳胶粒称为单体 聚合物乳胶粒 3 降速期链引发 链增长只能消耗单体 聚合物乳胶粒中的单体 聚合速率随单体 聚合物乳胶粒中单体浓度的下降而下降 最后单体完全转变成聚合物 体系粘度低 易散热 聚合反应速率高 可制得高分子聚合物 合成聚合物乳液可以直接用作薄膜包衣材料 以水作为分散介质 价廉安全 环境污染小 设备及生产工艺简单 操作方便 灵活性大 优点 需要固体聚合物时 乳液需经凝聚 破乳 洗涤 脱水 干燥等系列后处理工序 生产成本较高 产品中留有的乳化剂难以完全除尽 缺点 合成药用肠溶性丙烯酸树脂 溶剂水 加入四口瓶 搅拌升温 加入过硫酸钾 滴加甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯混合单体 定时补加引发剂 保温反应1h 升温使反应完全 丙烯酸树脂的应用 薄膜包衣材料骨架缓释材料口服结肠定位材料 薄膜包衣材料 薄膜包衣高分子材料一般具备以下条件 无毒 化学惰性 在热 光 水分 空气中稳定 不与包衣药物发生反应 能溶解或均匀分散在适于包衣的分散介质中 形成连续 牢固 光滑的衣层 有抗裂性并具有良好隔水 隔湿 遮光 不透气作用 胃溶 崩 型肠溶型缓释型 胃溶 崩 型包衣材料 包衣材料包括EudragitE和EudragitRD100等 国产IV号树脂相当于EudragitE100 两者性能基本接近 EudragitRD100为高效速崩型水性薄膜包衣材料 由渗透性材料EudragitRL和9 羧甲基纤维素钠组成 后者能起一定的崩解作用 最大特点是薄膜衣具有较强遮盖苦味能力 同时又具备高色素相容性 这意味着用较少的聚合物增重即可达到不透明的 能遮味的防护包衣 故很适用于技术难点较多的中药薄膜包衣研究 维C银翘片胃溶薄膜包衣的质量研究 肠溶型包衣材料 用于肠溶制剂的EudragitL和EudragitS等 可分为L100 L100 55 L30D 55 L12 5 S100 S12 5等型号 该类材料的活性功能基团为 COOH 故在胃中不溶解 而在pH较高的肠液中成盐溶解 从商业肠溶扶他林片剂和肠溶小丸硬胶囊中释放的双氯芬酸钠百分数 双氯芬酸钠用EudragitL100进行包衣 缓 控释制剂材料 EudragitRL NE RS分别为高 中 低渗透性材料 三者均不能溶于水和消化液 但可在其中膨胀 EudragitNE的渗透性较其他两种差 需与亲水性的HPMC PVP和PVA合用获得缓释作用的包衣制剂 这3种材料相容性好 通过调节不同比例可获得理想渗透性 用乳酸和EudragitRL RS制备对乙酰氨基酚缓释片 原理 丙烯酸树脂在压片时形成具有无数孔径的结构 胃肠液渗入骨架孔隙后 药物溶解并通过骨架中错综复杂的极细孔径的通道 缓慢向外扩散而释放 在整个药物释放过程中 骨架几乎没有改变 缓释骨架材料 采用水不溶性骨架材料EUDRAGIT RS30D制得硝苯地平水不溶性骨架缓释片 采用桨法考察其在pH1 2人工胃液中释放 三批自制骨架缓释片的释放曲线 释放度应达到1h时12 35 4h时44 67 和12h时大于80 以茶碱为模型药物 选用尤特奇RS PO RL PO为缓释材料 制备茶碱骨架缓释片和包衣缓释片 通过体外释放度试验考察尤特奇RS PO